阅读说明：本技术 一种尼麦角林杂质e的制备方法 (Preparation method of nicergoline impurity E ) 是由 廖勇群 洪荣川 袁明华 夏秦川 廖雁 何复丽 谭超 丁东 于 2021-07-06 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种尼麦角林杂质E的制备方法。该述制备方法包括以下步骤：(1)将尼麦角林溶于有机溶剂,减压浓缩至呈油状,加入浓盐酸进行反应得a；(2)将a加入有机溶剂溶解后进行二次浓缩得b；(3)将所述b加入有机溶剂溶解、洗涤、分液,分液后有机层浓缩至油状物得c；(4)将所述c进行打浆提纯,然后过滤。该制备方法得到的尼麦角林杂质E,可以直接用尼麦角林通过常规操作得到EP杂质E,简便易操作,单批批量较大,有利于尼麦角林的质量研究。(The invention belongs to the technical field of chemical synthesis, and particularly relates to a preparation method of nicergoline impurity E. The preparation method comprises the following steps: (1) dissolving nicergoline in an organic solvent, concentrating under reduced pressure to obtain oil, and adding concentrated hydrochloric acid for reaction to obtain a; (2) adding the alpha into an organic solvent for dissolving, and then carrying out secondary concentration to obtain the beta-cyclodextrin; (3) adding the b into an organic solvent for dissolving, washing, separating, and concentrating an organic layer after separating liquid to obtain an oily substance c; (4) and (4) pulping and purifying the c, and then filtering. The impurity E of nicergoline obtained by the preparation method can be directly used for obtaining the impurity E of EP by conventional operation, is simple and convenient, is easy to operate, has larger single batch, and is beneficial to the quality research of nicergoline.)

一种尼麦角林杂质E的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成

技术领域

，具体涉及一种尼麦角林杂质E的制备方法。

技术背景

尼麦角林(Nicergoline)为半合成麦角碱衍生物，有α受体阻断作用和扩血管作用。可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，促进神经递质多巴胺的转换而增强神经传导，加强脑部蛋白质生物合成，改善脑功能，口服给药后迅速吸收。尼麦角林由于不同的制备方法，会产生不同的杂质，其中，尼麦角林的杂质E，化学结构式如I所示，

该杂质为欧洲药典9.0所列的典型杂质清单中的杂质E，在检测尼麦角林质量时，杂质E对照品不可或缺，但是目前未检索到制备相关文献。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种尼麦角林杂质E的制备方法，该方法制备的尼麦角林杂质E可作为对照品用于尼麦角林有关物质研究，服务于尼麦角林产品的一致性评价工作。

所述制备方法包括以下步骤：(1)将尼麦角林溶于有机溶剂，减压浓缩至呈油状，加入浓盐酸进行反应得a；(2)将a加入有机溶剂溶解后进行二次浓缩得b；(3)将所述b加入有机溶剂溶解、洗涤、分液，分液后有机层浓缩至油状物得c；(4)将所述c进行打浆提纯，然后过滤；所述所述尼麦角林杂质E的结构式如式I所示，

进一步，所述有机溶剂只要能溶解尼麦角林并且不发生反应的溶剂都是可以的(比如醇不行，会发生酯交换反应)。

优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、丙酮中的一种或多种。

更优选地，步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷，步骤(2)中的有机溶剂为丙酮，步骤(3)中的有机溶剂为二氯甲烷。

具体地，步骤(1)中，浓盐酸是催化作用。

优选地，步骤(1)中，反应温度为35-40℃。

优选地，步骤(1)中，反应时间为24小时。

优选地，步骤(2)中，所述二次分别浓缩包括，第一次浓缩：所述a加入所述有机溶剂溶解后，温度为15-20℃保温搅拌、过滤、浓缩至体积剩余原混合溶液体积的1/3；第二次浓缩：在所述第一次浓缩后，降温至-10--5℃保温搅拌、过滤、浓缩至干。

优选地，所述第一次浓缩保温搅拌3h。

优选地，所述第二次浓缩保温搅拌1h。

优选地，步骤(3)中，所述洗涤是使用2％碳酸氢钠水溶液进行洗涤一次或一次以上。

优选地，步骤(3)中，所述打浆提纯的溶剂为二氯甲烷和丙酮体积比0.8:1-1:1.2的混合溶剂。

更优选地，所述打浆提纯的溶剂为二氯甲烷和丙酮体积比1:1的混合溶剂。

优选地，所述混合溶剂的体积与所述尼麦角林的质量比例为0.3-0.7ml/g。具体地，相当于1g尼麦角林，需要0.3-0.7ml的混合溶剂。

优先地，所述提纯打浆的时间为0.5-2h。

更优选地，所述提纯打浆的时间为1h。

在某些具体实施例中，所述尼麦角林杂质E的制备方法为：在100ml单口瓶内加入10g尼麦角林和40g二氯甲烷，搅拌溶清，减压浓缩至呈油状，加入1滴浓盐酸，于35-40℃保温反应2天，加入丙酮60g，升温至溶清，慢慢降至15-20℃保温搅拌3h，过滤，滤液继续浓缩至约30ml，降温至-10--5℃保温搅拌1h，过滤，滤液浓缩至干，加入二氯甲烷20ml搅拌溶清，用2％碳酸氢钠水溶液60ml洗涤两次，分液后有机层浓缩至油状物加入二氯甲烷和丙酮体积比1:1的溶剂5ml打浆1h，过滤，减压、烘干。

进一步，前述的制备方法制备的尼麦角林杂质E在HPLC监测尼麦角林质量中作为对照品的应用。本发明制备的尼麦角林杂质E纯度高，在监控尼麦角林原料药或者制剂生产中，可以作为尼麦角林杂质E对照品使用。

本发明中，“过滤”“压缩”“洗涤”均为本领域技术人员的常规操作。

本发明中，“温度”“重量”“时间”等数值不包括由于操作误差、仪器误差等实验误差导致的数值范围，即是说，由于操作误差、仪器误差等实验误差导致的数值范围均在本发明技术方案之中。

本发明有益效果在于

本发明提供的制备方法可以直接用尼麦角林通过常规操作得到EP杂质E，简便易操作，单批批量较大，有利于尼麦角林的质量研究。

附图说明

图1为本发明制备的尼麦角林杂质E的氢谱图。

图2为本发明制备的尼麦角林杂质E的碳谱图。

图3为本发明制备的尼麦角林杂质E的质谱图。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

本发明实施例中，本发明实施例中，液相色谱条件如下表1所示。

表1本发明实施例液相色谱条件

本发明实施例中，液相色谱的操作步骤为：精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，按照下表2所示梯度记录色谱图，用面积归一化法计算主峰纯度。

表2液相色谱梯度

时间/min	A/％	B/％	流量/ml/min	最大压力限制/bar
					45.00	100	0	1.00	400

本发明实施例中，核磁氢谱/碳谱的条件为：氢谱设备型号：Bruker；溶剂：氘代氯仿。

实施例1

在100ml单口瓶内加入10g尼麦角林和40g二氯甲烷，搅拌溶清，减压浓缩至体系呈油状，加入1滴浓盐酸，于35-40℃保温反应2天，加入丙酮60g，升温至溶清，慢慢降至15-20℃保温搅拌3h，过滤，滤液继续浓缩至约30ml，降温至-10--5℃保温搅拌1h，过滤，滤液浓缩至干，加入二氯甲烷20ml搅拌溶清，用2％碳酸氢钠水溶液60ml洗涤两次，分液后有机层浓缩至油状物加入二氯甲烷和丙酮体积比1:1的溶剂5ml打浆1h，过滤，减压、烘干得固体0.62g，HPLC纯度92％。

实施例2产品表征

核磁氢谱分析：对得到的固体(尼麦角林杂质E)进行核磁氢谱分析，得到的氢谱图如图1所示。

核磁碳谱分析：对得到的固体(尼麦角林杂质E)进行核磁碳谱分析，得到的碳谱图如图2所示。

质谱分析：对得到的固体(尼麦角林杂质E)进行质谱分析，得到的质谱图如图3所示。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。