阿普斯特类中间体的精制方法
阅读说明：本技术 阿普斯特类中间体的精制方法 (Refining method of Apremilast intermediate ) 是由 李彦雄 徐亮 蒙发明 于永海 冯杰 于 2020-12-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及阿普斯特类中间体的精制方法,包括以下步骤：提供式(I)所示中间体的粗品；采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制,制得式(I)所示中间体的精制品；其中,精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；R-1、R-2和R-3各自独立地为C-(1-16)烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。通过采用上述精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理,有效地提高了式(I)所示中间体的纯度,能够在保持产物具有较高的产率的基础上,将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。(The invention relates to a refining method of an apremilast intermediate, which comprises the following steps: providing a crude product of an intermediate shown in a formula (I); refining the crude product of the intermediate shown in the formula (I) by adopting a refining solvent to prepare a refined product of the intermediate shown in the formula (I); wherein the refined solvent is at least one of methyl isobutyl ketone, acetonitrile and butanone; R 1 、R 2 and R 3 Each independently is C 1‑16 Alkyl, 3-8 membered cycloalkyl, 5-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl. Purifying the crude product of the intermediate shown in the formula (I) by adopting the refined solventThe treatment effectively improves the purity of the intermediate shown in the formula (I), and can control the residual amount of process impurities to be below 0.1 percent on the basis of keeping higher yield of the product.)
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及阿普斯特类中间体的精制方法。
背景技术
阿普斯特(Apremilast)，化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰 基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，是由Celgene公司开发的一种选择性 PDE4抑制剂，于2014年3月获美国FDA批准作为治疗银屑病性关节炎的口服 药物上市，2014年9月再获美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣(又称斑 块型银屑病)，商品名为Otezla。阿普斯特作为一种口服的小分子磷酸二酯酶 4(PDE4)抑制剂，能选择性地抑制PDE4，可特异性作用于环磷酸腺苷(cAMP)， PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加，并通过阻止类风湿滑膜细胞分泌肿 瘤坏死因子α(TNF-α)而产生抗炎活性，临床主要用于治疗银屑病性关节炎和斑 块型银屑病。
传统的阿普斯特合成路线如下：
该路线通过先合成手性胺中间体和酸酐中间体，再经过二者胺化得到阿普 斯特。由此可见，手性胺中间体(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2- 乙胺的合成是制备阿普斯特的关键，其生产工艺优劣直接影响到该药物的合成 成本和手性纯度。对此，我司进行了研究，重新设计合成路线，采用以下合成 方法：
该方法利用BIMAH系列催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然 后将手性二级醇转化为手性的二级胺以达到构建手性胺的目的，避免了手性拆 分，也避免了利用各种复杂的手性试剂构建胺基的手性，具有合成路线简洁、 反应工艺稳定、环保经济、成本低廉等优点。
但上述方法中，化合物2制备化合物1以构建手性中心，对整个反应路线 具有决定性的作用，故化合物2的纯度要求较高。但该步骤中即使采用较高催 化效率的催化剂，产物的转化率仅有96％左右，粗品只有93％纯度，通过常规 除杂方式，并且通过大量纯化工艺，中间体化合物1残留量仍然达到2％左右， 无法满足高级中间体的“单一杂质残留0.1％以下”质量要求。
发明内容
基于此，有必要提供一种阿普斯特类中间体的精制方法，该精制方法所得 到的产品纯度达到99.7％以上，杂质限量均小于0.1％。
式(I)所示中间体的精制方法，包括以下步骤：
提供式(I)所示中间体的粗品；
采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所示中间 体的精制品；
其中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种；
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元 杂芳基。
在其中一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
在其中一实施例中，所述精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为 1:1～10:1组成的混合溶剂。
在其中一实施例中，所述甲基异丁基酮和所述乙腈的体积比为3:1～6:1；每 1g所述式(I)所示中间体的粗品采用5-10mL所述精制溶剂进行精制。
在其中一实施例中，所述精制的步骤中，采用所述精制溶剂，利用冷却析 晶的方法对式(I)所示中间体进行重结晶处理。
在其中一实施例中，所述精制的步骤包括以下步骤：
将式(I)所示中间体和精制溶剂混合，在温度为50-80℃的条件下溶解；
降温至0-10℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥，制得式 (I)所示中间体的精制品。
在其中一实施例中，式(I)所示中间体的粗品中，杂质的质量百分含量为 0.01％-10％。
在其中一实施例中，式(I)所示中间体粗品中，包括至少一种以下结构的 杂质：
在其中一实施例中，所述提供式(I)所示中间体包括以下步骤：
提供式(II)所示结构化合物；
式(II)所示结构化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所示中间 体的粗品。
在其中一实施例中，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(A) 所示结构：
R为高分子聚合物；
M为过度金属；
X、Y各自独立地为卤素基；
表示双磷配体；
R4为H或C1-8烷基。
有益效果：
本申请技术人员在研究中发现：影响最终产物的纯度的主要杂质为式(II) 所示化合物和/或式(I)所示中间体的对映异构体，其与式(I)所示中间体性 质类似，故传统方法较难将二者进行分离，导致终产物的纯度无法满足需求。 基于此，本发明技术人员经过大量研究，发现通过采用上述精制溶剂，利用相 似相溶原理，对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理，能够有效地提高式(I) 所示中间体的纯度，且本发明中的精制溶剂还能够在保证产物具有较高的产率 的基础上，将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。此外，上述精制方法操作简 单，无需特殊仪器设备，也无需特殊操作技巧，故特别适用于工业生产应用。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发 明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文 所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的 理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术 领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术 语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的 术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季 碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1～C16烷基”是指包 含1～16个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、 -CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、 -CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、 t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基 (-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2- 戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲 基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲 基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。
术语“环烷基”是指包含环碳原子的非芳香族烃，可以为单环烷基、或螺 环烷基、或桥环烷基。包含该术语的短语，例如，“3-8元环烷基”是指包含3～8 个碳原子的环烷基。合适的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环 己基和环庚基。另外，“环烷基”还可含有一个或多个双键，含有双键的环烷基 的代表性实例包括环戊烯基、环己烯基、环己二烯基和环丁二烯基。
“芳基”是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢原子衍生的芳族烃基， 可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳 族环系。例如，“5-10元芳基”是指包含5～10个环原子的芳基。合适的实例包 括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物。
“杂芳基”是指在芳基的基础上至少一个碳原子被非碳原子所替代，非碳 原子可以为N原子、O原子、S原子等。例如，“5-10元杂芳基”是指包含5～10 个环原子的杂芳基。合适的实例包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并 噻吩、吡咯、吡唑、三唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、 吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋 喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、 嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉和喹唑 啉酮。
详细解释
本发明一实施方式提供了式(I)所示中间体的精制方法，包括以下步骤：
S101：提供式(I)所示中间体的粗品；
R1、R2和R3各自独立地为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元 杂芳基；在一实施例中，R1和R2各自独立地为C1-16烷基或3-8元环烷基；R3为C1-16烷基、3-8元环烷基、5-10元芳基或5-10元杂芳基。
在一实施例中，R1、R2和R3各自独立地为C1-6烷基、3-6元环烷基、6元芳 基或6元杂芳基；更进一步地，R1、R2和R3各自独立地为C1-4烷基或苯基；更 进一步地，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基。
可理解的，可以采用现有的方法制备式(I)所示中间体，应理解为均在本 发明的保护范围内。
进一步地，步骤101中，式(I)所示中间体的粗品中，杂质的质量百分含 量为0.01％-20％；更进一步地，杂质的质量百分含量为0.01％-10％；更进一步 地，杂质的质量百分含量为0.01％-5％；更进一步地，杂质的质量百分含量为 0.01％-3％。
进一步地，包括至少一种以下结构的杂质：
更进一步地，优选采用以下方法制备式(I)所示中间体：
S1011：提供式(II)所示结构化合物；
式(II)所示结构化合物可以采用市售原料，也可以采用现有的方法合成获 得，在此不进行特别限定。例如：采用以下方法合成：
拔去式(II-1)所示中间体的酮羰基α位活波氢，然后与甲基磺酰氯反应， 制得式(II)所示中间体。
进一步地，可以采用以下方法制备式(II)所示中间体，将式(II-1)所示 中间体溶解于溶剂(如甲苯、四氢呋喃等)中，-100～10℃下搅拌缓慢滴加拔氢 试剂(如正丁基锂、氢化锂等)，滴完之后继续搅拌1～8h，于-30～0℃滴加甲 基磺酰氯，滴完之后20～30℃下搅拌10～30h。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应， 分出有机层，水层以二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，除 去溶剂得到式(II)所示中间体。
在一实施例中，R1为甲基，R2为乙基，R3为甲基，即种(R)-1-(3-烷氧基-4- 烷氧基苯基)-2-(烷基磺酰基)乙醇)为(R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基) 乙醇)，该原料来源广泛，且价格低廉，可以降低生产成本。
S1012：式(II)所示结构化合物进行不对称催化氢化反应，制得式(I)所 示中间体的粗品；
进一步地，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂为固相化手性催化剂； 更进一步地，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有式(A)所示结构：
R为高分子聚合物；
M为过度金属；
X、Y各自独立地为卤素；
R4为H或C1-8烷基。
进一步地，高分子聚合物选自：纤维素、淀粉、羟基丙烯酸酯、聚乙二醇、 聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、聚乳酸或聚丁二 酸丁二醇酯。
更进一步地，不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以下式(B)所示 结构：
n为12-65的整数；
由于上述催化剂在分子上引入特定链长的聚乙二醇，一方面利用该特定链 长的长链的引导，辅助催化剂的催化反应，提高催化活性，进而达到提高不对 称转化率的目的；另一方面，由于聚乙二醇的存在，能够实现催化剂固相化， 且由于该分子链的存在，提高了重金属离子与催化剂之间的相互作用，避免金 属离子进入反应体系中，达到降低重金属残留的风险。且该催化剂后处理简单， 仅需通过简单的抽滤分离即可，回收率较高，适用于工业生产。此外，通过采 用上述催化剂进行催化反应，使得所得到的反应液纯度较高，重金属残留量低， 能够有效地降低后续纯化分离的难度，与后续精制方法组合，能够简单高效地得到杂质含量在0.1％以下的精制品。
式(A)和式(B)所示结构中“表示双磷配体，双磷配体的具体种 类无特别限定，可以为BINAP或Diop；进一步地，双磷配体为BINAP。
进一步地，X和Y相同；更进一步地，X和Y均为氯；
进一步地，R4为H或C1-4烷基；更进一步地，R4为甲基，以提高不对称转 化率。
进一步地，n为12-20的整数；更进一步地，n为12、13、14、15或16， 本发明技术人员发现，采用该特定链长的聚乙二醇针对该反应底物具有更高的 催化活性，且能够更有效地降低重金属残留。
进一步地，步骤S1012中的不对称催化氢化反应中所采用的催化剂具有以 下式(C)所示结构：
上述催化剂对本发明的底物具有更强的选择性，能够有效地提高不对称转 化率。
更进一步地，步骤S1012包括以下步骤：
将式(II)所示结构化合物、碱、催化剂和溶剂混合，在氢气氛围下反应， 反应完成后，浓缩反应液，制得式(I)所示中间体的粗品。
进一步地，碱选自：叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；更进一 步地，碱选自叔丁醇钾；进一步地，溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、 二氯甲烷和环己烷中的一种或多种；更进一步地，溶剂选自甲苯。
进一步地，上述不对称催化氢化反应中，压强为5-45atm。进一步地，上述 不对称催化氢化反应中，温度为10℃-60℃，更进一步地，上述催化氢化反应中 温度为25-45℃。
进一步地，上述不对称催化氢化反应中，催化剂的质量为式(II)所示结构 化合物质量的0.1％-0.3％。进一步地，上述不对称催化氢化反应中，每100g式 (II)所示结构化合物加入1L-2L溶剂。
另外，上述不对称催化氢化反应时间无特别限定，可以采取TCL板监控反 应的进行，当反应完成后，按常规后处理进行处理即可。
S102：采用精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行精制，制得式(I)所 示中间体的精制品；其中，精制溶剂为甲基异丁基酮、乙腈和丁酮中至少一种。
在一实施例中，精制溶剂为丁酮和乙腈的组合；进一步地，精制溶剂为丁 酮和乙腈以体积比为1:1～10:1组成的混合溶剂；更进一步地，丁酮和乙腈的体 积比为3:1～5:1。
在一实施例中，精制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈的组合；更进一步地，精 制溶剂为甲基异丁基酮和乙腈以体积比为1:1～10:1组成的混合溶剂；更进一步 地，甲基异丁基酮和乙腈的体积比为3:1～6:1；更进一步地，甲基异丁基酮和乙 腈的体积比为3:1、3.2:1、3.5:1、3.7:1、3.8:1、4:1、4.2:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1:、 4.8:1或5:1。
进一步地，每1g式(I)所示中间体的粗品采用1-20mL精制溶剂进行精制； 更进一步地，每1g式(I)所示中间体的粗品采用5-10mL精制溶剂进行精制。
通过采用上述配比的精制溶剂，能够有效地保证产率的基础上，提高产物 纯度。
进一步地，步骤S102中，采用上述精制溶剂，利用冷却析晶的方法对式(I) 所示中间体进行重结晶处理；更进一步地，步骤S102包括以下步骤：
S1021：将式(I)所示中间体的粗品和精制溶剂混合，在温度为50-80℃的 条件下溶解。
进一步地，在温度为50-60℃的条件下溶解。
S1022：降温至0-10℃，静置，有晶体析出，固液分离，收集晶体，干燥， 制得式(I)所示中间体的精制品。
进一步地，步骤S1022中采用逐渐降温的方法，将混合液降至0-10℃；
进一步地，干燥温度为45℃-60℃。
通过采用上述精制溶剂对式(I)所示中间体的粗品进行纯化处理，能够有 效地提高式(I)所示中间体的纯度，能够在保持产物具有较高的产率的基础上， 将工艺杂质的残留量控制在0.1％以下。且该精制方法简单，无需特殊仪器设备， 也无需特殊操作技巧，故特别适用于工业生产应用。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
以下实施例中不对称催化反应所采用的催化剂为
其中n为12。
实施例1
(1)粗品的合成
在高压釜内，在氩气氛围下，由加料口加入1000g化合物1，再加入15L甲苯 对原料进行充分溶解，充分搅拌并连续通入氩气进行鼓泡除气，连续鼓泡1h， 除气完毕。加料口加入2g催化剂，迅速关闭加料口。用氢气置换氩气，缓慢通 入氢气至3.0Mpa，关闭充气阀。快速搅拌反应在25-40℃进行。当压力下降至维 持不变时，视为反应停止。取样送检液相分析确认转化率。反应结束后，将体 系抽滤，浓缩制得粗品，纯度(HPLC)93％。
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入甲基异丁基酮(833ml)和乙腈(167ml) 组成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤， 50℃减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例2
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品加入甲基异丁基酮(500ml)和乙腈(500ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例3
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品加入甲基异丁基酮(250ml)和乙腈(750ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例4
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品加入甲基异丁基酮(148ml)和乙腈(852ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例5
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入丁酮(833ml)和乙腈(167ml)组 成的精制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃ 减压干燥得白色结晶的精制品。
实施例6
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入甲基异丁基酮(1000ml)组成的精 制溶剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压 干燥得白色结晶的精制品。
实施例7
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入乙腈(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色 结晶的精制品。
实施例8
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入丁酮(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色 结晶的精制品。
对比例1
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入丙酮(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白色 结晶的精制品。
对比例2
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入四氢呋喃(1000ml)组成的精制溶 剂中，加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥 得白色结晶的精制品。
对比例3
(1)粗品的合成，同实施例1
(2)精制
将步骤(1)中制得的粗品(200g)加入DMF(1000ml)组成的精制溶剂中， 加热至50～60℃使固体溶解，冷却至0～10℃析晶1h，抽滤，50℃减压干燥得白 色结晶的精制品。
对上述实施例1-实施例8、对比例1-对比例3的收率、纯度和最大单杂进行 测试，测试结果如下表1：
表1
从表1可以看出，实施例1-实施例8的精制溶剂均能够使得目标产物的纯 度达到99.5％以上，收率在90％以上，单杂含量控制在0,02％以下，满足工业生 产的要求。且对比实施例1-实施例8与对比例1-对比例3可以看出，实施例1- 实施例8的纯度明显优于对比例1-3，特别是对比例1，即使均为酮类溶剂但技 术效果明显不如实施例8。说明需要采用特定精制溶剂才能达到本发明所述的技 术效果。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对 上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技 术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改 进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权 利要求为准。
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