一种羟戊基苯甲酸钾d7的合成方法
阅读说明：本技术 一种羟戊基苯甲酸钾d7的合成方法 (Synthesis method of hydroxypentyl potassium benzoate D7 ) 是由 王良焜 李彪 黄照昌 吴琼粉 于 2020-12-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法。所述的方法包括如下步骤：1)将邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂四氢呋喃溶液(氘代正溴丁烷)进行加成反应,制得化合物1；2)将化合物1和硼氢化钠进行成环反应,制得化合物2；3)将化合物2和氢氧化钾进行开环反应,制得化合物3,即羟戊基苯甲酸钾D7。本发明首次采用市售的氘代正溴丁烷合成中间体化合物1,进而成功合成羟戊基苯甲酸钾D7终产物。(The invention discloses a method for synthesizing hydroxypentyl potassium benzoate D7. The method comprises the following steps: 1) performing addition reaction on phthalic anhydride, cuprous iodide and a format reagent tetrahydrofuran solution (deuterated n-bromobutane) to prepare a compound 1; 2) performing cyclization reaction on the compound 1 and sodium borohydride to obtain a compound 2; 3) and (3) carrying out ring opening reaction on the compound 2 and potassium hydroxide to obtain a compound 3, namely, hydroxyl amyl benzoate potassium D7. The invention firstly adopts the commercially available deuterated n-bromobutane to synthesize the intermediate compound 1, and further successfully synthesizes the final product of the hydroxyl amyl benzoate D7.)
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体涉及一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法。
背景技术
2-(a-羟基戊基）苯甲酸盐，化学名：消旋2-(a-羟基戊基）苯甲酸盐，为急性缺血性脑血管病的神经保护剂，其主要机理为：扩张脑血管，增加脑血流，抑制血小板聚集 和血栓形成，保护线粒体功能以及抗多种因素引起的神经元凋亡等。
中国专利01109795. 7首次公开了2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺基的盐。其说明书中还公开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响，对大鼠血小板聚集的影响，以及大鼠离体心脏缺血，再灌注心率失常的保护作用，证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。中国专利200410048268. 9和中国专利200610073077. 7分别公开了相应的手性2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的制备和活性测试。中国专利200710054215. 1首次公开了卤代6-卤-3-丁基-1-异苯并呋喃酮化合物的合成以及活性测试，其卤代6-卤-3-丁基-1-异苯并呋喃酮化合物的活性要明显好于丁基苯酞。中国专利200810230890. X首次公开了卤素取代2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐类化合物的制备方法及其在药物方面的应用，涉及一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基的盐，具体公开了钠、钾、钙、苄胺的盐。其说明书中还公开了卤素取代的2- (α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的活性。其卤素取代2_(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐的活性要好于丁基苯酞、6-卤-3- 丁基-1 C2/7)-异苯并呋喃酮、2- (α-羟基戊基)苯甲酸盐。但上述专利中均未涉及到同位素标记羟戊基苯甲酸钾-D7合成报道文献研究。对同位素标记羟戊基苯甲酸钾-D7合成报道文献进行研究，能准确定量地测定羟戊基苯甲酸钾代谢物质的转移和转变，在组织器官中的定量分布，满足临床上毒理药理的研究需求，具有现实意义。
羟戊基苯甲酸钾-D7应用于临床上毒理药理的研究。目前未见同位素标记羟戊基苯甲酸钾-D7合成报道文献。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法。
本发明的目的是这样实现的，所述的羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法包括加成反应、成环反应和开环反应步骤，具体包括：
A、加成反应：将原料邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂进行加成反应得到化合物1；
B、成环反应：将化合物1和硼氢化钠进行成环反应得到化合物2；
C、开环反应：将化合物和氢氧化钾进行开环反应得到化合物3，即目标物羟戊基苯甲酸钾D7；
其具体合成路线如下：
。
具体操作如下：
1) 将邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂四氢呋喃溶液(氘代正溴丁烷)进行加成反应，制得化合物1；
2) 将化合物1和硼氢化钠进行成环反应，制得化合物2；
3) 将化合物2和氢氧化钾进行开环反应，制得化合物3，即羟戊基苯甲酸钾D7；
所述的步骤1)中，反应溶剂为无水四氢呋喃，反应方式为冰浴下搅拌反应2小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用盐酸溶液调至PH=2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层序，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯，得化合物1；
所述的步骤2)中，反应溶剂为氘水溶液，反应方式为冰浴下分批缓慢加入硼氢化钠，TLC检测反应，待原料消失，在冰浴下用盐酸溶液调PH至2，室温搅拌2小时至反应完全，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层析，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯，得化合物2；
所述的步骤3)中，反应溶剂为甲醇，反应方式为加热回流16小时，反应完毕，减压蒸馏掉得到黄色油状物，加入氯仿，放入冰箱中静置，析出白色固体，过滤抽干得化合物3，即羟戊基苯甲酸钾D7；
本发明具有如下技术效果：本发明首次采用市售的氘代正溴丁烷合成中间体化合物1，进而成功合成羟戊基苯甲酸钾-D7终产物。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的羟戊基苯甲酸钾D7的HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法包括加成反应、成环反应和开环反应步骤，具体包括：
A、加成反应：将原料邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂进行加成反应得到化合物1；
B、成环反应：将化合物1和硼氢化钠进行成环反应得到化合物2；
C、开环反应：将化合物和氢氧化钾进行开环反应得到化合物3，即目标物羟戊基苯甲酸钾D7；
其具体合成路线如下：
。
所述的加成反应是将邻苯二甲酸酐、碘化亚铜和格式试剂加入反应瓶中，冰浴条件下，搅拌反应1~3h，然后用饱和氯化铵溶液猝灭反应，用盐酸溶液调节pH=2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层析，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯，得到化合物1。
所述的成环反应是将化合物1和硼氢化钠加入反应瓶中，冰浴搅拌下分批缓慢加入硼氢化钠，TLC检测反应，待原料消失，在冰浴下用盐酸溶液调至PH=2，室温搅拌2小时至反应完全，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层析，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯，得化合物2。
所述的开环反应是将化合物2、甲醇和氢氧化钠加入反应瓶中，加热回流14~18小时，反应完毕，减压蒸馏掉得到黄色油状物，加入氯仿，放入冰箱中静置，析出白色固体，过滤抽干得化合物3，即羟戊基苯甲酸钾D7。
所述的格式试剂为四氢呋喃溶液。
所述的四氢呋喃溶液是将镁屑和碘在氩气保护条件下加入无水四氢呋喃，搅拌条件下滴加氘代正溴丁烷，然后回流反应得到目标物格式试剂四氢呋喃溶液。
所述的邻苯二甲酸酐和碘化亚铜的摩尔比为（15~16）：1。
所述的洗脱液石油醚-乙酸乙酯的体积配比为（2~4）:1。
所述的洗脱液石油醚-乙酸乙酯的体积配比为（30~50）:1。
化合物2和氢氧化钠的摩尔比为1：（1~2）。
下面以具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
本发明的羟戊基苯甲酸钾D7的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)
合成路线如下：
在配置有搅拌器，干燥冷凝回流管的三口瓶中，加入镁屑(245mg，18.83mmol)和碘(10mg)，氩气保护下，加入12ml无水四氢呋喃，搅拌下滴加氘代正溴丁烷2.5g，然后在70℃回流1小时，即得格式试剂四氢呋喃溶液。
将苯酐(2.28g,15.41mmol)，碘化亚铜(196mg,1.02mmol)加入干燥的三口瓶中，氩气保护下，加入30ml无水四氢呋喃，冰盐水冷却下，逐滴加入上述格式试剂四氢呋喃溶液，加毕，保持冰盐水搅拌2小时，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用1N盐酸溶液调至PH=2，乙酸乙酯萃取(300ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层序，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯(体积比4:1到2:1)，得2-丁基苯甲酸-D7(1.749g,yield47%)。
步骤2)
合成路线如下：
将2-丁基苯甲酸-d7加入氘水(25ml)中，在搅拌下滴加2N氘代氢氧化钠的氘水溶液，调PH=9，然后在冰浴下，分批缓慢加入硼氢化钠(927mg，24.4mmol)，TLC检测反应，待原料消失，在冰浴下用4N盐酸溶液调至PH=2，室温搅拌2小时至反应完全，用乙酸乙酯萃取(300ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗有机相，无水硫酸钠干燥，经柱层析，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯(体积比40:1)，得淡黄色油状物。
步骤3)
合成路线如下：
向50ml单口瓶加入正丁基苯酞-d7(700mg，3.55mo)，5ml甲醇和氢氧化钾(238mg，4.263mol)，加热回流16小时，反应完毕，减压蒸馏掉得到黄色油状物，加入氯仿4ml，放入冰箱中静置，析出白色固体，过滤抽干得到羟戊基苯甲酸钾D7(500mg， yield55.5％)。
制得产物的检测结果如图1所示，显示产物为羟戊基苯甲酸钾D7。
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