一种α,α-二氘代醇类化合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种α,α-二氘代醇类化合物及其制备方法 (Alpha, alpha-dideuterol compound and preparation method thereof ) 是由 刘伟茜 钟霞 于 2019-10-20 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种新的合成方法得到如通式(2)所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法,合成方法的特征在于通式(1)所示的酰胺类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α,α-二氘代醇类化合物；与传统方法相比,该方法具有选择性强,产率高,氘代率高,毒副产物少,成本低廉,反应条件温和,操作简单,环境友好等优点。(The invention relates to a novel synthesis method for obtaining a compound shown as a general formula (2) α,α A synthetic method of a dideuteroalcohol compound, which is characterized in that an amide compound shown as a general formula (1) reacts with a bivalent lanthanide transition metal compound, a deuterium donor reagent and a Lewis base in an organic solvent I to generate a compound shown as a general formula (2) α,α -dideuterol compounds;)
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及α,α-二氘代醇类化合物及用于合成α,α-二氘代醇类化合物的一种新型酰胺类有机物的还原氘化方法。
背景技术
氘代化合物在生物制药，新型材料，代谢组学研究，分析化学等方面的应用越来越多（Angew. Chemie Int. Ed.2018, 57 (7), 1758–1784.）。例如，在食品安全检测方面，氘代化合物就发挥着重要作用，通过选择合适的氘代化合物作为内标，可以准确定量食品中营养成分和有害物质的量，为食品安全检测标准的制定提供数据支持。此外，在药物反应机理和毒理学研究中，也会广泛使用氘代化合物，在研发新药物的细胞实验及动物实验中，通过跟踪研究药物的氘标记部分的含量变化及位置变化，可以更好的研究药物的作用机理及其代谢路径。另外根据动力学同位素效应，C－D键比C－H键更稳定，在药物动力学上表现为氘代药物会比非氘代药物更稳定，所以各大制药公司对氘代药物的重视程度越来越高。近年来已经有大量的氘代药物被研发出来并且已经进入了临床试验阶段（J. Med. Chem.2019, 62 (11), 5276–5297.）。
现有的α,α-二氘代醇类有机化合物的合成方法主要分为两种（J. Org. Chem.2017, 82 (2), 1285–1290.），分别是：1、使用硼氘化钠（NaBD4）或者氘化锂铝（LiAlD4）作为还原剂，将羧酸或者羧酸衍生物还原为α,α-二氘代醇类有机化合物。2、通过氢/氘交换将未被标记的醇类化合物转化为氘代醇类化合物。现有的方法虽然可以合成α, α-二氘代醇类化合物，但是金属氘化物媒介的还原氘化方法需要使用昂贵且易燃的金属氘化物且适用范围有限。而氢/氘交法常常会遇到氘代率低、区位选择性差的问题。
发明内容
为了克服现有α,α-二氘代醇类化合物制备合成方法中存在的使用昂贵易燃金属氘化物或者氘代率低、区位选择性差的问题，本发明通过新型单电子转移还原氘化方法，将符合通式（1）的酰胺类有机化合物与二价镧系过渡金属化合物、路易斯碱和氘供体试剂在有机溶剂中进行反应，合成了符合通式（2）的α,α-二氘代醇类化合物。合成方法简单易行、成本低廉，合成条件温和环保、可以被广泛应用在于酰胺类化合物的还原氘化反应。
上述如通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）所示的酰胺类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂I中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代醇类化合物；
通式（1）中，R1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、硝基、氨基、芳基、烯基、炔基； R2 、R3选自氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、芳基、烯基、炔基；R2、R3可以相同或不同；
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
所述酰胺类化合物与氘供体试剂的摩尔比为：1:4~1:100；
所述酰胺类化合物与碱的摩尔比为：1:4~1:100；；
所述酰胺类化合物与二价价镧系过渡金属化合物的摩尔比为：1:4~1:20。
其特征在于包括如下步骤：
步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂I配成的二价镧系化合物溶液；
步骤2：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；
步骤3：将酰胺类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；
步骤4：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；
步骤5：加入二氯甲烷和饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物；
优选地，步骤1中，反应器为干燥的圆底烧瓶；
优选地，步骤1和步骤3中，采用相同的有机溶剂；
优选地，步骤2中，依次将定量的路易斯碱和氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；
优选地，步骤2中，恒温温度为室温；
优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；
优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应。
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；
优选地，氘代醇为羟基被氘代；
优选地，氘供体试剂为重水（D2O）、氘代甲醇（MeOD）、氘代乙醇（EtOD）、氘代正丙醇（n-PrOD）、氘代异丙醇（i-PrOD）、氘代正丁醇（n-BuOD）、氘代叔丁醇（t-BuOD）中的一种或几种的组合；
更优选地，氘供体试剂为重水（D2O）。
所述二价镧系化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物、二价镱化合物中的一种或两种以上的组合；
优选地，二价镧系化合物选自二碘化镝（DyI2）、二碘化钕（NdI2）、二碘化镱（YbI2）、二碘化铈（CeI2）和高氯酸铕(II)（Eu(ClO4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系化合物为二碘化钐（SmI2）。所述路易斯碱选自胺类化合物；
优选地，所述路易斯碱选自正丁胺、吡咯烷、二异丙胺、N,N-二甲基乙胺、三乙胺、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上的组合；
更优选地，所述路易斯碱为三乙胺。
所述有机溶剂I选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；
优选地，有机溶剂I选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；
更优选地，有机溶剂I为四氢呋喃。
有机溶剂I和酰胺类化合物的比例为1 mL:1~300 mg。
反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～120 min。
所述α,α-二氘代醇类化合物的合成方法制备得到的通式（2）化合物：
本发明的有益效果是：
（1）发明中使用二价镧系过渡金属化合物将酰胺类有机化合物还原氘化成α,α-二氘代醇类化合物，反应条件温和，操作简单，副产物少；
（2）本发明方法可以使还原氘化反应只发生在酰胺键上，而不影响其他化学结构，所以该方法具有很高的选择性，同时具有适用范围广、区位选择性好、产物纯度高，氘代率高等优点。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.40 mmol，0.1 mol/L），三乙胺（3.6 mmol）、重水（3.6 mmol），和化合物1a（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2a的，收率90%，氘代率96.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.24-1.43 (m, 15H),1.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.3,22.9, 25.9, 29.5, 29.6, 29.9, 29.8, 32.0, 32.9, 62.6 (m)。
实施例2
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二氯化钐的正戊烷溶液（0.50 mmol，0.1 mol/L），吡咯烷（7.2 mmol）、氘代乙醇（7.2 mmol），和化合物1a（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物45 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2a的，收率95%，氘代率93.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2a进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例1。
实施例3
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.1 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1b（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物60 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2b的，收率94%，氘代率95%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.25-1.44 (m, 15 H),1.59 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.69 (br, 1 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9,22.4, 25.5, 29.0, 29.1, 29.3, 29.2, 31.7, 32.4, 62.2 (m)。
实施例4
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有Sm(hmds)2的四氢呋喃溶液（0.40 mmol，0.10 mol/L），N,N-二甲基乙胺（3.6 mmol）、氘代正丙醇（3.6 mmol），和化合物1b（0.1 mmol）。在40 下，剧烈搅拌反应混合物60 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2b的，收率94%，氘代率96%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2b进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施3。
实施例5
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.60 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1c（0.1mmol）。在60 ℃下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2c的，收率94%，氘代率96.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2c进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90-0.96 (m, 6H), 1.22 (br, 1H), 1.28-1.38 (m,16H), 1.44-1.50 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.4, 23.0, 23.5, 27.3,29.4, 30.0, 30.9, 31.3, 32.2, 40.6, 65.3 (m)。
实施例6
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1d（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2d的，收率91%，氘代率96.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2d进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (br, 1H), 1.53-1.58 (m, 6H), 1.66-1.74 (m,3H), 1.75-1.81 (m, 3H), 2.01-2.07 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 27.9,34.0, 36.9, 38.8, 72.8 (m)。
实施例7
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1e（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2e的，收率88%，氘代率95%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (br, 1H), 1.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70(t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.7 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.9, 34.0, 55.0, 61.3 (m), 113.2,128.9, 133.1, 157.0。
实施例8
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二溴化钐的正己烷溶液（2.0 mmol，0.10 mol/L），正丁胺（7.2 mmol）、氘代甲醇（7.2 mmol），和化合物1e（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2e的，收率95%，氘代率98%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2e进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例7。
实施例9
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（2.0 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（10.0 mmol）、重水（10.0 mmol），和化合物1f（0.10mmol）。在0 ℃下，剧烈搅拌反应混合物0.1 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2f的，收率92%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2f进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (br, 1H), 1.81 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 32.0, 33.9, 61.3 (m), 124.7 (q, J = 272.3 Hz), 125.4(q, J = 4.0 Hz), 129.0 (q, J = 35.0 Hz), 129.1, 146.4; 19F (470 MHz, CDCl3) δ-62.3。
实施例10
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.6 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（3.6 mmol）、重水（3.6 mmol），和化合物1g（0.1mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2g的，收率93%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2g进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.38 (m, 13H), 1.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H),1.99 -2.05 (m, 2H), 4.89 - 5.00 (m, 2H), 5.76 - 5.84 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 26.0, 29.2, 29.4, 29.7, 30.0, 32.9, 34.1, 62.7 (m), 114.2,139.3。
实施例11
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.40 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（2.4 mmol）、重水（2.4 mmol），和化合物1h（0.10mmol）。在-40 ℃下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2h的，收率95%，氘代率96%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2h进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (br, 1H), 3.08-3.10 (m, 2H), 7.12 (m, 1H),7.19 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz,1H), 8.10 (br, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 28.2, 61.6 (m), 110.9, 111.8,118.5, 119.1, 129.9, 122.1, 127.2, 136.1。
实施例12
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.40 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（0.4 mmol）、重水（0.4 mmol），和化合物1i（0.10mmol）。在60 ℃下，剧烈搅拌反应混合物60 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2i的，收率98%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2i进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.80 (d, J = 7.2 Hz, H), 1.18 (br, 1 H), 1.78-1.85 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 3H), 7.15-7.19 (m,2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 16.0, 37.2, 39.3, 66.6 (m), 125.6, 128.5,129.7, 141.1。
实施例13
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1j（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2j的，收率93%，氘代率96%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2j进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (br, 1H), 1.85 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3Hz, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 16.2, 31.9, 34.1, 61.7 (m), 127.5, 128.9,135.5, 138.8。
实施例14
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1k（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2k的，收率94%，氘代率97.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (br, 1H), 1.81 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2 H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 31.5, 34.5, 61.8 (m), 115.2 (d, J = 22.1 Hz), 130.1 (d, J = 8.1 Hz),138.1 (d, J = 3.2 Hz), 162.3 (d, J = 245.8 Hz); 19F (470 MHz, CDCl3) δ -116.8。
实施例15
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化镱的二恶烷溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1k（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2k的，收率94%，氘代率95.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2k进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例14。
实施例16
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1l（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2l的，收率61%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (br, 1H), 1.82 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.56(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (br, 2H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J =8.5 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 31.3, 34.5, 62.6 (m), 115.3, 129.5,131.6, 144.2。
实施例17
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钕的甲苯溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），六甲基磷酰三胺（HMPA）（3.6 mmol）、氘代正丁醇（7.2 mmol），和化合物1l（0.10 mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2l的，收率53%，氘代率97%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2l进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例16。
实施例18
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（1.00 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（9.0 mmol）、重水（9.0 mmol），和化合物1m（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2m的，收率82%，氘代率96%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.63 (br, 1H), 1.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 31.7, 34.1, 61.5 (m), 129.1, 128.2, 130.1, 139.8。
实施例19
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化铈的乙醚溶液（1.00 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（9.0 mmol）、氘代叔丁醇（9.0 mmol），和化合物1m（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2m的，收率79%，氘代率94%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2m进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果同实施例18。
实施例20
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1n（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2n的，收率98%，氘代率93%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz,3H), 1.34 (br, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (q, J =7.0 Hz, 1H), 7.13-7.21 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ17.0, 21.9, 29.5,41.1, 44.5, 67.5 (m), 126.7, 129.0, 139.5, 139.8。
实施例21
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，0.10 mol/L），三乙胺（7.2 mmol）、重水（7.2 mmol），和化合物1o（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2o的，收率82%，氘代率97.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2o进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (br, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 55.6, 64.8 (m),114.2, 129.3, 133.6, 159.6。
实施例22
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，1.0 mol/L），三乙胺（2.25 mmol）、重水（2.25 mmol），和化合物1r（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2r的，收率95%，氘代率97.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2r进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 2.04 –1.97 (m, 2H), 1.90 – 1.81 (m, 2H), 1.78 – 1.65 (m, 4H), 1.21 (br, 1H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 147.1, 128.8, 128.0, 126.9, 70.1 (m), 53.4, 34.5, 24.0。
实施例23
向氩气保护下的50 mL单口圆底烧瓶中，按照顺序依次加入含有二碘化钐的四氢呋喃溶液（0.80 mmol，1.0 mol/L），三乙胺（2.25 mmol）、重水（2.25 mmol），和化合物1s（0.10mmol）。在室温下，剧烈搅拌反应混合物15 min。然后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，得到目标化合物2s的，收率80%，氘代率97.0%。
对采用上述合成方法得到的目标产物2s进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 2.06 –1.98 (m, 2H), 1.92 – 1.83 (m, 2H), 1.80 – 1.65 (m, 4H), 1.21 (br, 1H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 147.0, 129.0, 128.1, 126.9, 70.5 (m), 54.0, 34.7, 24.5。
上述实例说明了本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉相关科研工作者能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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