一种氟雷拉纳中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种氟雷拉纳中间体的制备方法 (Preparation method of flurarana intermediate ) 是由 刘雄 阮张寅 刘文金 黄想亮 周国斌 曹雨倩 曹倩 于 2020-09-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氟雷拉纳中间体的制备方法,其以4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯作为起始反应物,与羟胺发生加成反应得到4-甲酰胺肟-2-甲基苯甲酸甲酯,再依次经重氮化和脱氮反应得到卤肟类化合物,最后卤肟类化合物与1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行加成环合反应得到目标产物弗雷拉纳中间体。本发明先通过加成反应制备酰胺肟,再经重氮化反应制备卤代肟,相较于现有技术中的还原、肟化和氯化反应,制备过程大大简化,且工艺条件温和、安全、绿色环保,收率可达到70％以上,适应于工业化生产。(The invention relates to a preparation method of a flurandrine intermediate, which takes 4-cyano-2-methyl benzoate as an initial reactant to perform addition reaction with hydroxylamine to obtain 4-formamide oxime-2-methyl benzoate, then performs diazotization and denitrification reaction in sequence to obtain a halogen oxime compound, and finally performs addition cyclization reaction on the halogen oxime compound and 1, 3-dichloro-5- (1-trifluoromethyl-vinyl) benzene to obtain the target product of the flurandrine intermediate. According to the invention, amide oxime is prepared through an addition reaction, and then halogenated oxime is prepared through a diazotization reaction, compared with reduction, oximation and chlorination reactions in the prior art, the preparation process is greatly simplified, the process conditions are mild, safe, green and environment-friendly, the yield can reach more than 70%, and the method is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及一种氟雷拉纳关键中间体的制备方法，具体指4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法的制备方法。
背景技术
氟雷拉纳(英文名：Fluralaner)化学名称为4，5-[(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-三氟甲基-3-异唑基]-2-甲基-氮-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-苯甲酰胺。2004年，日本日产化学工业株式会社成功合成氟雷拉纳。2014年，氟雷拉纳由美国食品与药品监督管理局批准上市(商品名Bravecto)在欧美市场销售，季度销售额达1亿美元。
氟雷拉纳主要通过干扰GABA门控氯离子通道发挥作用，与环戊二烯类、苯基吡唑类和大环内酯类等杀虫剂的作用靶标类似。氟雷拉纳的成功研发开创了一类全新的GABA门控氯离子通道干扰剂研究方向，引起了动物医学和农药科学工作者的关注和青睐。氟雷拉纳是一种广谱性杀虫剂，对蜱目、蚤目、虱目、半翅目和双翅目等害虫均具有良好的杀虫活性，其毒力高于或与常用杀虫剂相当。氟雷拉纳对栉头蚤(Ctenocephalides felis)的活性优于传统杀虫剂氟虫腈和吡虫啉；对于铜绿蝇(Lucilia cuprina)的活性高于氟虫腈、狄氏剂、吡虫啉和溴氰菊酯；对于微小牛蜱(Rhipicephalus microplus)的活性远高于溴氰菊酯，对抗氟虫腈的灰飞虱(Laodelphax striatellus)和二斑叶螨(Tetranychus urticae)的杀虫活性也较好。氟雷拉纳不仅与现有杀虫剂无显著的交互抗性，甚至对部分抗性害虫也具有较好的杀虫活性。
氟雷拉纳首次公开于国际专利申请EP1731512B1中。国际申请WO2008122375A2公开了氟雷拉纳的制备方法。
专利EP1731512B1在实施例3中以2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯为原料，首先在NCS作用下得到肟氯化合物后，再与1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行1，3-偶极加成环合得到关键中间体4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯，经过一系列反应得到氟雷拉纳；其实施例5中公开了以4-溴-3-甲基苯甲醛为原料，与羟胺作用得到4-溴-3-甲基苯甲醛肟，再在NCS作用下得到肟氯化合物，再与1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯进行1，3-偶极加成环合，经过插碳反应得到关键中间体，从而得到氟雷拉纳。上述公开的制备方法不仅原料难以制备，且插碳反应条件危险，容易造成爆炸和中毒。
国际公开专利WO2008122375A2公开了以4-溴-3-甲基苯甲酸为起始原料，先在正丁基锂的作用下得到4-甲酰基-2-甲基苯甲酸，再与甲醇作用生成4-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯，经过羟胺作用，氯化、1，3-偶极加成环合得到中间体。该方法中4位甲酰化的条件较为苛刻，需要在-70℃下与金属催化剂正丁基锂作用。
由上述现有技术可知，中间体化合物4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-三氟甲基苯甲酸甲酯具有氟雷拉纳的母核结构，先经水解反应，再与2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺进行酰胺化反应即可得到目标产物氟雷拉纳，是合成氟雷拉纳的极其重要的中间体产物。
然而，根据现有技术中公开的方法，4-甲酰基-2-甲基苯甲酸制备困难，插碳反应需要专门设备，气体来源十分不便，大规模制备时操作非常危险，容易产生爆炸，一旦泄露容易发生中毒，易造成严重污染，另外上述方法的反应时间长，通常需要数天，反应不彻底，并且产物分离纯化困难，收率低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种制备过程安全无污染、反应时间短、收率高的氟雷拉纳中间体的制备方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)下式化合物5与羟胺发生加成反应得到下式化合物4；
(2)步骤(1)所得化合物4依次经重氮化和脱氮反应得到下式化合物3，化合物3中的X为Cl或Br；
(3)步骤(2)所得化合物3与下式化合物2进行加成环合反应得到目标产物氟雷拉纳中间体，即下式化合物1，
在上述方案中，步骤(2)的反应包括第一阶段及第二阶段，其中，所述第一阶段为化合物4与亚硝酸钠进行重氮化反应得到下式化合物6，
所述第二阶段为化合物6与卤化亚铜进行桑德迈尔脱氮反应得到化合物3，
优选地，步骤(1)中，以甲醇或乙醇作为溶剂，将催化剂、盐酸羟胺及所述的化合物5置于该溶剂中进行反应，反应温度为50～65℃，反应时间为3～5h。
进一步优选，所述的催化剂为三乙胺或N，N-二异丙基乙基胺。
优选地，步骤(1)反应完毕后，将反应体系减压浓缩至原反应体系体积的0.2～0.45倍，室温下搅拌2～3h，过滤、干燥得到所述的化合物4。
优选地，所述第一阶段中，以乙腈或乙二醇二甲醚作为溶剂，将浓盐酸、30％的亚硝酸钠溶液及所述的化合物4置于该溶剂中进行反应，反应温度为0～5℃，反应时间为0.8～1.2h。所述第二阶段中，向第一阶段的反应体系中加入氯化亚铜的盐酸溶液，在0～5℃下反应3～5h，反应完毕后，减压浓缩并分层处理，得到所述的化合物3。
优选地，所述第一阶段中，以乙腈或乙二醇二甲醚作为溶剂，将氢溴酸、30％的亚硝酸钠溶液及所述的化合物4置于该溶剂中进行反应，反应温度为0～5℃，反应时间为0.8～1.2h。所述第二阶段中，向第一阶段的反应体系中加入溴化亚铜的氢溴酸溶液，在0～5℃下反应3～5h，反应完毕后，减压浓缩并分层处理，得到所述的化合物3。
优选地，步骤(3)中，用有机溶剂将化合物3降温至-5～0℃后，加入催化剂及化合物2，在-5～5℃下反应3～5h。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明先通过加成反应制备酰胺肟，再经重氮化反应制备卤代肟，相较于现有技术中的还原、肟化和氯化反应，制备过程大大简化，且工艺条件温和、安全、绿色环保，收率可达到70％以上，适应于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物4的ESI-MS图；
图2为本发明实施例1中化合物1的HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
本实施例中氟雷拉纳中间体的制备方法包括以下步骤：
(1)在装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中，加入0.1moL的化合物5(4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯)和150mL甲醇，再加入25mL三乙胺和10.5g盐酸羟胺，在50～55℃下反应3小时，TCL检测反应完全后降至室温，减压浓缩至50～75mL，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体20.1g，该类白色固体即为化合物4。收率为96％，如图1所示，ESI-MS(m/z)：209[M+H]+，样品分子量208与目标物一致；
(2)向500mL反应瓶中加入15.6g化合物4(4-甲酰胺肟-2-甲基苯甲酸甲酯)，加入100mL乙腈搅拌溶清，5～10℃下加入7mL 36％的浓盐酸，0～5℃下加入30％的亚硝酸钠溶液20g，保温反应1h；再于0～5℃下滴加由7.5g氯化亚铜和25mL36％的盐酸配置的溶液，保温反应3～5h；TCL监测反应完成后，减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯，静置分层，水洗有机层，再分层，得到化合物3的乙酸乙酯溶液；
(3)将上步化合物3的乙酸乙酯溶液降温至-5～0℃，加入15mL三乙胺，-5～5℃下加入化合物2(1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯)21.7g，保温反应3～5h；TCL监测反应完成后，水洗有机层，静置分层得到有机层，减压浓缩，加入100mL甲醇结晶，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体22.7g，该类白色固体为化合物1。收率为70％，如图2所示，产物纯度为96.85％。
实施例2：
本实施例中氟雷拉纳中间体的制备方法包括以下步骤：
(1)在装有温度计和机械搅拌的500mL四口瓶中，加入0.2moL的化合物5(4-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯)和400mL乙醇，再加入50mL N，N-二异丙基乙基胺和28g盐酸羟胺，在60～65℃下反应5小时，TCL检测反应完全后降至室温，减压浓缩至100～150mL，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体40.6g，该类白色固体为化合物4，收率为98％；
(2)向500mL反应瓶中加入20.8g化合物4(4-甲酰胺肟-2-甲基苯甲酸甲酯)，加入100mL乙二醇二甲醚搅拌溶清，5～10℃下加入10mL 47％氢溴酸，0～5℃下加入30％亚硝酸钠溶液25g，保温反应1h；再于0～5℃下滴加由14g溴化亚铜和40ml 48％的氢溴酸配置的溶液，保温反应3～5h；TCL监测反应完成后，减压浓缩，加入100mL甲基叔丁基醚，静置分层，水洗有机层，再分层，得到化合物3的甲基叔丁基醚溶液；
(3)将上步化合物3的甲基叔丁基醚溶液降温至-5～0℃，加入21mLN，N-二异丙基乙基胺，-5～5℃下加入化合物2(1，3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)苯)27.1g，保温反应3～5h；TCL监测反应完成后，水洗有机层，静置分层得到有机层，减压浓缩，加入100mL乙醇结晶，室温下搅拌2～3小时，过滤，真空干燥，得类白色固体31.5g，该类白色固体为化合物1，收率为73％。
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