一种头孢呋辛酸的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢呋辛酸的制备方法 (Preparation method of cefuroxime acid ) 是由 任峰 胡利敏 贾全 刘树斌 田洪年 孙玉双 魏宝军 乔俊华 杨梦德 贺娇 于 2021-01-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢呋辛酸的制备方法,属于医药中间体制备领域,以头孢呋辛钠粗品为原料,投入溶解剂中搅拌溶清,再加入吸附剂搅拌,过滤后,使用酸性试剂析晶,得到头孢呋辛酸；本发明制备得到的头孢呋辛酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点,制备方法简单、节能环保,适合大规模工业化生产。(The invention discloses a preparation method of cefuroxime acid, which belongs to the field of preparation of medical intermediates, and is characterized in that cefuroxime sodium crude product is taken as a raw material, added into a dissolving agent for stirring and dissolving, then added with an adsorbent for stirring, filtered, and crystallized by using an acidic reagent to obtain cefuroxime acid; the cefuroxime acid prepared by the invention has the advantages of high content, less impurities and good stability, and the preparation method is simple, energy-saving and environment-friendly and is suitable for large-scale industrial production.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的回收制备方法，更具体而言，涉及头孢呋辛钠的一步法回收制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠是一种半合成第二代头孢菌素，对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用。本品可对抗β-内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染及骨、关节、耳鼻咽喉、软组织等的感染。本品在脑膜炎症时有足量进入脑脊液中，对脑膜炎球菌所致的脑膜炎疗效显著。对革兰阳性菌(包括耐青霉素金葡萄)的活性与第一代头孢相仿；对革兰阴性菌的作用较第一代头孢强。
头孢呋辛钠的化学名称为(6R，7R)-7-[2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为C16H15N4NaO8S，分子量为446.37。其化学结构式如下表示：
头孢呋辛钠一直存在稳定性差的问题，主要体现在产品颜色变化较快。在头孢呋辛钠工业化生产中，由于工艺或生产环境的影响，生产中有时会出现不合格产品，加上头孢呋辛钠稳定性差，在商业流通领域中头孢呋辛钠存储过程中，产品颜色逐渐上升至不合格。由于生产过程或储存过程中出现的不合格头孢呋辛钠需要进行回收，而头孢呋辛钠的回收是一个难点问题。
关于不合格头孢呋辛钠回收制备方法及无菌结晶工艺介绍不多，专利与文献中介绍的方法主要如下：
专利《一种头孢呋辛钠重结晶的方法》(CN201010290808.X)提供了一种头孢呋辛钠重结晶的方法，用于解决颜色较深的头孢呋辛钠原料药的精制问题。适于色级不合格的原料药的重结晶。该文献并不适用于杂质超标不合格品的重结晶制备。
专利《一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术》(CN201510330842.8)公开了一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢呋辛钠的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢呋辛钠的重结晶。但是本方法使用特殊设备作业，需对现有设备改造，生产成本较高。
为了克服上述缺点，为此需寻找更适合于工业化生产的头孢呋辛钠回收制备方法。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢呋辛酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢呋辛钠得到充分回收利用，制备得到的头孢呋辛酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢呋辛酸的制备方法，以头孢呋辛钠粗品为原料，投入溶解剂中搅拌溶清，再加入吸附剂搅拌，过滤后，使用酸性试剂析晶，得到头孢呋辛酸，具体步骤如下：
A、配制混合溶液，控制温度，投入头孢呋辛钠粗品，搅拌溶解至溶清，得到头孢呋辛钠溶清液；
B、向溶清液中加入负载磷酸的活性炭，搅拌并控制溶液pH值，过滤活性炭，得到滤后液；
C、向滤后液中滴加磷酸第一次调pH，之后加入晶种养晶，继续滴加磷酸第二次调pH，降温养晶；
D、将结晶液过滤、洗涤、减压干燥，得到精制头孢呋辛酸。
本发明技术方案的进一步改进在于：头孢呋辛钠粗品质量指标满足总杂≤5.0％、最大单杂≤2.0％或溶液颜色≤7号中任意一项或几项的组合。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤A中的混合溶液选自甲醇、异丙醇、乙腈其中两种和水的组合；所述混合溶液中的各有机溶剂的体积与水比例为1:1:2；混合溶剂的体积毫升数与头孢呋辛钠粗品的重量克数比为20～30:1，搅拌时控制温度为10～15℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中活性炭中磷酸质量百分比为10～20％，活性炭用量为头孢呋辛钠粗品的10～20％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中控制溶液pH范围在4.5～5.0之间。
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤C中的磷酸浓度为30～60％；第一次调节pH至3.6～4.0，第二次调节pH至1.9～2.1；晶种为质量合格的头孢呋辛酸，用量为头孢呋辛钠粗品的3～5％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中降温至5～10℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中洗涤试剂为丙酮和乙醇的(3～5):1的混合液，洗涤试剂用量为头孢呋辛钠粗品的3倍(mL/g)。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中减压干燥时温度为30～40℃。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明提供的一种头孢呋辛酸的制备方法，能够使不符合质量标准的头孢呋辛钠得到充分回收利用，制备得到的头孢呋辛酸具有含量高、杂质少、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。
本发明以头孢呋辛钠为原料，特别是总杂≤5.0％、最大单杂≤2.0％或溶液颜色≤7号中任意一项或几项不符合质量标准的头孢呋辛钠，不符合质量标准的头孢呋辛钠通常采用降级处理的方法，其使用价值大大降低，而本发明将头孢呋辛钠中的头孢呋辛酸重新提取出来，作为制备头孢呋辛钠的原料，使不符合质量标准的头孢呋辛钠的价值得到了充分的利用，节约生产成本。
本发明将不符合质量标准的头孢呋辛钠经溶解、析出、脱色、结晶制备得到的头孢呋辛酸，与传统的合成制备工艺相比，原料易得，制备工艺简单，操作简便，生产过程无污染，过程控制稳定，无副产物生成，得到的产品含量高、杂质少、性质稳定。
本发明采用负载磷酸的活性炭，缓慢释放磷酸调节料液pH，降低杂质溶解度，析出的杂质可被活性炭有效吸附，除去头孢呋辛钠中的有关物质，同时降低产品的色级。当活性炭负载磷酸质量百分比为10～20％，脱色剂的加入量为头孢呋辛钠质量的10～20％时，磷酸释放过程缓和，析出的杂质立即活性炭吸附，不会再次溶解，脱色效果最好，得到的产品有关物质较低。
本发明在溶解时加入混合溶液，使得头孢呋辛在体系保持比较稳定，各杂质随着调节pH在溶液中溶解度低，而相继析出；当混合溶液在结晶时可保证头孢呋辛酸在结晶体系中分散均匀，得到的晶体颗粒大小均匀、晶型好，同时抑制杂质析出，制得的产品具有纯度高、杂质含量低、稳定性好的优点。
本发明采用二次结晶的方式，通过调节pH，使晶体逐级析出，保证得到的晶体纯度较高同时结晶完全，产品得率高。当第一次结晶调节pH至3.6～4.0时，大大降低了头孢呋辛酸的溶解度，可以使结晶体系中的绝大部分头孢呋辛酸以晶体形式析出，此时，再在结晶体系中加纯化水，增大头孢呋辛酸在体系的溶解度，当第二次结晶调节pH至1.9～2.1时，可以将第一次结晶时体系中未结晶的头孢呋辛酸结晶出来，提高了头孢呋辛酸晶体的得率。
本发明采用混合溶剂洗涤，有效去除结晶母液中的杂质，使湿粉更松散，湿粉包藏的水分少，不需高温干燥，延长干燥时间。当洗涤液为丙酮、乙醇混合液，且二者比为(3～5):1时，可带走湿粉中母液，和绝大部分的水分，利于后续干燥，最终得到的产品纯度高、杂质少。
本发明中头孢呋辛酸的制备方法节能环保，有机溶剂可回收利用，操作简单，制备出的头孢呋辛酸具有杂质含量低、色级低、晶体颗粒均匀、流动性好、纯度高、得率高的优点，能够作为制备头孢呋辛钠的原料，制备出的头孢呋辛钠杂质含量低、纯度高、稳定性好，有效地解决了不符合质量标准的头孢呋辛钠的回收利用问题。
具体实施方式
下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。
一种头孢呋辛酸的制备方法，其特征在于：以不合格的头孢呋辛钠为原料，投入溶解剂中搅拌溶清，再加入吸附剂搅拌，过滤后，使用酸性试剂析晶，得到头孢呋辛酸。
头孢呋辛钠质量指标满足总杂≤5.0％、最大单杂≤2.0％或溶液颜色≤7号中任意一项或几项的组合。
包括如下步骤：
A.配制混合溶液，控制温度，投入不合格的头孢呋辛钠产品，搅拌溶解至溶清，得到头孢呋辛钠溶清液；
混合溶液选自甲醇、异丙醇、乙腈其中两种和水的组合；混合溶液中的各有机溶剂的体积与水比例为1:1:2；混合溶剂的体积毫升数与头孢呋辛钠的重量克数比为20～30:1，搅拌时控制温度为10～15℃。
B.向溶清液中加入负载磷酸的活性炭，搅拌并控制溶液pH值，过滤活性炭，得到滤后液；
活性炭中磷酸质量百分比为10～20％，活性炭用量为头孢呋辛钠的10～20％；控制溶液pH范围在4.5～5.0之间。
C.向滤后液中滴加第一次磷酸，加入晶种养晶，继续滴加第二次磷酸，降温养晶；
磷酸浓度为30～60％；用磷酸第一次调pH至3.6～4.0，第二次调节pH至1.9～2.1；晶种为质量合格的头孢呋辛酸，用量为头孢呋辛钠的3～5％；降温至5～10℃。
D.将结晶液过滤、洗涤、减压干燥，得到精制头孢呋辛酸；
洗涤试剂为丙酮和乙醇的(3～5):1的混合液，洗涤试剂用量为头孢呋辛钠的3倍(mL/g)，减压干燥时温度为30～40℃。
实施例1
溶解罐中加入100mL甲醇异丙醇水混合溶液，开启搅拌，控温10℃，加入头孢呋辛钠粗品5g，搅拌溶清后，加入负载10％磷酸的活性炭1g，检测罐内pH值，待pH降至4.5时，过滤，滤液滴加30％磷酸至pH3.6，加入0.15g头孢呋辛酸，养晶1h，继续滴加30％磷酸至pH为1.9时停止，降温至5℃，过滤结晶液，用15mL丙酮乙醇(3:1)洗涤湿粉，放置在减压干燥箱内30℃干燥至水分合格，即得到头孢呋辛酸产品4.61g。
实施例2～4
实施例2～4与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。
对比例1～3
对比例1～3的工艺步骤及工艺参数的选择与实施例1不同，如下面表1中所示，其中“——”表示无此步骤或参数。
表1各实施例和对比例的实验参数
为了更好地验证本发明制备的头孢呋辛酸的优越性，发明人对实施例1～4和对比例1～3得到的头孢呋辛酸进行了检测，检测结果如下面表2所示。
表2各实施例和对比例制备的头孢呋辛酸质量对比
检测项目
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
对比例1
对比例2
对比例3
色级
1号
1号
1号
1号
4号
4号
4号
水分(％)
4.6
4.8
5.0
5.1
5.3
4.9
5.1
最大单杂(％)
0.08
0.07
0.11
0.09
0.51
0.63
0.74
总杂(％)
0.34
0.35
0.35
0.34
0.78
0.77
1.05
含量(％)
99.6
99.5
99.5
99.3
97.5
97.1
97.7
得率(％)
92.2
91.9
91.8
91.5
87.5
86.2
85.3
根据表2中的检测结果可以看出，与对比例1～3相比，本发明制备出的头孢呋辛酸色级、最大单杂、总杂、杂质A等均明显低于对比例，而头孢呋辛酸的含量达到99.0％，明显高于对比例97.1～97.7％的水平，得率达到91.2～92.2％，比对比例85.3～87.5％高出4.0～6.9个百分点。本发明的制备的头孢呋辛酸纯度高、杂质含量低，能够完全去除杂质，各实施例中的水分、含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。
为了更好地验证本发明制备的头孢呋辛酸的使用效果，发明人将实施例1～4和对比例1～3制备得到的头孢呋辛酸分别制备成头孢呋辛钠，检测头孢呋辛钠各项指标，检测结果如下面表3所示。
表3头孢呋辛钠质量对比
根据表3中的检测结果可以看出，与用对比例1～3制备得到的头孢呋辛钠相比，利用本发明制备得到的头孢呋辛酸继续制备得到的头孢呋辛钠在有关物质等指标上明显降低，含量明显提高。使用本发明制备工艺得到的产品纯度高、杂质含量低，有利于提高头孢呋辛钠的质量。
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