一种盐酸贝尼地平的制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸贝尼地平的制备方法 (Preparation method of benidipine hydrochloride ) 是由 邵长凯 胡来龙 娄焕军 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物的化学合成领域,具体而言,涉及一种降压药盐酸贝尼地平的制备方法。该方法包括如下步骤：起始原料3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应,Michael加成反应,成环,水解,再与氯化亚砜反应后,然后直接与1-苄基-3-羟基哌啶反应,经精制得到盐酸贝尼地平。本发明的盐酸贝尼地平的制备方法得到的盐酸贝尼地平的纯度较高,不需要柱层析分离,产品HPLC纯度在99.5％以上。且得到的盐酸贝尼地平的收率较高,收率可达68％以上。(The invention belongs to the field of chemical synthesis of medicines, and particularly relates to a preparation method of a hypotensor benidipine hydrochloride. The method comprises the following steps: the preparation method comprises the following steps of carrying out knoevenagel reaction on 3-nitrobenzaldehyde and methyl acetoacetate serving as starting raw materials in the presence of a catalyst, carrying out Michael addition reaction, cyclizing, hydrolyzing, reacting with thionyl chloride, directly reacting with 1-benzyl-3-hydroxypiperidine, and refining to obtain benidipine hydrochloride. The benidipine hydrochloride prepared by the preparation method of the benidipine hydrochloride has high purity, column chromatography separation is not needed, and the HPLC purity of the product is over 99.5 percent. And the yield of the benidipine hydrochloride is high and can reach more than 68 percent.)
技术领域
本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种降压药盐酸贝尼地平的制备方法。
背景技术
高血压目前已经成为严重影响人类健康的重要疾病。其中由于高血压引发的脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及肾功能不全等严重并发症的致残、致死率高，给患者个人、患者家庭和社会均带来沉重负担，严重消耗医疗和社会资源。目前，我国人群高血压病患病率呈增长态势，据统计，我国高血压患者人数已达到2.5亿，成人高血压患病率为25％-30％，每年心脑血管病死亡350万人，其中一半以上死亡与高血压有关。
钙通道阻滞剂是治疗高血压的主要药物，既可单用作为高血压的一线药物，也可与其他抗高血压药物联用。其抗高血压作用的特点是：对低肾素型(包括老年人)高血压效果更好；降压作用迅速，特别是二氢吡啶类，扩张血管作用的选择性高；对代谢无明显影响，盐酸贝尼地平能强烈抑制钙通道，阻滞钙离子内流，且能选择性作用于血管，松弛血管，降低其阻力，从而起到降压作用。
盐酸贝尼地平系第二代二氢吡啶类钙拮抗剂，是由日本协和发酵工业株式会社开发的长效、强效的降压药。本品1991年在日本上市，由德国综合化学公司加利凯米公司在欧洲开发和销售。英文名为Benidipine Hydrochloride，中文化学名为：(R，R)-(+/-)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸-甲基-(R)-1-苄基-3-哌啶基酯盐酸盐，化学文摘(CAS)：91599-74-5，盐酸贝尼地平式(Ⅳ)化合物的结构如下：
分子式：C28H32 ClN3 O6
分子量：542.03
盐酸贝尼地平是一种安全有效的钙离子拮抗剂，其应用前景十分广阔，市场潜力巨大。目前该药现有比较经典的合成方法主要有以下几类：
1.中国化合物专利CN103641774B其反应路线如下：
本专利的制备工艺是在碱性条件下，2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯磷酸酯反应，生成混酸酐；混酸酐与N-苄基-3-羟基哌啶回流反应，生成贝尼地平粗品。贝尼地平粗品再成盐得到盐酸贝尼地平粗品，盐酸贝尼地平粗品再在乙醇丙酮混合液中搅拌析晶得盐酸贝尼地平。本路线结晶时间较长，产物不好纯化。本路线收率不高，其收率仅为40.1-49.2％，且后处理繁琐，不利于工业化大生产。
2.专利EP 0063365 其反应路线如下：
反应路线1如下：
本反应路线的制备工艺是甲基-3-硝基亚苄基乙酰乙酸酯与N-苄基-3-哌啶基-3-氨基巴豆酸酯在异丙醇或甲醇中回流环合得到贝尼地平。本路线用到的起始物料甲基-3-硝基亚苄基乙酰乙酸酯和N-苄基-3-哌啶基-3-氨基巴豆酸酯不易得，N-苄基-3-哌啶基-3-氨基巴豆酸酯的合成需要用到有聚合爆炸危险的原料，操作危险性高，而且不环保。
该专利报道的反应路线2如下：
该路线是3-硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯和N-苄基-3-哌啶基乙酰乙酸酯在有机溶剂四氢呋喃中回流环合得到盐酸贝尼地平。该路线反应时间较长，收率较低，N-苄基-3-哌啶基乙酰乙酸酯的合成需要用到有聚合爆炸危险的原料，操作危险性高，而且不环保，操作繁琐，不适合工业化生产。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种新的治疗高血压病药盐酸贝尼地平的制备方法。
一种盐酸贝尼地平的制备方法，包括如下步骤：
起始原料3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应，Michael加成反应，成环，水解，再与氯化亚砜反应后，然后直接与1-苄基-3-羟基哌啶反应，经精制得到盐酸贝尼地平。
反应路线如下：
上述的盐酸贝尼地平的制备方法，其包括如下步骤：
(1)3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化剂的存在下进行knoevenagel反应生成2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯；
(2)2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯和β-氨基巴豆酸甲酯在无水乙醇、甲醇或异丙醇中，进行Michael加成、成环反应，减压蒸除溶剂，降温析晶，过滤干燥得1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯；
(3)1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯在氢氧化钠溶液和甲醇中进行水解反应得2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸；
(4)2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸与氯化亚砜或草酰氯进行氯代反应后，再与1-苄基-3-哌啶醇反应，反应完毕，经精制提纯得盐酸贝尼地平。
述步骤(1)中催化剂为浓硫酸、醋酸-哌啶中的一种。优选为浓硫酸。
所述步骤(2)中Michael加成、成环反应的反应溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇中的一种。优选为无水乙醇。
所述步骤(4)中氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯中的一种。优选为氯化亚砜。
所述步骤(4)中的精制溶剂优选为乙酸乙酯-乙醇(1:4，V/V)或者乙酸乙酯-异丙醇(1:4，V/V)。优选为乙酸乙酯-乙醇(1:4，V/V)。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和有益效果：
1、本发明的盐酸贝尼地平的制备方法中，所用的起始物料比较容易购得，避免使用了有爆炸危险的原料和试剂，并且反应所用试剂不污染环境，成本较低，适合工业化生产。
2、本发明的盐酸贝尼地平的制备方法，反应步骤短，操作和后处理简单；
3、本发明的盐酸贝尼地平的制备方法得到的盐酸贝尼地平的纯度较高，不需要柱层析分离，产品HPLC纯度在99.5％以上。且得到的盐酸贝尼地平的收率较高，收率可达68％以上。反应过程条件比较温和，适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的中间体2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯(Ⅰ)的HPLC图谱；
图2为本发明实施例2制备的中间体2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯(Ⅰ)的HPLC图谱；
图3为本发明实施例3制备的中间体1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(Ⅱ)的HPLC图谱；
图4为本发明实施例4制备的中间体1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(Ⅱ)的HPLC图谱；
图5为本发明实施例5制备的中间体2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(Ⅲ)的HPLC图谱；
图6为本发明实施例6制备的盐酸贝尼地平(Ⅳ)的HPLC图谱；
图7为本发明实施例7制备的盐酸贝尼地平(Ⅳ)的HPLC图谱；
图8为本发明实施例8制备的盐酸贝尼地平(Ⅳ)的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明是以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯羟醛缩合所得的产物与β-氨基巴豆酸甲酯在溶剂中反应得1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯。
对于盐酸贝尼地平的合成，本发明是以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯水解后，与氯化亚砜或草酰氯反应后，再与1-苄基-3-羟基哌啶反应后成盐，经精制提纯得盐酸贝尼地平。
实施例1：中间体2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯(Ⅰ)的制备
在反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯34.8g(0.3mol)和冰醋酸5.0ml，然后在0～10℃下慢慢加入5.0ml浓硫酸，搅拌15分钟，再在0～10℃下慢慢加入3-硝基苯甲醛30.2g(0.2mol)，混合物控温20～30℃搅拌反应1～2小时，再加入20ml无水乙醇，搅拌30分钟，出现大量固体结晶，过滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤，将固体在60～70℃鼓风干燥8h，得白色固体43.0g，收率86.3％，HPLC纯度(面积归一化法)：98.855％，HPLC结果见图1。
实施例2：中间体2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯(Ⅰ)的制备
在反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯34.8g(0.3mol)和冰醋酸5.0ml，然后在0～10℃下慢慢加入5.0ml哌啶，搅拌15分钟，再在0～10℃下慢慢加入3-硝基苯甲醛30.2g(0.2mol)，混合物控温20～30℃搅拌反应1～2小时，再加入20ml无水乙醇，搅拌30分钟，出现大量固体结晶，过滤，滤饼用10ml无水乙醇洗涤，将固体在60～70℃鼓风干燥8h，得白色固体41.0g，收率82.2％，HPLC纯度(面积归一化法)：98.689％，HPLC结果见图2。
实施例3：中间体1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(Ⅱ)的制备
在反应瓶中加入2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯20.0g(0.08mol)，β-氨基巴豆酸甲酯11.5g(0.1mol)和150ml无水乙醇，混合物控温40～50℃搅拌反应2～4小时，反应完毕，置于冰水浴0～10℃下冷却析晶。搅拌1小时，有类白色结晶析出，过滤，将固体在50～60℃鼓风干燥8h，得淡黄色固体24.2g，收率87.3％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.868％，HPLC结果见图3。
实施例4：中间体1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(Ⅱ)的制备
在反应瓶中加入2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲酯20.0g(0.08mol)，β-氨基巴豆酸甲酯11.5g(0.1mol)和150ml甲醇，混合物控温40～50℃搅拌反应2～4小时，反应完毕，置于冰水浴0～10℃下冷却析晶。搅拌1小时，有类白色结晶析出，过滤，将固体在50～60℃鼓风干燥8h，得淡黄色固体23.7g，收率85.4％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.854％，HPLC结果见图4。
实施例5：中间体2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸(Ⅲ)的制备
在反应瓶中加入中间体1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(Ⅲ)20.0g(0.058mol)和200ml甲醇，搅拌下加入10％氢氧化钠水溶液100ml，升温至40～60℃，保温反应3～4小时，减压蒸除甲醇，然后再慢慢加入200ml纯化水，搅拌30分钟，然后将混合物过滤，滤液用1mol/L盐酸酸化至pH为2.0，析出固体，过滤，用纯化水洗涤，将固体在70～80℃鼓风干燥8h，得类白色固体16.3g，收率84.5％，HPLC纯度(面积归一化法)：98.451％，HPLC结果见图5。
实施例6：盐酸贝尼地平(Ⅳ)的制备
在反应瓶中加入5.0g(0.015mol)2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸、30ml二氯甲烷和10mlN，N-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加2.4g(0.02mol)氯化亚砜，搅拌反应1小时后，温至20～30℃，加入1-苄基-3-哌啶醇3.5g(0.018mol)，继续反应1小时，反应完毕，反应液分别用40ml纯化水和40ml4％碳酸钠溶液洗涤，加入50ml二氯甲烷后，常温加入40ml3mol/L盐酸溶液，剧烈搅拌1小时，用40ml纯化水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，浓缩物加入20ml乙酸乙酯-乙醇(1:4，V/V)混合液，在40～50℃加热搅拌30分钟，然后降温至0～10℃析晶搅拌30分钟，过滤，将固体在70～80℃鼓风干燥8h，得淡黄色固体5.73g，收率70.5％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.903％，HPLC结果见图6。
实施例7：盐酸贝尼地平(Ⅳ)的制备
在反应瓶中加入5.0g(0.015mol)2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸、30ml二氯甲烷和10mlN，N-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加2.4g(0.02mol)氯化亚砜，搅拌反应1小时后，升温至20～30℃，加入1-苄基-3-哌啶醇3.5g(0.018mol)，继续反应1小时，反应完毕，反应液分别用40ml纯化水和40ml4％碳酸钠溶液洗涤，加入50ml二氯甲烷后，常温加入40ml3mol/L盐酸溶液，剧烈搅拌1小时，用40ml纯化水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，浓缩物加入20ml乙酸乙酯-异丙醇(1:4，V/V)混合液，在40～50℃加热搅拌30分钟，然后降温至0～10℃析晶搅拌30分钟，过滤，将固体在70～80℃鼓风干燥8h，得淡黄色固体5.62g，收率69.1％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.75％，HPLC结果见图7。
实施例8：盐酸贝尼地平(Ⅳ)的制备
在反应瓶中加入5.0g(0.015mol)2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-5-羧酸甲酯-3-羧酸、30ml二氯甲烷和10mlN，N-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加2.54g(0.02mol)草酰氯，搅拌反应1小时后，升温至20～30℃，加入1-苄基-3-哌啶醇3.5g(0.018mol)，继续反应1小时，反应完毕，反应液分别用40ml纯化水和40ml4％碳酸钠溶液洗涤，加入50ml二氯甲烷后，常温加入40ml3mol/L盐酸溶液，剧烈搅拌1小时，用40ml纯化水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，浓缩物加入20ml乙酸乙酯-乙醇(1:4，V/V)混合液，在40～50℃加热搅拌30分钟，然后降温至0～10℃析晶搅拌30分钟，过滤，将固体在70～80℃鼓风干燥8h，得淡黄色固体5.53g，收率68.0％，HPLC纯度(面积归一化法)：99.88％，HPLC结果见图8。
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