一种头孢丙烯的制备方法
阅读说明：本技术 一种头孢丙烯的制备方法 (Preparation method of cefprozil ) 是由 杨虎星 韩雪英 刘玉良 温雄飞 于 2020-12-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢丙烯的制备方法,所述制备方法为首先将APCA与TMC和HMDS发生硅烷化反应,将HPDS与DMF和CBE形成混酐溶液,然后将硅烷化反应后的反应液与混酐溶液发生酰化反应,反应结束后经酸化水解、分层,水相中加入DMF,结晶得到头孢丙烯DMF复合物,然后将头孢丙烯DMF复合物加入水中进行转化反应,结晶得到头孢丙烯；其中,HPDS的投料摩尔量为APCA的投料摩尔量的1.05～1.20倍,CBE的投料摩尔量为HPDS的投料摩尔量的0.95～1.02倍。本发明的制备方法收率高且能够降低杂质(Z)-头孢丙烯乙氧基甲酸酯的产生,使头孢丙烯产品符合欧盟药典标准。(The invention discloses a preparation method of cefprozil, which comprises the steps of firstly, carrying out silanization reaction on APCA, TMC and HMDS, forming mixed anhydride solution by HPDS, DMF and CBE, then carrying out acylation reaction on the reaction solution after silanization reaction and the mixed anhydride solution, carrying out acidification hydrolysis and layering after the reaction is finished, adding DMF into a water phase, crystallizing to obtain a cefprozil DMF compound, then adding the cefprozil DMF compound into water for conversion reaction, and crystallizing to obtain cefprozil; wherein the feeding molar weight of the HPDS is 1.05-1.20 times of that of the APCA, and the feeding molar weight of the CBE is 0.95-1.02 times of that of the HPDS. The preparation method has high yield, can reduce the generation of impurity (Z) -cefprozil ethoxy formate, and ensures that the cefprozil product meets the European Union pharmacopoeia standard.)
技术领域
本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢丙烯的制备方法。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil hydrate)商品施复捷或亿代，其主要成分及化学名为 (6R,7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸水合物，分子式：C18H19N3O5SH2O，分子量：407.44，其结构式为：
头孢丙烯是口服头孢类抗生素，是由美国Bristol-Myers公司、东京研究所开发，1992 年12月获FDA批准上市。头孢丙烯第二代头孢菌素类药物，具有广谱抗菌作用。该药的杀菌机制是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，阻碍细菌细胞壁合成，从而导致细菌的溶解死亡。该药常用剂型有片剂、胶囊剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、干混悬剂等。为抑菌药。用于敏感菌所致的上呼吸道感染、下呼吸道感染；金黄色葡萄球菌(包括产青霉素酶菌株)和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染等。
有关化学法合成头孢丙烯，现有技术中存在两条合成路线：第一条是以APCA为起始原料用四甲基胍溶解、HPDS与特戊酰氯形成混酐溶液，两者混合在超低温条件下进行酰化反应，而后酸化水解、分层、水相加入DMF结晶得到头孢丙烯DMF复合物，头孢丙烯DMF 复合物在热水中转化得到头孢丙烯。该方法得到的头孢丙烯收率低，摩尔收率不到80％，外观性状淡黄色粉末，质量虽然符合中国药典标准，但没有市场优势，不适合工业化生产。具体路线如下：
第二条是以APCA为起始原料经硅烷化、与对羟基苯甘氨酸邓钾盐形成的混酐进行酰化反应、经酸化水解、分层、水相加DMF用氨水结晶成DMF溶剂化物、转化等主反应步骤合成头孢丙烯。国内的化学合成方法是大多以第二条路线为主，收率约80％，质量符合中国药典，但不符合欧盟及美国药典。
现今国内外均有公开报道酶法合成头孢丙烯的工艺，与之相比，生物酶法合成具有污染少，仅以水为媒介，合成成本低，比化学合成副反应少，质量高的特点。化学法合成头孢丙烯需在质量和收率上有新的突破才能有工业化价值和市场优势。经分析，化学法合成得到的头孢丙烯不符合欧盟药典的项目主要是有关杂质M，该杂质采用中国药典检验不出，用欧盟药典(EP)8.0版方法检验，杂质M在0.4～0.5％，超出标准0.3％，其它杂质基本符合要求。 EP8.0中头孢丙烯杂质M的结构式为：(Z)-头孢丙烯乙氧基甲酸酯EP8.0头孢丙烯有关物质标准：
，因此需对现有化学合成方法进行改进，使头孢丙烯产品符合欧盟药典标准，使其具有工业化生产价值和市场优势。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种满足欧盟药典标准的头孢丙烯化学制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种头孢丙烯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)、将头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸(APCA)与三甲基氯硅烷(TMC)和六甲基二硅胺烷(HMDS)在二氯甲烷中进行硅烷化反应，
(2)、将对羟基苯甘氨酸邓钾盐(HPDS)与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和氯甲酸乙酯(CBE)在二氯甲烷中反应形成混酐溶液，
(3)、将步骤(1)中所述硅烷化反应后的反应液与步骤(2)中所述混酐溶液混合进行酰化反应，反应结束后经酸化水解并分层，然后向水相中加入N,N-二甲基甲酰胺，析出固体，过滤，使用氨水调节滤液pH至5.5～6.0，结晶得到头孢丙烯DMF复合物，
(4)将步骤(3)中所述头孢丙烯DMF复合物加入水中进行转化反应，反应结束后结晶，使用水洗涤晶体，得到所述头孢丙烯；
其中，所述对羟基苯甘氨酸邓钾盐(HPDS)的投料摩尔量为所述7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸(APCA)的投料摩尔量的1.05～1.20倍，
所述氯甲酸乙酯(CBE)的投料摩尔量为所述对羟基苯甘氨酸邓钾盐(HPDS)的投料摩尔量的0.95～1.02倍。
优选地，本发明中使用的水均为纯化水，即不含杂质或杂质含量极低的水。
优选地，步骤(3)中向水相中加入N,N-二甲基甲酰胺时还加入头孢丙烯萘酚复合物。
进一步优选地，所述头孢丙烯萘酚复合物的制备方法为：收集步骤(4)中的母液及洗涤水，加入2，7-二羟基萘，然后结晶，晶体干燥得到头孢丙烯萘酚复合物。
进一步优选地，步骤(3)中所述头孢丙烯萘酚复合物的制备方法具体为：收集步骤(4) 中的母液及洗涤水，加入2，7-二羟基萘，20～25℃下反应1.5～2.5h，降温至10℃以下养晶 25～35min，使用丙酮洗涤晶体，然后干燥得到所述头孢丙烯萘酚复合物。
进一步优选地，所述2，7-二羟基萘的投料质量按每100L所述母液及洗涤水的混合液中投料0.5～2kg计，进一步优选为0.8～1.6kg。
优选地，步骤(1)的所述硅烷化反应的条件为升温至回流，并在回流状态反应3～8h。
进一步优选地，回流温度为42～44℃，回流反应时间为4～6h。
优选地，步骤(1)中所述7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸、所述三甲基氯硅烷和所述六甲基二硅胺烷的投料摩尔量比为1.1～1.3:0.9～1.1:1。
优选地，所述步骤(2)具体如下：
将所述对羟基苯甘氨酸邓钾盐加入所述二氯甲烷中，降温至-60～-70℃，加入所述N,N- 二甲基甲酰胺，加入所述氯甲酸乙酯，控温-40±2℃反应1.5～2.5h。
优选地，步骤(3)中所述酰化反应的反应温度为-50～-75℃，进一步优选为-60～-70℃。
优选地，步骤(3)中所述酰化反应的反应时间为1～4h，进一步优选为2～3h。
优选地，步骤(3)中所述酸化水解使用的是浓盐酸和水。
进一步优选地，所述浓盐酸和水的投料体积比为4～5:1。
本文中所述浓盐酸为物质浓度为12mol/L的市售浓盐酸。
优选地，步骤(4)中所述转化反应中水的投料体积与所述头孢丙烯DMF复合物的投料质量的比值为1～3mL/g，进一步优选地为1.5～2.5mL/g。
优选地，步骤(4)中所述转化反应的温度为30～38℃，进一步优选为32～35℃。
根据一种
具体实施方式
，所述转化反应的具体步骤为：控温30～38℃，90～120min内缓慢分次将头孢丙烯DMF复合物湿品加入水中，过程大量白色晶体析出，加完用使用少量水冲洗容器内壁，降低温度养晶，过滤取晶体，晶体使用水洗涤，最后真空干燥。
根据一种具体实施方式，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)、头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基-4-头孢烷酸在二氯甲烷的体系中，加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅胺烷升温回流，进行硅烷化反应；
(2)、对羟基苯甘氨酸邓钾盐加入到二氯甲烷中，降温至-60～-70℃，加入N,N-二甲基甲酰胺，加入氯甲酸乙酯，控温-40±2℃反应形成混酐溶液；
(3)、将步骤(1)所得硅烷化反应后的反应液降温，滴加到步骤(2)所得的混酐溶液中，控温-50～-75℃下反应，反应结束后，加入水及盐酸水解并分层，取水相并加入N,N-二甲基甲酰胺和头孢丙烯萘酚复合物，过滤，除去析出的无机盐固体，控温25～28℃下，向滤液中滴加氨水调节pH至5.5～6.0析出晶体，然后经养晶、过滤、丙酮洗涤晶体，得到头孢丙烯 DMF复合物；
(4)、将步骤(3)所得头孢丙烯DMF复合物加入水中，控温30～38℃下转化反应，反应结束后降温养晶，然后经过滤、使用水洗涤晶体、干燥，得到头孢丙烯；
(5)、收集步骤(4)的母液及洗涤水，加入2，7-二羟基萘，20～25℃下反应1.5～2.5h，降温至10℃以下养晶25～35min，使用丙酮洗涤晶体，然后干燥得到头孢丙烯萘酚复合物。
本发明中，通过控制HPDS和APCA的投料配比、CBE和HPDS的投料配比，并结合整体工艺的调整，获得的头孢丙烯外观性状类白色，杂质少，纯度达到99.5％(Z+E型)以上，EP8.0方法检测杂质M为≤0.10％，远低于标准≤0.30％，其他项目均符合欧盟标准。
本发明中，通过头孢丙烯萘酚复合物在水解分层后使用，提高头孢丙烯DMF复合物的结晶量，最终达到提高头孢丙烯产品收率的目的，得到的头孢丙烯重量收率1.45以上(以APCA计)，摩尔收率85％以上。另外，头孢丙烯萘酚复合物通过母液回收出来。头孢丙烯萘酚复合物在下一批次水解分层后套用，进一步减少了浪费，降低了成本。
本发明的制备方法具有工业化生产价值，获得的产品具有市场优势。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明制得的头孢丙烯的纯度满足欧盟标准，具有明显的经济效益，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
1000ml干燥反应瓶，加入APCA 100g(0.4168mol)，430ml二氯甲烷，加入HMDS 56g(0.3468mol)，滴加TMC 37.7g(0.3468mol)，10ml二氯甲烷冲洗，升温至42～44℃有回流，计时回流6h，降温至-25～-30℃；2000ml干燥反应瓶，加入HPDS 138.8g(0.4576mol)，420ml二氯甲烷，液氮降温至-60～-70℃，加入DMF 300ml，加入CBE 49g(0.4516mol)，20ml二氯甲烷冲洗，控温-40±2℃反应2小时，无色澄清液。完后降温至-75～-80℃.将回流液转移至混酐中，10min转完，20ml二氯甲烷冲洗，控温-60～-70℃，反应2～3小时，HPLC测APCA 残留0.48mg/ml。酰化合格后，加入纯化水250ml+浓盐酸55ml的混合液，搅拌30min，静置分层，往上层水相中缓慢加入1000ml DMF，加入头孢丙烯萘酚复合物约20g(一批的产出量)，搅拌20min，过滤，100ml DMF洗涤。滴加氨水溶液，2小时内至其pH 5.89，过程控温25～ 28℃，降温10℃以下养晶30min。过滤，600ml DMF洗涤，400ml丙酮洗涤。得头孢丙烯DMF 复合物湿品230g。
转化：1000ml反应瓶中，460ml纯化水，控温32～35℃，90～120min内缓慢分次将上述头孢丙烯DMF复合物湿品230g加入，加完10ml纯化水冲洗瓶壁，过滤，200ml纯化水洗涤，真空干燥，得头孢丙烯(BX)成品146.3g。
母液回收：转化母液并水洗液约800ml加入2，7-二羟基萘10g，20～25℃搅拌2小时，降温至10℃以下养晶30分钟，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥，得头孢丙烯萘酚复合物约 20.5g.
收率：摩尔收率86.1％；质量：性状类白色，中国药典标准最大单杂0.02％，总杂0.13％，所有项目均符合中国药典标准；欧盟标准杂质M：0.05％，纯度99.78％，所有项目均符合欧盟药典标准。
实施例2：
1000ml干燥反应瓶，加入APCA 100g(0.4168mol)，430ml二氯甲烷，加入HMDS 56g(0.3468mol)，滴加TMC 37.7g(0.3468mol)，10ml二氯甲烷冲洗，升温至42～44℃有回流，计时回流5h，降温至-25～-30℃；2000ml干燥反应瓶，加入HPDS 140g(0.462mol)，420ml二氯甲烷，液氮降温至-60～-70℃，加入DMF 300ml，加入CBE 50g(0.4608mol)，20ml二氯甲烷冲洗，控温-40±2℃反应2小时，无色澄清液。完后降温至-75～-80℃.将回流液转移至混酐中，10min转完，20ml二氯甲烷冲洗，控温-65～-70℃，反应2～3小时，HPLC测APCA 残留0.56mg/ml。酰化合格后，加入纯化水250ml+浓盐酸55ml的混合液，搅拌30min，静置分层，往上层水相中缓慢加入1000ml DMF，加入头孢丙烯萘酚复合物约20g(一批的产出量)，搅拌20min，过滤，100ml DMF洗涤。滴加氨水溶液，2小时内至其pH 5.63，过程控温25～ 28℃，降温10℃以下养晶30min。过滤，600ml DMF洗涤，400ml丙酮洗涤。得头孢丙烯DMF 复合物湿品233g。
转化：1000ml反应瓶中，440ml纯化水，控温32～35℃，90～120min内缓慢分次将上述头孢丙烯DMF复合物湿品233g加入，加完10ml纯化水冲洗瓶壁，过滤，200ml纯化水洗涤，真空干燥，得BX成品146g。
母液回收：转化母液并水洗液约800ml加入2，7-二羟基萘12g，20～25℃搅拌2小时，降温至10℃以下养晶30分钟，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥，得头孢丙烯萘酚复合物约 21g.
收率：摩尔收率85.9％；质量：性状类白色，中国药典标准最大单杂0.04％，总杂0.13％，所有项目均符合中国药典标准；欧盟标准杂质M：0.07％，纯度99.75％，所有项目均符合欧盟药典标准。
实施例3：
1000ml干燥反应瓶，加入APCA 100g(0.4168mol)，430ml二氯甲烷，加入HMDS 56g(0.3468mol)，滴加TMC 37.7g(0.3468mol)，10ml二氯甲烷冲洗，升温至42～44℃有回流，计时回流4h，降温至-25～-30℃；2000ml干燥反应瓶，加入HPDS 145g(0.4785mol)，420ml 二氯甲烷，液氮降温至-60～-70℃，加入DMF 300ml，加入CBE 51.8g(0.4774mol)，20ml二氯甲烷冲洗，控温-40±2℃反应2小时，无色澄清液。完后降温至-75～-80℃.将回流液转移至混酐中，10min转完，20ml二氯甲烷冲洗，控温-60～-65℃，反应2～3小时，HPLC测APCA 残留0.73mg/ml。酰化合格后，加入纯化水250ml+浓盐酸55ml的混合液，搅拌30min，静置分层，往上层水相中缓慢加入1000ml DMF，加入头孢丙烯萘酚复合物约20g(一批的产出量)，搅拌20min，过滤，100ml DMF洗涤。滴加氨水溶液，2小时内至其pH 5.72，过程控温25～ 28℃，降温10℃以下养晶30min。过滤，600ml DMF洗涤，400ml丙酮洗涤。得头孢丙烯DMF 复合物湿品225g。
转化：1000ml反应瓶中，500ml纯化水，控温32～35℃，90～120min内缓慢分次将上述头孢丙烯DMF复合物湿品225g加入，加完10ml纯化水冲洗瓶壁，过滤，200ml纯化水洗涤，真空干燥，得BX成品145.5g。
母液回收：转化母液并水洗液约800ml加入2，7-二羟基萘8g，20～25℃搅拌2小时，降温至10℃以下养晶30分钟，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥，得头孢丙烯萘酚复合物约20.2g.
收率：摩尔收率85.6％；质量：性状类白色，中国药典标准最大单杂0.04％，总杂0.16％，所有项目均符合中国药典标准；欧盟标准杂质M：0.10％，纯度99.69％，所有项目均符合欧盟药典标准。
对比例1：
1000ml干燥反应瓶，加入APCA 100g(0.4168mol)，430ml二氯甲烷，加入HMDS 56g(0.3468mol)，滴加TMC 37.7g(0.3468mol)，10ml二氯甲烷冲洗，升温至42～44℃有回流，计时回流4h，降温至-25～-30℃；2000ml干燥反应瓶，加入HPDS 155g(0.5115mol)，420ml二氯甲烷，液氮降温至-60～-70℃，加入DMF 300ml，加入CBE 58g(0.5346mol)，20ml二氯甲烷冲洗，控温-40±2℃反应2小时，无色澄清液。完后降温至-75～-80℃.将回流液转移至混酐中，10min转完，20ml二氯甲烷冲洗，控温-60～-65℃，反应2～3小时，HPLC测APCA 残留0.86mg/ml。酰化合格后，加入纯化水250ml+浓盐酸55ml的混合液，搅拌30min，静置分层，往上层水相中缓慢加入1000ml DMF，搅拌20min，过滤，100ml DMF洗涤。滴加氨水溶液，2小时内至其pH 5.92，过程控温25～28℃，降温10℃以下养晶30min。过滤，600ml DMF洗涤，400ml丙酮洗涤。得头孢丙烯DMF复合物湿品203g。
转化：1000ml反应瓶中，500ml纯化水，控温32～35℃，90～120min内缓慢分次将上述头孢丙烯DMF复合物湿品203g加入，加完10ml纯化水冲洗瓶壁，过滤，200ml纯化水洗涤，真空干燥，得BX成品133.5g。
收率：摩尔收率78.5％；质量：性状类白色，中国药典标准最大单杂0.06％，总杂0.22％，所有项目均符合中国药典标准；欧盟标准杂质M：0.43％高于0.30％，纯度99.38％，不符合欧盟药典标准。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
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