制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法
阅读说明：本技术 制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法 (Method for preparing sulpirazole intermediate 5, 5-dimethyl-4, 5-dihydroisoxazole-3-thiocarboxamidine hydrochloride ) 是由 陈庆宏 梅宇 张璞 于 2020-11-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及农药除草剂合成领域,具体涉及制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法,包括如下步骤：化合物IV与强酸反应成盐得化合物III；化合物III不经过纯化直接与氯气氯化反应,得氯化产物化合物II；化合物II在无机酸存在下在有机溶剂中与硫脲反应制得化合物I。本发明提供的方法以化合物Ⅳ为原料,原料成本较低,成盐、氯化得产品化合物Ⅱ,副产物少,反应操作简便,污染较小；最后在无机酸存在下直接与硫脲反应制得化合物I,成品收率高达90%以上,纯度可达99%,使用溶剂完全可以回收套用,非常适合于工业化生产。(The invention relates to the field of synthesis of pesticide herbicides, in particular to a method for preparing a sulfonylpyraflufen-ethyl intermediate 5, 5-dimethyl-4, 5-dihydroisoxazole-3-thioformamidine hydrochloride, which comprises the following steps: reacting the compound IV with strong acid to form salt to obtain a compound III; directly carrying out chlorination reaction on the compound III and chlorine without purification to obtain a chlorination product compound II; and reacting the compound II with thiourea in an organic solvent in the presence of inorganic acid to obtain the compound I. The method provided by the invention takes the compound IV as a raw material, has lower raw material cost, obtains the product compound II by salifying and chlorinating, has few byproducts, is simple and convenient to operate, and has less pollution; and finally, the compound I is directly reacted with thiourea in the presence of inorganic acid to prepare the compound I, the yield of the finished product is up to more than 90 percent, the purity can reach 99 percent, and the used solvent can be completely recycled and reused, so that the method is very suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于农药除草剂合成领域，具体涉及一种制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法。
背景技术
3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑Ⅱ、5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐Ⅰ是合成除草剂砜吡草唑的关键中间体，砜吡草唑(4-Pyroxasulfone)是由日本组合化学工业株式会社(Kumiai Chemical Industry Co.,Ltd.)与庵原化学工业株式会社(Ihara Chemical Industry Co., Ltd.)开发的可有效防除玉米田、大豆田及小麦田的禾本科和阔叶杂草的新型苗前除草剂。
砜吡草唑为苗前土壤处理除草剂，可安全用于玉米、大豆、棉花、花生、向日葵及马铃薯等。为广谱型除草剂，可有效防治一年生禾本科杂草，如蜀桼属、尾草属、马塘属、高梁属及狗稗属等、以及曼陀罗属、茄属、麻属、苋属、藜属等阔叶杂草。除草效果及药效持久性比异丙甲草胺都要好很多。单位面积用药量低，除草效果好及除草持效期长是其突出特点，今后有可能部分取代乙草胺与异丙草胺等。砜吡草唑即使不添加安全剂在玉米苗前除草时对作物仍有很好的安全性，在苗后使用同样不会伤害到玉米幼苗，所以安全性非常高，我国玉米和大豆等作物种植广泛，砜吡草唑在玉米和大豆等种植上有很好的应用前景。其作用机制是被杂草根与幼芽吸收，抑制幼苗早期生长，破坏顶端分生组织与胚芽鞘生长。总体来看砜吡草唑对环境中的有机物基本无害，其中山齿鹑和野鸭经口LD50>2250mg/kg；吸入LC50>5620mg/L；大翻车鱼LC50>2.8mg/L；虹鳟鱼LC50>2.2mg/L；大型蚤EC50>4.4mg/L；糠虾LC50>1.4mg/L；蜜蜂接触毒性LC50>100g/只。且由于此品种水溶性相对较低，所以其通过淋溶与降解污染地表水与地下水的可能性很小。
研究砜吡草唑合成的关键中间体化合物Ⅰ、开发具有产品含量高、质量好、收率高和环境友好的合成工艺，对进一步开发砜吡草唑的制备方法意义重大。
对于化合物Ⅰ的制备，文献报道的主要合成方法有如下几种：
一、先制备化合物Ⅱ，再在无机酸存在下与硫脲反应成盐制备化合物Ⅰ：
1.经由二氯甲醛肟与异丁烯反应制备化合物Ⅱ：
WO02062770A1(参考实施例1)：在65～70℃，将N-琥珀酰亚胺逐渐加到乙肟酸溶解在1,2-二甲氧基乙烷的溶液中，加热回流1h。冷却下加入碳酸氢钾和少量水，然后加入异丁烯，室温搅拌反应24h，反应完毕，将反应液倒入水中，以二异丙醚萃取，将有机层以水和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。将所得溶液减压蒸馏回收溶剂至尽，得黄色粘稠液体化合物Ⅱ，收率40％。
WO2006068092A(参照例1)：在乙醇中，加入碳酸氢钠，通入定量2-甲基丙烯，升温至70℃，再滴入二氯甲醛肟的异丙醚溶液，70℃反应8h，经降温、过滤除盐，滤液浓缩、并蒸馏得化合物Ⅱ，收率51％。
WO2006068092A(例1、4-6)：在乙醇(或异丙醇)中，加入硫脲，35％的浓盐酸，室温搅拌下，1h内滴入化合物Ⅱ，30℃搅拌反应3h，加入甲苯，减压脱溶得白色盐，再加入异丙醇加热溶清，降温结晶，得化合物Ⅰ白色结晶，最高收率94％；
WO2007096576A1(例I1)：以50％乙醛酸与盐酸羟胺反应，浓缩，加入乙腈，搅拌冷冻至5℃，过滤，母液继续浓缩，冷冻、过滤，该过程重复两次，合并固体，干燥得白色结晶性固体乙肟酸，收率68％；
WO2007096576A1(例I2)乙肟酸溶于1,2-二甲氧基乙烷溶液中，加热至65-70℃，NCS 在1h内分批加入，加完在70℃回流反应1h，反应混合物冷却至5℃制得二氯甲醛肟，然后，加入碳酸氢钾和水，在5℃往反应混悬液中通入2-甲基丙烯20分钟，自然升至室温密闭反应 18h，反应混合物倒入水中，以正己烷萃取三次、合并有机层，经饱和盐水洗、硫酸钠干燥、浓缩，残留液体蒸馏得化合物Ⅱ液体，收率37.8％。
该化合物Ⅱ制备方法中中间体二氯甲醛肟不稳定、易变质，且为危险品；使用2-甲基丙烯气体对反应釜要求较高，并且产率均较低；后面化合物Ⅱ与硫脲、无机酸催化成盐，为了提高反应速率，加入了较大量的盐酸，并用到了多种溶剂，操作较复杂，溶剂套用困难，非常不利于大规模工业化的生产；
2.由羟基脲与3,3-二甲基丙烯酸乙酯反应成5,5-二甲基-异噁唑啉-3-酮，再与三氯氧磷反应氯化制备化合物Ⅱ
专利WO2007096576A1(例I3)以羟基脲为起始原料，在甲醇钠溶液中，与3,3-二甲基丙烯酸乙酯反应18h，反应混合物过滤除去不溶物，滤液减压浓干。残留物溶于水，搅拌15分钟，混合物滴加2M的稀盐酸中和，中和液以氯仿提取，提取液盐水洗、硫酸镁干燥，浓缩得5,5-二甲基-异噁唑啉-3-酮白色固体，收率49％；
WO2007096576A1(例I4)5,5-二甲基-异噁唑啉-3-酮溶于三氯氧磷中，加热回流反应5h；反应混合物浓缩，浓缩液倒入水和乙酸乙酯中提取，静置分层，有机相以盐水洗涤、硫酸镁干燥，浓缩得棕色有机油状化合物Ⅱ液体，收率69％；
合成方法如下：
WO2007096576A1(例I5)中提到化合物Ⅰ制备方法仍采用WO2006068092A报道的方法制备；
该法化合物Ⅱ制备缺点是羟基脲不稳定，在酸性条件下腐败变质，使用前不易存储过久； 5,5-二甲基-异噁唑啉-3-酮氯化要使用三氯氧磷，反应温度较高，危险性大，含磷废水比较难处理，污染严重；并且环合、氯化收率较低，原料成本高，操作步骤复杂，工业化困难。
化合物Ⅱ与硫脲、无机酸催化成盐制备化合物Ⅰ，同样是用到多种溶剂，操作较复杂，溶剂套用困难，同时，该法为了提高反应速率，加入了较大量的盐酸，不利于大规模工业化的生产；
二.由化合物(IV)直接氯化制备化合物Ⅱ，再与硫脲、无机酸反应成盐
1.WO2011063842A1(实施例5)：由化合物(IV)在溶剂四氯化碳中与氯气室温氯化反应制得化合物Ⅱ，氯化收率仅75％，产物含量90％；然后，再与硫脲反应制得化合物Ⅰ；
化合物(IV)在溶剂叔丁醇中与氯气室温氯化反应制得化合物Ⅱ，接着与硫脲在叔丁醇溶液中在一定量盐酸存在下室温搅拌，经浓缩、重结晶得到化合物Ⅰ的固体，收率仅59％。
该法氯化用到了毒性较大的溶剂四氯化碳，产物纯度较差，收率也较低；后续成盐方法得到的产品产率都不高，而且反应时间过长，不利于工业化生产。
2.直接制备化合物Ⅱ，再与硫脲反应成盐：
专利WO2019131715A1(实施例1)以化合物(IV)为起始原料，是在一定比例乙腈/水体系中，与氯气反应制得化合物Ⅱ，定性含量99％，接着，利用氯化体系中吸收的氯化氢催化，加入硫脲在室温下反应制得，仅报道反应定性收率98％，但产物未进行分离含量未报道。合成路线如下：
但随后(实施例22)：化合物(IV)氯化，后处理加入乙酸乙酯，提取分离，碱洗、浓缩；浓缩液再加二氯甲烷，硫酸镁干燥，减压浓缩，蒸馏分离化合物Ⅱ的收率86％，定性含量99.9％；
(实施例23)：化合物(IV)氯化后生成化合物Ⅱ在定性含量高达98％的情况下，直接加入硫脲成盐，在转化率高达99％的前提下，后处理浓缩、脱溶，两次混合溶剂乙醇：甲苯(V∶V)＝20∶80浓缩夹带；异丙醇溶解、过滤除不溶物，滤液再浓缩干，加入乙酸乙酯、析晶过率、乙酸乙酯洗涤，得无色固体化合物Ⅰ，两步收率83％，未报道产物含量；
上述反应方法看似简单，收率也可以做到较高，但反应条件比较苛刻，对乙腈和水的比例要求严格，回收套用困难，并且，实际反应温度升高后(大于20℃)，经常发生反应停滞的现象，并且容易生成异构杂质，分离化合物Ⅱ比较困难，收率会降低较多；若不分离化合物Ⅱ连续投料，则后续产品化合物Ⅰ纯度难以保证；化合物Ⅰ的提纯是经过多次浓缩、多种溶剂处理除不溶物、洗涤杂质，操作异常繁琐；还有，氯化、成盐连续反应后回收溶剂乙腈、水因带入含硫等杂质，再套用后氯化杂质会显著增加，同样也会导致反应后期停滞现象，反应不完全；非常不利于工业化生产，导致成本突升。
鉴于此，上述有关专利报道的化合物Ⅱ及化合物Ⅰ的制备方法，都一定程度上存在缺陷，中间体不稳定、三废污染严重，操作繁琐等，不利于工业化生产的需求；因此，目前亟需一种中间体稳定、三废污染较少、操作较为简便、适宜于工业化生产的砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种中间体稳定、三废污染较少、操作较为简便、适宜于工业化生产的制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法，包括如下步骤：
(1)化合物IV与强酸反应成盐得化合物III；
(2)化合物III不经过纯化直接与氯气氯化反应，得氯化产物化合物II；
(3)化合物II在无机酸存在下在有机溶剂中与硫脲反应制得化合物I；具体反应结构式如下所示：
优选的，所述步骤(1)中所述强酸HX1代表氢卤酸，HX2代表其他强酸如浓硫酸、三氟甲磺酸或甲磺酸；n＝1或2，与一元强酸、二元强酸一致。从反应实验结果看，与浓硫酸成盐后续氯化有较合适的反应活性，特别是较低水分下氯化表现出优良的反应选择性、适应性，几乎不产生氯代异构体；其他强酸如氢卤酸吸水后难以除水，回收套用困难，在出现含水后导致氯化反应杂质增多，同时考虑三氟甲磺酸、甲磺酸等价格昂贵；优选浓硫酸作为最佳反应试剂。
优选的，所述步骤(1)中化合物IV与浓硫酸的摩尔比为1∶0.01～2.0；进一步的，优选所述步骤(1)中化合物IV与浓硫酸的摩尔比为1∶0.1～1.0；更进一步的，进一步所述步骤(1)中化合物IV与浓硫酸的摩尔比为1∶0.5～0.6。浓硫酸用量以化合物(IV)成盐完全为最佳需求，实际上浓硫酸催化量即可引起氯化反应，但成盐完全有利于氯化反应的进行，抑制副反应的发生。
优选的，所述步骤(1)中使用的有机溶剂选自直链烷烃如正戊烷、正己烷、正庚烷等；环烷烃如环己烷、甲基环己烷等；卤代烷烃如二氯甲烷、二氯乙烷等；优选二氯甲烷。
优选的，所述步骤(1)中使用的有机溶剂质量为化合物IV投料质量的2～10倍；进一步的，所述步骤(1)中使用的有机溶剂质量为化合物IV投料质量的5～7倍。
优选的，所述步骤(2)中反应温度为-10～100℃；进一步的，所述步骤(2)中反应温度为-5～30℃；更进一步的，所述步骤(2)中反应温度为-5～10℃。
优选的，所述步骤(2)中化合物III与氯气的摩尔比为1∶0.01～2.0；进一步的，所述步骤(2)中化合物III与氯气的摩尔比为1∶1.0～2.0；更进一步的，所述步骤(2)中化合物III 与氯气的摩尔比为1∶1.1～1.2。
优选的，所述步骤(2)中，反应完成固体盐消失，有机层和酸层分离得到化合物Ⅱ粗品，粗品水洗即得到化合物Ⅱ，酸层可以回收套用，在后续反应套用过程中，可以适当补加发烟硫酸或磺酰氯或氯磺酸反应除水。
优选的，所述步骤(3)中无机酸选自浓硫酸、磷酸、浓盐酸、氢溴酸或氢碘酸，进一步优选浓盐酸。
优选的，所述步骤(3)中化合物II、无机酸与硫脲的摩尔比为1∶0.1～2.0∶0.1～2.0；进一步的，所述步骤(3)中化合物II、无机酸与硫脲的摩尔比为1∶0.2～1.0∶0.5～1.5；更进一步的，所述步骤(3)中化合物II、无机酸与硫脲的摩尔比为1∶0.3～0.4∶1.0～1.1。硫脲用量过多，易产生杂质；同理，无机酸用量不宜过少，否则，最终化合物Ⅰ成盐会不完全，反应较慢；浓盐酸用量过多，则因产物溶于水分离导致损失，影响收率；为保证反应效果，本发明优选浓盐酸浓度36％；选择合适的盐酸用量非常关键，本发明优选的摩尔比范围，既能保证反应速率，同时又保证反应体系中有适量水的存在，在反应完后，化合物I简单过滤分离，即可除去一些水溶性盐杂质，又保证化合物I的纯度。
优选的，所述步骤(3)中反应温度为-5～50℃；进一步的，所述步骤(3)中反应温度为0～30℃；更进一步的，所述步骤(3)中反应温度为25～30℃。
优选的，所述步骤(3)中反应时间为0.5～24小时；进一步的，所述步骤(3)中反应时间为4～6小时。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明提供的5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法，以化合物Ⅳ为原料，原料成本较低，成盐、氯化得产品化合物Ⅱ，副产物少，反应操作简便，污染较小；最后在无机酸存在下直接与硫脲反应制得化合物I，成品收率高达90％以上，纯度可达99％，使用溶剂完全可以回收套用，非常适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
在1000ml干燥四口瓶中，加入5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑99.13g(1.0mol)，二氯甲烷 700g，降温至0～5℃，搅拌滴入98％浓硫酸50g(0.5mol)，快速搅拌30分钟，有大量白色固体析出，缓慢冷却至0～5℃，通入氯气78g(1.1mol)反应，GC监控原料环合物消失，静置、分层，酸层以二氯甲烷100g提取一次，酸层收集套用，合并有机层，有机层以水100g洗涤一次，得含化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，溶液重量约925g，其中化合物Ⅱ共132.11g，纯度99.8％，成盐、氯化两步总收率:98.9％。
上述含化合物Ⅱ132.11g的二氯甲烷溶液约925g转移至1000ml四口瓶中，加入36％浓盐酸40g(0.395mol)，室温搅拌下，加入硫脲76.12g(1mol)，保温25～30℃搅拌反应至原料消失；降温至0～5℃保温析晶1h，过滤，二氯甲烷50g漂洗，抽干，50℃烘干得白色结晶性固体化合物Ⅰ共192.08g，纯度99.2％，收率91.6％。化合物Ⅰ的氢谱数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm,TMS)：1.40(s,6H)，3.05(s,2H)，9.58(bs,2H),9.65 (bs,2H)；
为进一步验证产物的结构，在化合物Ⅰ的溶液中加入重水后进一步测定氢谱数据：
1HNMR(400MHz,DMSO-D2O-d6)δ(ppm,TMS)：1.40(s,6H)，3.05(s,2H)。
从氢谱数据可见，加重水后，两组共四个低场活性氢消失，进一步印证了产品结构的正确性。
实施例2：
实施例1中回收酸层置250ml干燥四口瓶中，搅拌降温至20℃以下，滴入氯磺酸至无气泡析出，保温搅拌30分钟，后通入氮气升温至40℃保温30分钟排出氯化氢气体，降温密封备用。
在1000ml干燥四口瓶中，加入5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑99.13(1.0mol)，二氯甲烷 600g，降温至0～5℃，搅拌滴入上述干燥回收浓硫酸50g(0.5mol)，快速搅拌30分钟，有大量白色固体析出，缓慢冷却至0～5℃，通入氯气85.08g(1.2mol)反应，GC监控原料环合物消失，静置、分层，酸层以二氯甲烷100g提取一次，酸层收集套用，合并有机层，有机层以水 100g洗涤一次，得含化合物Ⅱ131.57g的二氯甲烷溶液，重量约925g，纯度99.6％，成盐、氯化两步总收率:98.5％。
上述含化合物Ⅱ131.57g的二氯甲烷溶液约925g转移至1000ml四口瓶中，加入36％浓盐酸40g，室温搅拌下，加入硫脲76.12g(1mol)，保温25～30℃搅拌反应至原料消失；降温至 0-5℃保温析晶1h,过滤，二氯甲烷50g漂洗，抽干，50℃烘干得白色结晶性固体化合物Ⅰ193.5g，纯度99.0％，收率92.28％。
实施例3：
在1000ml干燥四口瓶中，加入5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑99.13(1.0mol)，二氯乙烷 500g，降温至0～5℃，搅拌滴入98％浓硫酸50g(0.5mol)，快速搅拌30分钟，有大量白色固体析出，缓慢冷却至0～5℃，通入氯气85.08g(1.2mol)反应，GC监控原料环合物消失，静置、分层，酸层以二氯乙烷100g提取一次，酸层收集套用，合并有机层，有机层以水100g洗涤一次，得含化合物Ⅱ131.3g的二氯乙烷溶液，重量约930g，含量99.5％，成盐、氯化两步总收率:98.3％。
上述含化合物Ⅱ131.3g的二氯乙烷溶液约930g转移至1000ml四口瓶中，加入36％浓盐酸30g(0.296mol)，室温搅拌下，加入硫脲83.73g(1.1mol)，保温25-30℃搅拌反应至原料消失；降温至0～5℃保温析晶1h,过滤，二氯乙烷50g漂洗，抽干，50℃烘干得白色结晶性固体化合物Ⅰ192.2g，含量97.8％，收率91.7％。
实施例4：
实施例1中回收酸层置250ml干燥四口瓶中，搅拌降温至20℃以下，滴入适量发烟硫酸至无烟雾，保温搅拌30分钟，后通入氮气升温至40℃保温30分钟排出氯化氢气体，降温密封备用。
在1000ml干燥四口瓶中，加入5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑99.13(1.0mol)，二氯乙烷 700g，降温至0～5℃，搅拌滴入上述干燥回收浓硫酸50g(0.5mol)，快速搅拌30分钟，有大量白色固体析出，缓慢冷却至0-5℃，通入氯气85.08g(1.2mol)反应，GC监控原料环合物消失，静置、分层，酸层以二氯乙烷100g提取一次，酸层收集套用，合并有机层，有机层以水 100g洗涤一次，得含化合物Ⅱ131.7g的二氯乙烷溶液，重量约930g，含量99.1％，成盐、氯化两步总收率：98.6％。
上述含化合物Ⅱ131.7g的二氯乙烷溶液约930g转移至1000ml四口瓶中，加入36％浓盐酸35g(0.345mol)，室温搅拌下，加入硫脲76.12g(1mol)，保温25～30℃搅拌反应至原料消失；降温至0-5℃保温析晶1h，过滤，二氯乙烷50g漂洗，抽干，50℃烘干得白色结晶性固体化合物Ⅰ191.50g，含量97.1％，收率91.32％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
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