一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法

文档序号：627896 发布日期：2021-05-11 浏览：43次 >En<

阅读说明：本技术 一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法 (Method for synthesizing 4- (4-fluorobenzoyl) butyric acid and analogue thereof in continuous flow microreactor ) 是由石利平何义叶金星徐春涛程瑞华孙伟振张维冰李大伟万新强陆梦云王于 2020-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法,它包括以下步骤：(1)将化合物1与化合物2混合均匀,得到均相A溶液；(2)将三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀,得到均相B溶液；(3)将浓盐酸加水稀释制成C溶液；(4)将所述均相A溶液和均相B溶液转移至第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应,待反应结束后,将得到的反应液与所述C溶液再转移至第二微反应模块中进行淬灭反应,再进行分液、洗涤、减压浓缩得到目标化合物3；具体合成路线如下。采用本发明的合成方法,能够连续、快速合成目标产物,不需要三氯化铝进行处理,反应条件温和,反应时间短,收率高,达到90％以上。(The invention relates to a method for synthesizing 4- (4-fluorobenzoyl) butyric acid and analogues thereof in a continuous flow microreactor, which comprises the following steps: (1) uniformly mixing the compound 1 and the compound 2 to obtain a homogeneous phase A solution; (2) uniformly mixing aluminum trichloride, a compound 1 and an organic solvent to obtain a homogeneous phase B solution; (3) diluting concentrated hydrochloric acid with water to obtain solution C; (4) transferring the homogeneous phase A solution and the homogeneous phase B solution to a first micro-reaction module for Fourier transformationAfter the reaction is finished, transferring the obtained reaction liquid and the solution C to a second micro-reaction module for quenching reaction, and then carrying out liquid separation, washing and reduced pressure concentration to obtain a target compound 3; the specific synthetic route is as follows. The synthesis method can continuously and rapidly synthesize the target product, does not need aluminum trichloride for treatment, and has the advantages of mild reaction conditions, short reaction time and high yield which is more than 90 percent.)

技术领域

本发明具体涉及有机合成技术领域，具体涉及利用连续流微反应器连续、快速、高效合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法。

背景技术

依折麦布(Ezetimibe)，结构如式(I)所示，是由Schering-Plough制药公司和Merck公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002年11月在德国首次上市，同期在美国上市。依折麦布仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平，适用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoGH)和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)。

由于依折麦布应用于降血脂疾病治疗的广阔前景，未来市场需求量非常大。以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经过傅-克反应得到4-(4-氟苯甲酰基)丁酸，结构如式如下，进一步经过酰胺化、还原等一系列反应得到最终产物依折麦布。

4-(4-氟苯甲酰基)丁酸是合成依折麦布的重要中间体，现有技术中，以氟苯和戊二酸酐为起始原料，无水三氯化铝作为酰化剂进行傅-克反应反应制备。但是，对无水三氯化铝的要求严苛，在反应前，需要对无水三氯化铝进行研磨，过筛和烘干处理，生产中难以放大运用，同时传统釜式反应效率较低，反应温度较低，对设备要求高，能耗高，收率偏低，生产成本高。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种连续流微反应器合成依折麦布中间体4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，能够连续、快速、高效合成依折麦布中间体4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物，不需要三氯化铝进行处理，反应条件温和，反应时间短，收率高，成本低。

本发明的技术方案如下：

一种连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的方法，它包括以下步骤：

(1)将化合物1与化合物2混合均匀，得到均相A溶液；

(2)将三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到均相B溶液；

(3)将浓盐酸加水稀释制成C溶液；

(4)将所述均相A溶液和均相B溶液分别泵入第一微反应混合器中，混合均匀后转移至第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为0～25℃，反应时间为5～15min；将傅-克酰基化反应后得到的反应液与所述C溶液泵入第二微反应混合器中，混合均匀后再转移至第二微反应模块中进行淬灭反应，反应温度为0～25℃，反应时间为1～10min，待反应结束后，进行分液、洗涤、减压浓缩得到目标化合物3；具体合成路线如下：

其中，R代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基；n代表1或2。

对于本发明而言，化合物I即为R取代苯中的一个氢原子得到的化合物，其中，R代表氟、氯、溴、甲基或甲氧基，即化合物I可以具体为氟苯、氯苯、溴苯、甲苯或苯甲醚。

化合物2为环状酸酐，当n为1时，化合物2为丁二酸酐，当n为2时，化合物2为戊二酸酐。

在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物2为戊二酸酐/丁二酸酐，与化合物1混合后，得到均相A溶液。在均相A溶液中化合物2的浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，可以但不局限于0.5mol/L、0.8mol/L、1.0mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L或2.0mol/L。进一步优选地，化合物2的浓度为1.5mol/L。

本发明提及的三氯化铝，一般为无水三氯化铝。

在一种优选方案中，在步骤(2)中，在三氯化铝、化合物1和有机溶剂混合均匀，得到的均相B溶液中三氯化铝的浓度为0.5mol/L～1.0mol/L，可以但不局限于0.5mol/L、0.6mol/L、0.7mol/L、0.8mol/L、0.9mol/L或1.0mol/L。进一步优选地，三氯化铝的浓度为0.75mol/L。

在步骤(1)中和在步骤(2)中，化合物I可以具体为氟苯、氯苯、溴苯、甲苯或苯甲醚。

在一种更优选方案中，在均相B溶液中，三氯化铝与化合物1的摩尔比为1:1.5～2.5，可以但不局限于1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5。进一步优选地，三氯化铝与化合物1的摩尔比为1:1.7。

进一步地，在步骤(2)中，本发明采用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚，优选为二氯甲烷。

在一种优选方案中，在步骤(3)中，将浓盐酸加水稀释制成C溶液，C溶液中盐酸的浓度为0.5mol/L～1.5mol/L，进一步优选地，C溶液中盐酸的浓度为1mol/L。

对于本发明而言，在步骤(4)中，均相A溶液和均相B溶液分别泵入第一微反应混合器中，混合均匀后转移至第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应，泵入均相A溶液的流速为0.2mL/min～10mL/min，可以但不局限于0.2mL/min、2mL/min、4mL/min、5mL/min、6mL/min、8mL/min或10mL/min；泵入均相B溶液的流速根据泵入均相A溶液的流速进行调整，在一种优选方案中，泵入均相B溶液的流速为泵入均相A溶液的流速的2～6倍，例如，2倍、3倍、4倍、5倍或6倍。

在步骤(4)中，在进行傅-克酰基化反应时，反应温度为0～25℃，可以但不局限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃；反应时间为5～15min，可以根据需要进行调整，例如，5min、10min、12min或15min。在第一微混合器中的混合时间太短，一般忽略不计。

在另一种方案中，在第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应时，化合物2(戊二酸酐/丁二酸酐)与化合物1的摩尔比为1:5～10。

在一种优选方案中，在步骤(4)中，在进行淬灭反应时，反应温度为0～25℃，可以但不局限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃；反应时间为1～10min，可以根据需要进行调整，例如，1min、3min、5min或10min。在第二微混合器中的混合时间太短，一般忽略不计。

在步骤(4)中，将在第一微反应模块中进行傅-克酰基化反应完成后得到的反应液(标注为D反应液)与C溶液分别泵入第二微反应混合器中，混合均匀后再转移至第二微反应模块中进行淬灭反应，泵入D反应液的流速为0.1mL/min～2mL/min，可以但不局限于0.1mL/min、0.5mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min或2mL/min；泵入C溶液的流速为泵入D反应液的流速的2～5倍，例如，2倍、3倍、4倍或5倍。

本发明采用的连续流微反应器，包括物料通道A、物料通道B和物料通道C，物料通道A与物料通道B分别与第一微反应混合器的进料口连接，第一微反应混合器的出料口与第一微反应模块的进液口连接，第一微反应模块的出液口与物料通道C分别与第二微反应混合器的进料口连接，第二微反应混合器的出料口与第二微反应模块的进液口连接，第二微反应模块的出液口与接收反应釜的进液口相连接；在物料通道A与第一微反应混合器之间的通道上设有第一平流泵，在物料通道B与第一微反应混合器之间的通道上设有第二平流泵，在物料通道C与第二微反应混合器之间的通道上设有第三平流泵。

进一步地，第一微反应模块或第二微反应模块的内径为0.1～10mm，例如，0.1mm、0.3mm、1mm、2mm、3mm、5mm、6mm或10mm；长度为5～20m，例如，5m、5.5m、8m、9m、10m、12.5m、13m、15m或20m。微反应模块具有比表面积大，反应液体接触面积大，传热、传质速度快等优点。采用微反应模块进行化学反应，持液量小，过程安全可靠且可实现连续操作。工业上大批量生产时，可根据生产需要，通过简单的数增放大达到生产所需，且无放大效应。

采用本发明的技术方案，优势如下:

(1)本发明提供的连续流微反应器，具有持液量小、传质、传热能力强等优点。

(2)采用本发明的连续流微反应器合成依折麦布中间体4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物，避免了现有合成方法中所需的低温环境的要求，能够连续、快速、高效合成目标产物，不需要三氯化铝进行处理，反应条件温和，反应时间短，收率高，达到90％以上，成本低，可根据需要实现多种数量级别的生产且无放大效应。

附图说明

图1是本发明的连续流微反应器中合成4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物的示意图；

其中，A、B、C为物料通道，P1为第一平流泵，P2为第二平流泵，P3为第三平流泵，M1为第一反应混合器，L1为第一反应模块，M2为第二反应混合器，L2为第二反应模块、R为接收反应釜，O为出液口。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明的合成方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

本发明提供连续流微反应器，如图1所示，它包括物料通道A、物料通道B和物料通道C，物料通道A与物料通道B分别与第一微反应混合器M1的进料口连接，第一微反应混合器M1的出料口与第一微反应模块L1的进液口连接，第一微反应模块L1的出液口与物料通道C分别与第二微反应混合器M2的进料口连接，第二微反应混合器M2的出料口与第二微反应模块L2的进液口连接，第二微反应模块L2的出液口与接收反应釜R的进液口相连接，接收反应釜R下部设有出液口O。

在物料通道A与第一微反应混合器M1之间的通道上设有第一平流泵P1，在物料通道B与第一微反应混合器M1之间的通道上设有第二平流泵P2，在物料通道C与第二微反应混合器M2之间的通道上设有第三平流泵P3。

本发明提供连续流微反应器的使用过程如下：均相A溶液和均相B溶液分别由第一平流泵P1、第二平流泵P2泵入第一微反应混合器M1中，混合均匀后转移至第一反应模块L1中进行傅-克酰基化反应，第一微反应混合器M1和第一反应模块L1均置于预先设置好的温度下，反应温度为0～25℃，反应时间为5～15min；C溶液由第三平流泵P3泵入第二反应混合器M2中，傅-克酰基化反应完成后得到的反应液也泵入第二反应混合器M2中，混合均匀后转移至再第二反应模块L2进行淬灭反应，第二微反应混合器M2和第二反应模块L2均置于预先设置的温度下，反应温度为0～25℃，反应时间为1～10min，待反应结束后，淬灭反应后得到的反应液进入接收反应釜R，搅拌均匀后反应液经出液口O流出，收集至分液装置中，经萃取、洗涤、酸化、萃取、洗涤、干燥、浓缩、烘干得到依折麦布中间体4-(4-氟苯甲酰基)丁酸及其类似物。

实施例1：

(1)戊二酸酐(化合物2)与氟苯(化合物1)混合均匀，得到均相A溶液，在均相A溶液中戊二酸酐(化合物2)的浓度为1.5mol/L。

(2)无水三氯化铝、氟苯(化合物1)与二氯甲烷混合均匀，得到均相B溶液，在均相B溶液中三氯化铝的浓度为0.75mol/L，三氯化铝与氟苯(化合物1)的摩尔比为1:1.7。