具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

术语

除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：

术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C_1-8烷基”是指包含1～8个碳原子的烷基，“C_1-6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，“C_1-4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(n-戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃和辛基(-(CH₂)₇CH₃)。

术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“3-8元环烷基”是指包含3～8个碳原子的环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。

“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。例如，“5-10元芳基”是指包含5～10个环原子的芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。

“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“5-10元杂芳基”是指包含5～10个环原子的杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑啉酮。

本发明中，当未指明取代基个数时，应理解为，可以为任选数目的取代基取代，例如氟原子取代甲基包括一氟代甲基、二氟代甲基和三氟甲基。

详细解释

本发明一实施方式提供了一种手性醇的精制方法，包括以下步骤：

S101：提供式(I)所示化合物的粗品；

R₁和R₂各自独立地选自：卤素、氰基、硝基、卤素取代C_1-4烷基、氰基取代C_1-4烷基或硝基取代C_1-4烷基；

R₃为C_1-8烷基。

进一步地，R₁和R₂各自独立地选自：卤素、氰基、硝基、卤素取代C_1-4烷基、氰基取代C_1-4烷基或硝基取代C_1-4烷基；更进一步地，R₁和R₂各自独立地选自：卤素、硝基、氟原子取代甲基、氟原子取代乙基、氟原子取代正丙基或氟原子取代异丙基、硝基取代甲基、硝基取代乙基、硝基取代正丙基或硝基取代异丙基；更进一步地，R₁和R₂各自独立地选自：氟、氯、溴、硝基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；更进一步地，R₁和R₂均为三氟甲基。

进一步地，R₃为甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基或2-甲基-2-丙基；更进一步地，R₃为甲基。

进一步地，R₁和R₂均为三氟甲基，且R₃为甲基。

可理解的，可以采用现有的方法制备式(I)所示手性醇的粗品，应理解为均在本发明的保护范围内。

进一步地，步骤101中，式(I)所示手性醇的粗品中，杂质的质量百分含量为0.01％-20％；更进一步地，杂质的质量百分含量为0.01％-10％；更进一步地，杂质的质量百分含量为0.05％-8％；更进一步地，杂质的质量百分含量为0.05％-5％；更进一步地，杂质的质量百分含量为0.05％-3％。

进一步地，包括至少一种以下结构的杂质：

R₁、R₂和R₃的定义如上所述。

更进一步地，优选采用以下方法制备式(I)所示化合物：

S1011：提供式(II)所示结构化合物；

式(II)所示结构化合物可以采用市售原料，也可以采用现有的方法合成获得，在此不进行特别限定。

S1012：式(II)所示结构化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所示化合物的粗品。

进一步地，不对称催化氢化反应中，所采用的催化剂为高分子聚合双膦双氮钌催化剂；进一步地，不对称催化氢化反应中，所采用的催化剂为固相化手性催化剂；更进一步地，不对称催化氢化反应中，所采用的催化剂具有式(A)所示结构：

R为高分子聚合物；

M为过度金属；

X、Y各自独立地为卤素；

表示双磷配体；

R₄为H或C_1-8烷基。

进一步地，高分子聚合物选自：纤维素、淀粉、羟基丙烯酸酯、聚乙二醇、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚乳酸或聚丁二酸丁二醇酯。

更进一步地，不对称催化氢化反应中，所采用的催化剂具有以下式(B)所示结构：

n为12-65的整数；

由于上述催化剂在分子上引入特定链长的聚乙二醇，一方面利用该特定链长的长链的引导，辅助催化剂的催化反应，提高催化活性，进而达到提高不对称转化率的目的；另一方面，由于聚乙二醇的存在，能够实现催化剂固相化，且由于该分子链的存在，提高了重金属离子与催化剂之间的相互作用，避免金属离子进入反应体系中，达到降低重金属残留的风险，且该催化剂后处理简单，仅需通过简单的抽滤分离即可，回收率较高，适用于工业生产。

此外，通过采用上述催化剂进行催化反应，使得所得到的反应液纯度较高，能够有效地降低后续纯化分离的难度，与后续精制方法组合，能够简单高效地得到杂质含量在0.3％以下的精制品。

式(A)和式(B)所示结构中“表示双磷配体，双磷配体的具体种类无特别限定，可以为BINAP或Diop；进一步地，双磷配体为BINAP。

进一步地，X和Y相同；更进一步地，X和Y均为氯；

进一步地，R₄为H或C_1-4烷基；更进一步地，R₄为甲基，以提高不对称转化率。

进一步地，n为12、13、14、15、16、17、18、19或20；更进一步地，n为12、13、14、15或16。

进一步地，步骤S1012中的不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(C)所示结构：

上述催化剂对本发明的底物具有更强的选择性，能够有效地提高不对称转化率。

更进一步地，步骤S1012包括以下步骤：

将式(II)所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应，反应完成后，浓缩反应液，制得式(I)所示手性醇的粗品。

进一步地，碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；更进一步地，碱选自叔丁醇钾；进一步地，溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷和环己烷中的一种或多种；更进一步地，溶剂选自甲苯。

进一步地，上述不对称催化氢化反应中，压强为5-45atm；进一步地，上述不对称催化反应中，温度为10℃-60℃，更进一步地，上述催化氢化反应中温度为25-45℃。

进一步地，上述不对称催化氢化反应中，催化剂的质量为式(II)所示结构化合物质量的0.1％-0.3％。进一步地，上述不对称催化反应中，每100g式(II)所示结构化合物加入1L-2L溶剂。

另外，上述不对称催化氢化反应时间无特别限定，可以采取TCL板监控反应的进行，当反应完成后，按常规后处理进行处理即可。

S102：采用精制溶剂对所式(I)所示手性醇粗品进行精制，制得式(I)所示手性醇的精制品；其中，精制溶剂选自乙醚、正庚烷和甲基叔丁基醚、异丙醚中至少一种。

进一步地，步骤S102中，所采用的精制溶剂为异丙醚。

进一步地，步骤S102中，每1g式(I)所示化合物加入0.1-5mL所述精制溶剂；更进一步地，步骤S102中，每1g式(I)所示化合物加入0.5-3mL所述精制溶剂；更进一步地，步骤S102中，每1g式(I)所示化合物加入1-2.5mL所述精制溶剂。

进一步地，步骤S102中，采用精制溶剂，利用冷却析晶的方法对式(I)所示化合物的粗品进行重结晶处理。

更进一步地，步骤S102中，精制的步骤包括以下步骤：

S1021：将式(I)所示化合物和精制溶剂混合，在温度为50-60℃的条件下溶解；

S1022：降温至0-5℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥，制得式(I)所示化合物的精制品。

进一步地，步骤S1022中采用逐渐降温的方法，将混合液降至0-5℃。

进一步地，干燥步骤中，在25℃-40℃下减压干燥。

通过采用上述精制溶剂对式(I)所示化合物的粗品进行纯化处理，能够有效地提高式(I)所示化合物的纯度，能够在保持产物具有较高的产率的基础上，将工艺杂质的残留量控制在0.3％以下。且该精制方法简单，无需特殊仪器设备，也无需特殊操作技巧，故特别适用于工业生产应用。

下面列举具体实施例来对本发明进行说明。

以下实施例中不对称催化反应所采用的催化剂为：

其中n为12。

实施例1

(1)粗品的合成

在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)96.1％，手性97％。

(2)精制处理

将步骤(1)中所得到的化合物2的粗品(200g)加入异丙醚400ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～5℃析晶1h，抽滤，35度减压干燥得精制品。

实施例2

(1)粗品的合成

在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)96.1％，手性97％。

(2)精制处理

将步骤(1)中所得到的化合物2的粗品(200g)加入乙醚400ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～5℃析晶1h，抽滤，35度减压干燥得精制品。

实施例3

(1)粗品的合成

在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)96.1％，手性97％。

(2)精制处理

将步骤(1)中所得到的化合物2的粗品(200g)加入甲基叔丁基醚400ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～5℃析晶1h，抽滤，35度减压干燥得精制品。

实施例4

(1)粗品的合成

在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)96.1％，手性97％。

(2)精制处理

将步骤(1)中所得到的化合物2的粗品(200g)加入正庚烷400ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～5℃析晶1h，抽滤，35度减压干燥得精制品。

实施例5

(1)粗品的合成

在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)96.1％，手性97％。

(2)精制处理

将步骤(1)中所得到的化合物2的粗品(200g)加入正庚烷200ml和异丙醚200mL中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～5℃析晶1h，抽滤，35度减压干燥得精制品。

对比例1

(1)粗品的合成

在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h，除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)96.1％，手性97％。

(2)精制处理

将步骤(1)中所得到的化合物2的粗品(200g)加入环己烷400ml中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～5℃析晶1h，抽滤，35度减压干燥得精制品。

测试结果

对上述实施例1-实施例5、对比例1-对比例5的收率、纯度和最大单杂进行测试，测试结果如下表1：

表1

从表1可以看出，实施例1-实施例5的精制溶剂均能够使得目标产物的纯度(HPLC)和手性纯度均达到99.5％以上，收率在90％以上，单杂含量控制在0.05％以下，满足工业生产的要求。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。