苯巴豆酸酯类化合物的制备方法
阅读说明：本技术 苯巴豆酸酯类化合物的制备方法 (Preparation method of benzene crotonate compound ) 是由 张凌霄 蔡刚华 于 2021-01-23 设计创作，主要内容包括：本申请涉及有机合成的技术领域,更具体地说,它涉及苯巴豆酸酯类化合物的制备方法,包括如下步骤：S1、对苯乙酮类物质-化合物II,在碱的催化下,通过Willgerodt–Kindler反应,得到硫代苯乙酸酰胺类物质-化合物III；S2、对化合物III,通过Eschenmoser偶联,在碱催化下,使之与溴代酸酯(化合物IV)偶联生成化合物V；S3、对化合物V,在氨基化合物和碱的作用下,脱除氨基上的保护基团,最终得到苯巴豆酸酯类化合物。本申请中所涉及的技术方案在合成过程中,使用了苯乙酮类化合物作为原料,反应条件温和,原料便宜易得,有助于提高企业的经济效应,适用于大规模生产。(The application relates to the technical field of organic synthesis, in particular to a preparation method of a benzene crotonic acid ester compound, which comprises the following steps: s1, carrying out a Willgenod-Kindler reaction on a p-acetophenone substance-compound II under the catalysis of alkali to obtain a thiophenylacetic acid amide substance-compound III; s2, coupling the compound III with an ester of bromo-acid (compound IV) to generate a compound V through Eschenmoser coupling under the catalysis of alkali; s3, removing the protecting group on the amino group of the compound V under the action of an amino compound and alkali to finally obtain the benzene crotonate compound. According to the technical scheme, the acetophenone compound is used as the raw material in the synthesis process, the reaction conditions are mild, the raw material is cheap and easy to obtain, the economic effect of an enterprise is improved, and the method is suitable for large-scale production.)
技术领域
本申请涉及有机合成的技术领域，更具体地说，它涉及苯巴豆酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
苯巴豆酸酯类化合物是一种带有苯基丁烯酸酯结构的化合物，在医药、农药、电子材料等领域具有广泛的运用。
目前，制备苯巴豆酸酯类化合物是通过苯乙酸类化合物和乙酸酯类化合物缩合反应得到的，其中苯乙酸类化合物价格较高，其制备过程和提纯工艺较为困难，因此价格较高，且苯乙酸类化合物属于易制毒化合物，在购买和使用中受到诸多限制，不利于企业进行大规模的生产。
发明内容
为了规避苯乙酸的使用，降低企业的生产成本，为苯巴豆酸酯类化合物的合成提供一种新思路，本申请提供苯巴豆酸酯类化合物的制备方法。
本申请提供的苯巴豆酸酯类化合物的制备方法采用如下技术方案：
苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1、对苯乙酮类物质-化合物II，在碱的催化下，通过Willgerodt–Kindler反应，得到硫代苯乙酸酰胺类物质-化合物III，反应式如式I所示；
其中，所述化合物VI为伯胺或仲胺，化合物VI以胺或铵盐的形式添加到反应体系中；
S2、对化合物III，通过Eschenmoser偶联，在碱催化下，使之与溴代酸酯(化合物IV)偶联生成化合物V，反应式如式II所示；
S3、对化合物V，脱除R61和R62中不为氢的基团，得到化合物I，即为苯巴豆酸酯类化合物，反应式如式III所示：
其中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自氟、氯、溴、三氟甲基或氢，且不同时为氢；当R1、R2、R3、R4、R中一个或多个为氟时，其余不全部为H。R61和R62为氢或饱和烷基。
在上述技术方案中，以苯乙酮类的化合物为原料，通过三个步骤制备苯巴豆酸酯类化合物，上述过程中排出了苯乙酸类化合物的使用，是一种新型的苯巴豆酸酯类化合物的合成方法，具有较好的运用前景。
在步骤S2中，通过溴代酸酯进行Eschenmoser偶联，在该过程中，由于在步骤S1中，化合物III上的氨基受到R61和R62的保护，因此不易发生副反应，有助于提高纯度，且在该过程中，只需要加入一定量的碱即可完成反应，相比于一般的酯交换反应，整体反应更容易发生，且反应的选择性更好。
在上述反应中，对于苯环上具有不同取代基的反应，均具有较好的反应效果，因此具有较大的适用范围，对于多种不同的巴豆酸酯类化合物均具有较好的合成效果。
可选的，在步骤S1中，化合物VI选用二甲胺盐酸盐，二乙胺盐酸盐中的一种，步骤S1在N,N-二甲基甲酰胺中进行。
化合物VI在上述实验中，选用的是仲胺的盐酸盐，其分散性较好的同时，在后续反应中也不易发生副反应，可以较好地对氨基进行保护，减少酯交换反应在氨基上发生的概率。当氨基化合物以铵盐的形式存在时，有利于重排反应的发生，最终产物的纯度也较好。在上述反应过程中，原料易得，整体成本较低，且由于N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，毒性和污染性均较小，对环境的压力也较小。
可选的，在步骤S1中，碱选用醋酸钠，化合物I、硫、化合物VI和醋酸钠的物质的量之比为1:(1.5～5):(1.5～5):(1.5～3)。
选用醋酸钠而非其他强碱作为碱，既可以催化反应，也可以抑制反应中生成的硫代酰胺发生水解，使后续反应可以更为顺利地发生。另外，采用较弱的碱可以使化合物VI在反应过程中，化合物II中苯环上的卤素取代基不易发生亲核取代反应，不易被电子云密度较大的氮原子或其他物质取代，进一步减少原料的损耗。同时，醋酸钠在有机溶剂中具有较好的溶解性，有助于反应顺利发生。
可选的，在步骤S1中，化合物VI选用吗啉，且步骤S1直接在吗啉中进行。
上述过程中，吗啉既是溶剂，也是参与反应的物质，也是催化反应所用的碱，由于化合物II吗啉中分散良好，因此以吗啉为溶剂直接参与反应，可以进一步提高化合物II的转化率，减少原料的浪费，操作也较为方便。
可选的，在步骤S1中，反应温度大于50℃，且不超过反应体系的回流温度，反应时间为3～18h。
在上述反应条件中，较高的温度有助于重排反应的发生，同时也可以提高反应的效率。反应时间在3～18h内，反应可以充分进行。
可选的，在步骤S2中，化合物IV选用如下化合物(IVa、IVb、IVc、IVd、IVe)中的任意一种：
在步骤S2中，化合物III和化合物IV的物质的量之比为1:(2～4)。
选用化合物Iva～IVe中的化合物进行偶联，偶联的效率更高，且在偶联反应完成后，杂质可以较为容易地从体系中分离，进而使该反应步骤获得更高的产率和更好的纯度。
可选的，在步骤S2中，所述碱选用碳酸钠、碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，三乙胺，DBU中的任意一种，或上述物料中任意数种的组合，所述化合物III与加入的碱的物质的量之比为1:(3～5)。
在上述过程中，选用较弱的无机碱、有机碱参与反应，有助于进一步减少在反应过程中硫代酰胺基团和后续生成的酯基的水解，并减少在反应过程中受到保护的氨基发生水解导致脱保护的现象发生，从而进一步提高最终产物的纯度和产率。
可选的，在步骤S3中，氨基脱保护反应在氨基化合物和醇类溶剂中进行，所述氨基化合物选用液氨、醋酸铵、氨水中的任意一种或任意数种的组合，所述醇类化合物选自甲醇、乙醇中的一种或甲醇和乙醇的任意比例复配体系。
在上述技术方案中，选用如上氨基化合物和溶解的复配体系，在反应过程中可以较为彻底高效地脱除化合物V中氮原子上的保护基团。反应条件较为温和，且在反应完成后，除目标产物外，剩余物质均为液体，可以直接通过减压蒸馏除去，便于对其进行分离。
可选的，在步骤S3中，所述氨基化合物选用液氨。
在上述反应中，选用液氨作为体系，反应条件温和，且有助于进一步提高氨基脱保护的效率和产率。
可选的，在步骤S3中，通过有机胺进行脱氨基处理，有机胺选用三乙胺，该反应的溶剂体系为三氯甲烷或乙腈。
选用有机胺作参与反应，并采用非质子溶剂参与反应，有助于进一步减少反应过程中副反应的发生，整体条件同样较为温和，最终得到的产物纯度较高。
综上所述，本申请至少包括如下一种有益效果：
1.在本申请中，选用苯乙酮类化合物作为原料，先后通过Willgerodt–Kindler反应、Eschenmoser偶联和氨基脱保护，最终制得苯巴豆酸酯类化合物，该反应过程排出了苯乙酸这一易制毒化合物的使用，整体反应成本较低，产率较高，具有较好的工业运用前景。
2.在本申请中，在步骤S1中和步骤S2中，均使用较弱的碱，一方面对氨基进行保护，另一方面也起到抑制体系水解，减少副反应发生的作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，其中，化合物II选用2,4-二氯苯乙酮，具体反应步骤如下。
S1、Willgerodt–Kindler反应：称取化合物II189.0g(1mol)，硫单质48.1g(1.5mol)，吗啉261.4g(即化合物VI，3mol)，充分混合均匀，加热至120℃，并保持回流6h，通过TLC点板检测反应中，2,4-二氯苯乙酮原料点消失，随后将上述反应体系加入到冰水很合物中，过滤，滤饼用水洗涤，病害在无水乙醇中重结晶，得到硫代2,4-二氯苯乙酸酰胺(化合物III)252.5g，收率87％，纯度为99.2％。
步骤S1的反应式如下：
S2、Eschenmoser偶联反应，称取化合物III252.5g(0.87mol)，并称取1.74mol溴乙酸乙酯(化合物IV，290.6g)，并称取3.0mol碳酸钠(322.8g)作为碱，溶解于10000mL二氯甲烷中，在25±5℃条件下搅拌8h，通过TLC点板检测反应中化合物III的原料点消失。上述反应液降温至0℃，过滤，并在无水乙醇中重结晶，得到化合物V249.3g，收率83％，含量98.8％。
步骤S2的反应式如下：
S3、氨基脱保护：称取化合物V49.3g，加入到300mL液氨的饱和乙醇溶液中，充分溶解后，在25±5℃下搅拌20h，通过TLC点板检测反应中化合物V的原料点消失，随后将上述体系真空蒸馏除去溶剂，得到化合物I，为黄色固体，36.8g，收率94％，含量99.1％。
步骤S3的反应式如下：
实施例2，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1具体如下：
S1、Willgerodt–Kindler反应：称取化合物II189.0g(1mol)，硫单质48.1g(1.5mol)，二甲胺盐酸盐122.2g(1.5mol)，醋酸钠123g(1.5mol)，在400mLN’N-二甲基甲酰胺中溶解并充分混合均匀，加热至100℃，反应10h，通过TLC点板检测反应中，2,4-二氯苯乙酮原料点消失，随后将上述反应体系加入到冰水很合物中，过滤，滤饼用水洗涤，并在无水乙醇中重结晶，得到硫代2,4-二氯苯乙酸酰胺(化合物III)235.1g，收率81％，纯度为99.2％。
实施例3，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例2的区别在于，用等物质的量的二乙胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐，且反应温度变更为50℃，反应时间变更为18h。
实施例4，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，反应温度为45℃，反应时间为25h。
实施例5，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例2的区别在于，用等物质的量的氢氧化钠替代醋酸钠。
实施例6，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例2的区别在于，在步骤S1中，硫、溴乙酸乙酯(化合物IV)和醋酸钠的加入量均为5mol。
实施例7，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例2的区别在于，在步骤S1中，硫、溴乙酸乙酯(化合物IV)加入量均为5mol，醋酸钠的加入量为3mol。
实施例8，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例2的区别在于，硫和二甲胺盐酸盐的加入量均为1.2mol，反应时间为18h。
实施例9，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例2的区别在于，醋酸钠的加入量均为5mol。
实施例10～13，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物IV等物质的量地替换为表11所示的物质。
表1、实施例10～13中化合物IV的选取及最终制得化合物I的结构式
实施例14，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，用等物质的量的碳酸钾替代碳酸钠作为碱。
实施例15，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，用等物质的量的碳酸氢钠替代碳酸钠作为碱。
实施例16，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，用等物质的量的碳酸氢钾替代碳酸钠作为碱。
实施例17，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，用等物质的量的三乙胺替代碳酸钠作为碱。
实施例18，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，用等物质的量的DBU替代碳酸钠作为碱。
实施例19，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，碳酸钠的用量为2.61mol(折合化合物III的三倍当量)。
实施例20，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，碳酸钠的用量为4.35mol(折合化合物III的五倍当量)。
实施例21，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，碳酸钠的用量为6.96mol(折合化合物III的八倍当量)。
实施例22，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，碳酸钠的用量为1.74mol(折合化合物III的二倍当量)。
实施例23，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例10的区别在于，在步骤S2中，化合物IV的加入量为3.48mol(折合化合物III的四倍当量)。
对实施例1～23，其各步骤的收率、总收率及目标产物含量如表2所示。
表2、实施例1～23的各步骤收率及目标产物含量数据表
通过上述实验数据可知，以2,4-二氯苯乙酮为底物，通过本申请中的方法制备得到化合物I，即1-(2,4-二氯苯基)-2-氨基-丁烯酸乙酯(或甲酯)，具有较好的产率，相较于采用苯乙酸偶联的方式，最终产率较为接近，纯度也较高，且整个步骤过程没有复杂的分离方式，大部分物料均可以通过直接蒸发除去，小部分物料也可以通过简单的重结晶直接除去，最终产物纯度高。另外，物料来源也较为便宜，在整个过程中没有使用任何易制毒/易制爆药品，对于企业降低生产成本也有明显的益处。
实施例10～14对化合物IV进行了替换，发现当化合物IV选用2-溴-1,3-丙二酸二乙酯参与酯交换反应时，步骤S2的产率更高，具有更好的效果。
实施例24～37，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，化合物II及最终制得的化合物I如表3所示。
表3、实施例24～37中化合物II与最终制得的化合物I的结构式
对实施例24～37，其步骤S1、S2和S3的收率及最终产物中化合物I的含量如表4所示。
表4、实施例24～37的各步骤收率及目标产物含量数据表
编号
S1收率
S2收率
S3收率
总收率
含量
实施例24
88％
81％
93％
66.3％
99.0％
实施例25
81％
72％
92％
53.7％
98.3％
实施例26
87％
83％
94％
67.9％
98.9％
实施例27
87％
82％
92％
65.6％
98.8％
实施例28
89％
84％
91％
68.0％
98.7％
实施例29
90％
86％
95％
73.5％
99.1％
实施例30
83％
79％
87％
57.0％
98.1％
实施例31
89％
82％
90％
65.7％
98.4％
实施例32
90％
87％
90％
70.5％
98.5％
实施例33
84％
81％
88％
59.9％
98.2％
实施例34
88％
83％
91％
66.5％
98.6％
实施例35
89％
84％
93％
69.5％
98.9％
实施例36
91％
84％
95％
72.6％
99.1％
实施例37
86％
83％
93％
66.4％
99.0％
通过上述实验数据可知，本申请中所提供的方法，对于苯环上具有不同取代的化合物，至少能够保证50％以上的收率，具有较大的适用性。
实施例38，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，步骤S1具体如下：
S1、Willgerodt–Kindler反应：称取化合物II 1mol，硫单质48.1g(1.5mol)，二甲胺盐酸盐122.2g(1.5mol)，醋酸钠123g(1.5mol)，在400mLN’N-二甲基甲酰胺中溶解并充分混合均匀，加热至100℃，反应10h，通过TLC点板检测反应中，2,4-二氯苯乙酮原料点消失，随后将上述反应体系加入到冰水很合物中，过滤，滤饼用水洗涤，并在无水乙醇中重结晶，得到化合物III。
实施例39，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例38的区别在于，在步骤S1中，用等物质的量的二乙胺盐酸盐替代二甲胺盐酸盐。
实施例40～43，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，在步骤S2中，选用如表5所示的等物质的量的化合物IV。
表5、实施例40～43中化合物IV的选取及最终制得化合物I的结构式
实施例44，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例42的区别在于，在步骤S2中，用三乙胺替换碳酸钠作为碱，三乙胺的加入量为化合物III的2.5倍当量。
实施例45，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，在步骤S3中，用等量的饱和液氨的甲醇溶液替代饱和液氨的乙醇溶液。
实施例46，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，在步骤S3中，用150mL饱和液氨甲醇溶液和150mL含有1.5倍于化合物V当量的醋酸铵甲醇溶液的混合体系替代饱和液氨乙醇溶液。
实施例47，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，用300mL含有1.5倍当量于化合物V的醋酸铵的乙醇溶液替代饱和液氨乙醇溶液。
实施例48，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，用150mL饱和液氨的乙醇溶液和150mL含有一倍当量于化合物V的三乙胺的乙醇溶液配制得到的混合溶液替代液氨的饱和乙醇溶液。
实施例49，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，饱和液氨的乙醇溶液替换为300mL三乙胺的乙腈溶液，其中三乙胺的物质的量为化合物V的物质的量的1.5倍。
实施例50，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，饱和液氨的乙醇溶液替换为300mL三乙胺的三氯甲烷溶液，其中三乙胺的物质的量为化合物V的物质的量的1.5倍。
实施例51，苯巴豆酸酯类化合物的制备方法，与实施例37的区别在于，饱和液氨的乙醇溶液替换为300mL质量浓度为32％的浓氨水。
对实施例38～51，其步骤S1、S2和S3的收率及最终产物中化合物I的含量如表6所示。
表6、实施例38～50的各步骤收率及目标产物含量数据表
编号
S1收率
S2收率
S3收率
总收率
含量
实施例38
88％
81％
92％
65.6％
99.1％
实施例39
82％
76％
94％
58.6％
98.9％
实施例40
86％
86％
90％
66.6％
98.7％
实施例41
86％
82％
89％
62.8％
98.8％
实施例42
86％
44％
91％
34.4％
98.2％
实施例43
86％
83％
90％
64.2％
99.1％
实施例44
86％
69％
89％
52.8％
98.6％
实施例45
86％
83％
86％
61.4％
98.9％
实施例46
86％
83％
84％
60.0％
98.4％
实施例47
86％
83％
88％
62.8％
98.6％
实施例48
86％
83％
92％
65.7％
99.0％
实施例49
86％
83％
90％
64.2％
98.8％
实施例50
86％
83％
91％
65.0％
99.7％
实施例51
86％
83％
79％
56.4％
98.9％
通过上述实验数据可知，以三氟取代的苯乙酮为原料，同样可以适用于合成不同的苯巴豆酸酯类化合物，缺均具有较好的产率。另外，在步骤S3中，选用三乙胺作为氨基化合物并选用非质子溶剂体系有助于大幅提高最终得到的化合物I的纯度，对提高产率也有一定的帮助。另外，若选取的氨基化合物为无机铵时，选用液氨与甲醇或乙醇的溶液具有较好的反应效果。
综上所述，在本申请中，采用苯乙酮为原料合成苯巴豆酸酯类化合物，具有较好的适用范围。相较于采用苯乙酸缩合的方式进行反应，本申请中的制备方法避免了强酸强碱的使用，整个反应中的大部分过程可以在接近室温的状态下进行，后处理较为方便，具有广阔的运用前景。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。