一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法
阅读说明：本技术 一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法 (Intermediate of beraprost and salt thereof and preparation method thereof ) 是由 张富尧 李火明 官程波 于 2020-03-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法,该制备方法具有反应条件温和、选择性高、易于纯化和合成成本低廉等优点,适于大规模生产。(The invention discloses an intermediate of beraprost and beraprost salt and a preparation method thereof, and the preparation method has the advantages of mild reaction conditions, high selectivity, easiness in purification, low synthesis cost and the like, and is suitable for large-scale production.)
技术领域
本发明涉及一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法。
背景技术
贝前列素钠由日本的东丽株式会社(Toray)开发，是一种包含四种立体异构体的外消旋化合物。由于苯环结构的引入，贝前列素的化学性质更加稳定，是首个可以口服的前列腺素类药物。它于1992年4月在日本上市，用于治疗慢性动脉闭塞。其缓释片于2007年在日本获批用于治疗肺动脉高血压疾病。在中国以德纳的商品名上市，用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。目前正在北美和欧洲进行治疗肺高血压和血管疾病(除肾病外)的临床试验。
现有的合成贝前列素及其盐的方法一般是通过如式A所示的中间体化合物来进行，如专利US5202447、CN1537107、CN1680351、CN103509044、CN103717585、CN105315247、CN105418567、CN106478572、CN106573904、CN106632372、CN107325122、CN108463457、CN109305986中所示。一方面合成该中间体的路线比较冗长，另一方面中间体A需要转化为中间体B，才能够通过HWE反应引入侧链。然而在选择性氧化如式A所示的化合物的伯醇之前，需要经过选择性伯醇保护-仲醇保护-脱除伯醇保护基-氧化伯醇等繁琐的保护-去保护步骤，增加操作的复杂性和合成路线的长度。
专利US9388154和KR101777633不经过中间体A，直接合成中间体B来制备贝前列素。但是酯基属于对碱稳定性较差的基团，合成过程中需要有意地避免碱性条件。
专利US7345181在合成贝前列素的过程中，虽然避免了使用上述两种中间体，但是却需要制备一种非常复杂的铜锂试剂(如式C所示)，对路线的稳定放大带来挑战。
综上所述，本领域需要开发一种简单、高选择性、高收率、低成本的贝前列素中间体和贝前列素合成路线，用于大量制备贝前列素钠。
发明内容
本发明的目的是提供一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法。
针对现有贝前列素及其盐合成步骤繁琐、路线长、收率低的现状，本发明提供了一种经过Weinreb酰胺或其类似物衍生化的如式II、IV、VIII、IX、XI等所示的贝前列素中间体及其制备方法，以及从这些中间体合成贝前列素及其盐的合成方法。该方法反应条件温和、操作简单、选择性高，而且所述中间体在酸性或碱性条件下稳定性好、产生副产物少，具有纯化简便、成本低廉的优点，适于大规模生产如式I所示的贝前列素及其盐。
本发明提供一种如式II所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式II所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明还提供一种如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法，其包括如下步骤：将如式II所示的化合物经过水解反应得到如式I所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述水解反应在碱性条件下进行。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法可包含以下步骤：
将化合物II溶于有机溶剂并加入碱，反应在0～100℃下搅拌2～24h后，TLC显示原料转化完全，淬灭，后处理得化合物I。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
本发明还提供一种如式IIA所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式IIB所示的化合物经过脱保护反应得到如式IIA所示的化合物；
其中，R4为羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4为羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4为羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4可为乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的R4可为乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述脱保护反应优选在酸性或碱性条件下进行。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
将化合物IIB溶于有机溶剂并加入酸或者碱，反应在-20～50℃下搅拌10min～24h后，TLC显示原料转化完全，淬灭、后处理得化合物IIA。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、四丁基氟化铵中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IIA所示化合物的制备方法中，所述酸选自盐酸、硫酸、氢氟酸中的一种或多种。
本发明还提供一种如式II所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式III所示的化合物经过还原反应得到所述的如式II所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述如式II所示的化合物的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明更一个优选的实施方案，所述如式II所示的化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明更一个优选的实施方案，所述如式II所示的化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明更一个优选的实施方案，所述如式II所示的化合物的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式II所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
-78～50℃下，将化合物III溶于有机溶剂并加入还原剂，反应在-78～50℃下搅拌30min～16h后，TLC显示原料转化完全，淬灭、后处理得化合物II。
本发明一个更优选的实施方案，所述如式II所示的化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述如式II所示的化合物的制备方法中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钠-三氯化铈、DIBAL-H的正己烷溶液、CBS还原剂中的一种或多种。
本发明提供一种如式III所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式III所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式III所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式III所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式III所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明还提供一种如式III所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
R5为C1-C6烷基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R5可为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R5可为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基；R5可为甲基或乙基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基；R5可为甲基或乙基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
向化合物IV和化合物V的混合物中加入有机溶剂溶解，-20～30℃下，加入碱，反应在0～50℃搅拌1～16h，TLC显示原料转化完全，淬灭,后处理得化合物III。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为乙腈、乙酸乙酯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式III所示化合物的制备方法中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、碳酸钾、2,6-二甲基吡啶、吡啶中的一种或多种。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式IV所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式IV所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式IV所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式IV所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法A，其包括如下步骤：将如式VII所示的化合物经过臭氧化反应得到所述的如式IV所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A可包含以下步骤：
-78～-40℃下，将化合物VII溶于有机溶剂并通入臭氧，反应在-78～-40℃下搅拌30min～3h后，溶液颜色变蓝，向反应液中继续加入还原剂，反应在室温下搅拌1～5h，TLC显示中间体转化完全，淬灭,后处理得化合物IV。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为二氯甲烷、正庚烷、异丙醇、乙酸乙酯的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法A中，所述还原剂选自三苯基膦、二甲硫醚、锌粉、二硫代二丙酸中的一种或多种
本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法B，其包括如下步骤：
1)将如式VII所示的化合物经过双羟化反应得到如式VI所示的化合物；
2)将如式VI所示的化合物经过氧化反应得到所述的如式IV所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的双羟化反应采用的试剂选自锇试剂、锰试剂、钌试剂中的一种或多种；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的氧化反应采用的氧化剂选自高碘酸钠、醋酸铅中的一种或多种。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B可包含以下步骤：
1)将化合物VII溶于有机溶剂和水并加入双羟化试剂，反应在0～50℃下搅拌1～16h，TLC显示原料转化完全，淬灭，萃取，浓缩液经纯化得化合物VI，或者不经纯化直接用于下一步反应；
2)将化合物VI溶于有机溶剂和水并加入氧化剂，反应在25℃搅拌1～6h，TLC显示原料转化完全，淬灭，萃取，浓缩液经纯化得化合物IV，或者不经纯化直接用于下一步反应。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为乙腈、四氢呋喃、丙酮、叔丁醇、甲醇中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述双羟化试剂优选四氧化锇-NMO、锇酸钾-NMO、锇酸钾-铁氰化钾、三氯化钌、高锰酸钾中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法B中，所述氧化剂优选高碘酸钠。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式VI所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VI所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VI所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VI所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式VII所示的化合物经过双羟化反应得到所述的如式VI所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VI所示化合物的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VI所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VI所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VI所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法中，所述的双羟化反应的试剂选自锇试剂、锰试剂、钌试剂中的一种或多种；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VI所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
将化合物VII溶于有机溶剂和水并加入双羟化试剂，反应在0～50℃下搅拌1～16h，TLC显示原料转化完全，淬灭,后处理得化合物VI。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为乙腈、四氢呋喃、丙酮、叔丁醇、甲醇中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IV所示化合物的制备方法中，所述双羟化试剂选自四氧化锇-NMO、锇酸钾-NMO、锇酸钾-铁氰化钾、三氯化钌、高锰酸钾中的一种或多种。
本发明还提供一种如式VII所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式VII所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VII所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VII所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VII所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明还提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式VIII所示的化合物经过双键位移反应得到所述的如式VII所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述的双键位移反应采用的试剂为贵金属催化剂。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
向化合物VIII和贵金属催化剂的混合物中加入有机溶剂溶解，反应在80～110℃搅拌1～10h后，TLC显示原料转化完全，室温淬灭,后处理得化合物VII。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述贵金属催化剂选自RuHCl(CO)(PPh3)3，PdCl2(MeCN)2，PdCl2(PhCN)2，Pd(OAc)2，RhCl3，RuCl3中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VII所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯中的一种或多种。
本发明还提供一种如式VIII所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式VIII所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VIII所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VIII所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式VIII所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基。
本发明还提供一种如式VIII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式IX所示的化合物经过环化反应得到所述的如式VIII所示的化合物；
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的R1可为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基；X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述环化反应优选在自由基引发剂和烯丙基锡试剂的作用下进行。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述环化反应采用的自由基引发剂为AIBN。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
将化合物IX、烯丙基锡试剂和AIBN的混合物溶于有机溶剂，反应在60～110℃搅拌1～6h后，TLC显示原料转化完全，淬灭、后处理得化合物VIII。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲苯、四氢呋喃、二甲苯中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式VIII所示化合物的制备方法中，所述烯丙基锡试剂为烯丙基三丁基锡。
本发明还提供一种如式IX所示的化合物，
其中，R1为氢或羟基保护基；
R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式IX所示的化合物中，R1为氢或羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式IX所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式IX所示的化合物中，R1为氢、乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式IX所示的化合物中，R1为氢或乙酰基；R2和R3独立地为甲基；X为溴。
本发明还提供一种如式IXA所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式XI所示的化合物和如式XII所示的化合物经过偶联反应得到所述的如式IXA所示的化合物；
其反应方程式如下：
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法中，所述的R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法中，所述的R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法中，所述的R2和R3独立地为甲基；X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法中，所述偶联反应的试剂为钯催化剂；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
将化合物XI和钯催化剂的混合物溶于有机溶剂，-10～50℃下，加入环氧化合物XII，反应继续在该温度搅拌30min～4h后，TLC显示原料转化完全，淬灭,后处理得化合物IXA。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法中，所述钯催化剂选自Pd2(dba)3、醋酸钯、Pd(PPh3)4、氯化钯的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXA所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲苯、二氯甲烷中的一种或多种。
本发明还提供一种如式IXB所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：将如式IXA所示的化合物经过羟基保护反应得到所述的如式IXB所示的化合物；
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
R4为羟基保护基。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述的R4为羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述的R4为乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述的R4为乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述的R4为乙酰基；R2和R3独立地为甲基；X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法可包含以下步骤：
将化合物IXA和碱的混合物溶于有机溶剂，-30～50℃下向其中加入羟基保护试剂，反应继续在-30～50℃下搅拌30min～6h，TLC显示原料转化完全，淬灭,后处理得化合物IXB。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP、吡啶、2,6-二甲基吡啶、LDA、氢化钠中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式IXB所示化合物的制备方法中，所述羟基保护试剂选自乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、TBSCl、TBSOTf中的一种或多种。
本发明还提供一种如式XI所示的化合物，
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所示的如式XI所示的化合物中，所述的R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式XI所示的化合物中，所述的R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所示的如式XI所示的化合物中，所述的R2和R3独立地为甲基；X为溴。
本发明还提供一种如式XI所示的化合物的制备方法C，其包括如下步骤：
1)将式XVI所示的化合物经过Bayer-Villiger氧化反应得到如式XV所示的化合物；
2)将式XV所示的化合物与N,O-二取代羟胺或其盐经过开环反应得到如式XIII所示的化合物；
3)将式XIII所示的化合物经过卤代反应得到所述的如式XI所示的化合物；
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述的R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述的R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述的R2和R3独立地为甲基；X可为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述的氧化试剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述的开环反应在碱性条件下进行；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C可包含以下步骤：
将化合物XIII溶于有机溶剂并加入碱，0～50℃下，加入卤化试剂，反应继续在该温度下搅拌3～16h，TLC显示原料转化完全，淬灭,后处理得化合物XI。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述卤代试剂选自I2、Br2、二溴海因、NIS、NBS、NCS中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为二氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法C中，所述碱选自二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。
本发明还提供一种如式XI所示的化合物的制备方法D，其包括如下步骤：
1)将式XVII所示的化合物经过Bayer-Villiger氧化反应得到如式XIV所示的化合物；
2)将如式XIV所示的化合物经过开环反应得到所述的如式XI所示的化合物；
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述的R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述的R2和R3独立地为甲基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述的R2和R3独立地为甲基；X可为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述的氧化反应的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述的开环反应在碱性条件下进行；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D可包含以下步骤：
将化合物XIV和N,O-二取代羟胺盐酸盐溶于有机溶剂并加入碱，反应在25～70℃搅拌2～16h，薄层色谱(TLC)显示原料转化完全，淬灭,后处理得化合物XI。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述碱性条件采用的碱选自吡啶、三乙胺、DMAP、2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式XI所示化合物的制备方法D中，所述的有机溶剂可为本领域该类反应的常规溶剂，还可为二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
本发明还提供一种如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法E，其包括如下步骤：
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
R4为羟基保护基；
R5为C1-C6烷基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法E中，所述的R4为羟基保护基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R5为甲基或乙基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法E中，所述的R4可为乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R5为甲基或乙基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法E中，所述的R4可为乙酰基、苯甲酰基或叔丁基二甲基硅基；R2和R3独立地为甲基；R5为甲基或乙基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法E中，所述的R4为乙酰基；R2和R3独立地为甲基；R5为乙基；X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法E中，各步反应条件均如上所述，包括以下步骤：
1)将式XI所示的化合物和式XII所示的化合物进行偶联反应得到如式IXA所示的化合物；所述的偶联反应优选在钯催化剂的作用下进行；所述钯催化剂优选四三苯基膦钯、Pd2(dba)3、醋酸钯、氯化钯的一种或多种；
2)将式IXA所示的化合物进行羟基保护反应得到如式IXB所示的化合物；所述羟基保护反应优选在碱性条件下进行；所述碱性条件采用的碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP、吡啶、2,6-二甲基吡啶、LDA、氢化钠中的一种或多种；所述羟基保护试剂优选乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、TBSCl、TBSOTf中的一种或多种；
3)将式IXB所示的化合物经过环化反应得到如式VIIIB所示的化合物；所述环化反应优选在自由基引发剂和烯丙基锡试剂的作用下进行；
4)将式VIIIB所示的化合物经过双键位移反应得到如式VIIB所示的化合物；所述的双键位移反应的试剂优选贵金属催化剂；所述贵金属催化剂优选RuHCl(CO)(PPh3)3，PdCl2(MeCN)2，PdCl2(PhCN)2，Pd(OAc)2，RhCl3，RuCl3中的一种或多种；
5)将式VIIB所示的化合物经过双羟化反应得到如式VIB所示的化合物；所述的双羟化反应的试剂优选为锇试剂、锰试剂或钌试剂；所述双羟化试剂更优选为四氧化锇-NMO、锇酸钾-NMO、锇酸钾-铁氰化钾、三氯化钌、高锰酸钾中的一种或多种；
6)将式VIB所示的化合物经过氧化反应得到如式IVB所示的化合物；所述的氧化反应的试剂优选高碘酸钠；
或者，将式VIIB所示的化合物经过臭氧化反应一步得到如式IVB所示的化合物；
7)将式IVB所示的化合物与式V所示的化合物经过HWE反应得到IIIB所示的化合物；所述的HWE反应优选在碱性条件下进行；所述的碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、碳酸钾、2,6-二甲基吡啶或吡啶中的一种或多种；
8)将式IIIB所示的化合物经过还原反应得到如式IIB所示的化合物；所述还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钠-三氯化铈、DIBAL-H的正己烷溶液或CBS还原剂中的一种或多种；
9)将式IIB所示的化合物经过脱保护反应得到如式IIA所示的化合物；所述脱保护反应优选在酸性或碱性条件下进行；所述碱性条件采用的碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、四丁基氟化铵中的一种或多种；所述酸性条件采用的酸优选盐酸、硫酸、氢氟酸中的一种或多种；
10)将式IIA所示的化合物或式IIB所示的化合物经过水解反应得到如式I所示的化合物；所述水解反应优选在碱性条件下进行；所述碱性条件采用的碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；
本发明一个优选的实施方案，将式IIB所示的化合物经过水解反应一步得到如式I所示的化合物。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法E中，R2和R3独立地为甲基；R4为羟基保护基；R5优选为甲基、乙基；X为溴或碘。
本发明还提供一种如式I所示的贝前列素及其盐的制备方法F，其包括如下步骤：
其中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基或芳基；
R5为C1-C6烷基；
X为卤素或离去基团。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法F中，所述的R2和R3可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R5为甲基或乙基；X可为氯、溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法F中，所述的R2和R3独立地为甲基；R5为甲基或乙基；X可为溴或碘。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法F中，所述的R2和R3独立地为甲基；R5为乙基；X为溴。
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法F中，各步反应条件均如上所述，可包括以下步骤：
1)将式XI所示的化合物和式XII所示的化合物进行偶联反应得到如式IXA所示的化合物；所述的偶联反应优选在钯催化剂的作用下进行；所述钯催化剂优选四三苯基膦钯、Pd2(dba)3、醋酸钯、氯化钯的一种或多种；
2)将式IXA所示的化合物经过环化反应得到如式VIIIA所示的化合物；所述环化反应优选在自由基引发剂和烯丙基锡试剂的作用下进行；
3)将式VIIIA所示的化合物经过双键位移反应得到如式VIIA所示的化合物；所述的双键位移反应的试剂优选贵金属催化剂；所述贵金属催化剂优选RuHCl(CO)(PPh3)3，PdCl2(MeCN)2，PdCl2(PhCN)2，Pd(OAc)2，RhCl3，RuCl3中的一种或多种；
4)将式VIIA所示的化合物经过双羟化反应得到如式VIA所示的化合物；所述的双羟化反应的试剂优选为锇试剂、锰试剂或钌试剂；所述双羟化反应的试剂更优选为四氧化锇-NMO、锇酸钾-NMO、锇酸钾-铁氰化钾、三氯化钌、高锰酸钾中的一种或多种；
5)将式VIA所示的化合物经过氧化反应得到如式IVA所示的化合物；所述的氧化反应的试剂优选高碘酸钠；
或者，将式VIIA所示的化合物经过臭氧化反应一步得到如式IVA所示的化合物；
6)将式IVA所示的化合物与式V所示的化合物经过HWE反应得到IIIA所示的化合物；所述的HWE反应优选在碱性条件下进行；所述的碱性条件采用的碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、吡啶中的一种或多种；
7)将式IIIA所示的化合物经过还原反应得到如式IIA所示的化合物；所述还原反应采用的还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钠-三氯化铈、DIBAL-H的正己烷溶液或CBS(Corey-Bakshi-Shibata)还原剂中的一种或多种；
8)将式IIA所示的化合物经过水解反应得到如式I所示的化合物；所述水解反应优选在碱性条件下进行；所述碱性条件采用的碱优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；
本发明一个优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法F中，合成路线中不需要使用保护基。
本发明一个更优选的实施方案，所述的如式I所示的贝前列素及其盐的合成方法F中，R2和R3独立地为甲基；R5为甲基、乙基；X为溴、碘。
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式II所示的贝前列素及其盐的中间体；例如可通过购买前述式IV、式VIII、式IX、式XI所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式II所示的贝前列素及其盐的中间体。
N,O-二取代羟胺的合成方法可参照文献：J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 1987,1125-1128；Amer.Chem.J.1913,50,457；Tetrahedron Lett.2002,43,4369-4371.
化合物XVII的合成方法可参照文献：J.Am.Chem.Soc.2015,137,5346-5354；J.Org.Chem.2005,70,596-602；J.Org.Chem.2003,68,10195-10198.
化合物V的合成方法可参照专利：CN106573904A。
本发明还提供了一种制备如式I所示的贝前列素及其盐的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式II、式IV、式VIII、式IX、式XI所示的化合物，而后依照已知的方法经式式II、式IV、式VIII、式IX或式XI所示的化合物制得如式I所示的贝前列素及其盐或其类似物。
本发明还提供了II、式IV、式VIII、式IX或式XI所示的化合物用于制备贝前列素及其盐或其类似物。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义。
“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，C1-C6烷基指主链上含有1至6个碳原子的饱和脂肪烃基团，支链上的取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基或氧代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
本发明的离去基团是本领域所熟知的容易被需要引入的化学基团取代的化学基团。此类离去基团包括但不限于卤素(如氯、溴、碘)、磺酰氧基、任选取代的烷基磺酰氧基(如甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基)、任选取代的芳基磺酰氧基(如对甲基苯基磺酰氧基、硝基苯基磺酰氧基)等。
本发明使用的“淬灭”指通过加入试剂使反应终止的操作。通常地，水可以作为大部分有机反应的淬灭试剂，对于常见类型的反应，也存在本领域普通技术人员所熟悉的常用淬灭试剂。例如，碱性反应体系通常采用酸性试剂进行淬灭，作为示例地，酸性试剂包括但不限于饱和氯化铵水溶液、稀的无机酸溶液(如1N盐酸)、有机酸(如醋酸)；酸性反应体系通常采用碱性试剂进行淬灭，作为示例地，碱性试剂包括但不限于饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液；氧化反应体系通常采用还原性试剂进行淬灭，作为示例地，还原性试剂包括但不限于硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠。
本发明使用的“后处理”包括萃取、纯化步骤。萃取步骤常发生在淬灭步骤之后，指通过与水不互溶的有机溶剂与水相进行振荡分液，将大部分有机物转移到有机相的过程，作为示例地，萃取溶剂包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、石油醚、正己烷、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃。纯化步骤指通过物理分离手段对粗品进行精制的手段，作为示例地，纯化手段包括但不限于萃取、蒸馏、精馏、重结晶、柱层析、高效液相色谱制备。
缩写表：
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式：
实施例1：制备化合物XV
向化合物XVI(100g，685mmol，1eq.)的DCM(300mL)溶液中加入mCPBA(166g)，反应在25度下搅拌36h，TLC显示原料转化完全。加入亚硫酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩得到粗品化合物XV(105g)，不经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:163(M+H+)。
实施例2～3为如式XIV所示化合物的合成
实施例2：制备化合物XIVa
向化合物XVIIa(30g，133.8mmol，1eq.)的DCM(300mL)溶液中加入mCPBA(75g)，反应在25度下搅拌48h，TLC显示原料转化完全。加入亚硫酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩得到粗品化合物XIVa(30.6g)，不经纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:241,243(M+H+)。
实施例3：制备化合物XIVb
向化合物XVIIb(10g，36.7mmol，1eq.)的DCM(100mL)溶液中加入mCPBA(20g)，反应在60度下搅拌24h，TLC显示原料转化完全。加入亚硫酸氢钠饱和水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩后纯化得到化合物XIVb(9.8g)。
MS(ESI)m/z:289(M+H+)。
实施例4～7为如式XIII所示化合物的合成
实施例4：制备化合物XIIIa
向化合物XV(30g，184.7mmol，1eq.)的THF(300mL)溶液中，加入吡啶(52.6g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(32.4g)，25度反应16小时，TLC显示原料转化完全。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIIa(33.7g)。
MS(ESI)m/z:224(M+H+)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16–7.09(m,1H),7.05(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.91(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.83–6.76(m,1H),3.70(s,3H),3.25(s,3H),2.63(dd,J＝8.8,6.7Hz,2H),2.53(t,J＝6.0Hz,2H),1.92–1.81(m,2H).
实施例5：制备化合物XIIIb
向化合物XV(11g，68.4mmol，1eq.)的THF(100mL)溶液中，加入吡啶(19.5g)和N,O-二乙基羟胺盐酸盐(14g)，50度反应8小时，TLC显示原料转化完全。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIIb(12.7g)。
MS(ESI)m/z:252(M+H+)。
实施例6：制备化合物XIIIc
向化合物XV(11g，68.4mmol，1eq.)的乙腈(100mL)溶液中，加入吡啶(19.5g)和N-乙基-O-甲基羟胺盐酸盐(15g)，60度反应16小时，TLC显示原料转化完全。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIIc(13.5g)。
MS(ESI)m/z:238(M+H+)。
实施例7：制备化合物XIIId
向化合物XV(11g，68.4mmol，1eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入吡啶(19.5g)和N,O-二苄基羟胺盐酸盐(19g)，40度反应16小时，TLC显示原料转化完全。加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIId(13.1g)。
MS(ESI)m/z:376(M+H+)。
实施例8～17为如式XI所示化合物的合成
实施例8：制备化合物XIa
向化合物XIIIa(8g，35.8mmol)的DCM(240mL)溶液中加入二异丙基胺(3.6g)，0-5℃下,加入NBS(6.5g)，反应继续在该温度下搅拌3h，TLC显示原料转化完全。加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIa(6.6g)。
MS(ESI)m/z:302,304(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(brs,1H),7.34(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.22(s,3H),2.74–2.64(m,2H),2.51(t,J＝6.6Hz,2H),1.95–1.82(m,2H).
实施例9：制备化合物XIa
向化合物XIVa(6g，24.9mmol)的THF(60mL)溶液中加入吡啶(8.2g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.12g)，反应在25℃搅拌16h，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIa(6.03g)。
MS(ESI)m/z:302,304(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(brs,1H),7.34(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.69(t,J＝7.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.22(s,3H),2.74–2.64(m,2H),2.51(t,J＝6.6Hz,2H),1.95–1.82(m,2H).
实施例10：制备化合物XIb
向化合物XIIIa(6g，26.87mmol)加入四氯化碳(90mL)溶液中加入三乙胺(1.37g)，30℃下,加入NIS(6.05g)，反应继续在该温度下搅拌16h，TLC显示原料转化完全。加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIb(5.32g)。
MS(ESI)m/z:350(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(brs,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.55(t,J＝7.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.23(s,3H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝6.6Hz,2H),1.95–1.82(m,2H).
实施例11：制备化合物XIb
向化合物XIVb(6g，20.8mmol，1eq.)的二甲亚砜(60mL)溶液中加入三乙胺(11.2g)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.75g)，反应在60℃搅拌4h，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIb(5.86g)。
MS(ESI)m/z:350(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(brs,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.55(t,J＝7.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.23(s,3H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝6.6Hz,2H),1.95–1.82(m,2H).
实施例12：制备化合物XIc
向化合物XIIIb(8g，31.9mmol，1eq.)的DCM(160mL)溶液中加入二异丙基胺(3.3g)，25℃下加入Br2(5.6g)，反应继续在该温度下搅拌5h，TLC显示原料转化完全。加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIc(7.2g)。
MS(ESI)m/z:330,332(M+H+)。
实施例13：制备化合物XId
向化合物XIVa(6g，24.9mmol)的THF(60mL)溶液中加入DMAP(8.9g)和N,O-二丙基羟胺盐酸盐(7.2g)，反应在70℃搅拌2h，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XId(6.2g)。
MS(ESI)m/z:358,360(M+H+)。
实施例14：制备化合物XIe
向化合物XIVa(6g，24.9mmol)的THF(60mL)溶液中加入DMAP(8.9g)和N,O-二异丙基羟胺盐酸盐(8.1g)，反应在50℃搅拌6h，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIe(6.7g)。
MS(ESI)m/z:358,360(M+H+)。
实施例15：制备化合物XIf
向化合物XIIIc(8g，22.0mmol)的DCM(200mL)溶液中加入二乙胺(2.6g)，50℃下,加入NCS(5.3g)，反应继续在该温度下搅拌3h，TLC显示原料转化完全。加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIf(6.2g)。
MS(ESI)m/z:272,274(M+H+)。
实施例16：制备化合物XIg
向化合物XIIId(8g，21.3mmol)的DCM(200mL)溶液中加入二异丙胺(2.5g)，20℃下,加入二溴海因(10.8g)，反应继续在该温度下搅拌16h，TLC显示原料转化完全。加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIg(6.6g)。
MS(ESI)m/z:454,456(M+H+)。
实施例17：制备化合物XIh
向化合物XIVa(6g，24.9mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(8.5g)和N-苯基-O-甲基羟胺盐酸盐(8.9g)，反应在60℃搅拌12h，TLC显示原料转化完全。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIh(6.7g)。
MS(ESI)m/z:364,366(M+H+)。
实施例18～31为如式IX所示化合物的合成
实施例18：制备化合物IXAa
向化合物XIa(6g，18.5mmol，1eq.)和四三苯基膦钯(460mg)的混合物中加入THF(60mL)溶解。25℃下，加入环氧化合物XII(4.5g)，反应继续在该温度搅拌30min后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAa(6.05g)。
MS(ESI)m/z:384,386(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.14(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.13(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),5.97(d,J＝6.4Hz,1H),5.23-5.18(m,1H),4.69-4.62(m,1H),3.66(s,3H),3.40(d,J＝10.6Hz,1H),3.19(s,3H),2.95-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.39(t,J＝6.0Hz,2H),2.01(dt,J＝14.4,3.2Hz,2H),1.93-1.82(m,2H)。
实施例19：制备化合物IXAb
向化合物XIb(6g，17.2mmol，1eq.)和Pd2(dba)3(530mg)的混合物中加入乙腈(60mL)溶解。50℃下，加入环氧化合物XII(5.65g)，反应继续在该温度搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAb(5.83g)。
MS(ESI)m/z:432(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.78(t,J＝7.8Hz,1H),6.13-6.09(m,1H),6.04-6.00(m,1H),5.15-5.09(m,1H),4.73-4.65(m,1H),3.65(s,3H),3.40(d,J＝11.2Hz,1H),3.19(s,3H),2.95-2.86(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.68-2.60(m,1H),2.39(t,J＝6.0Hz,2H),2.00(dt,J＝14.2,3.2Hz,2H),1.93-1.81(m,2H)。
实施例20：制备化合物IXAc
向化合物XIc(6g，18.3mmol，1eq.)和Pd2(dba)3(550mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解。-10℃下，加入环氧化合物XII(5.88g)，反应继续在该温度搅拌8h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAc(5.98g)。
MS(ESI)m/z:412,414(M+H+)。
实施例21：制备化合物IXAd
向化合物XId(6g，16.8mmol，1eq.)和Pd(PPh3)4(755mg)的混合物中加入二氯甲烷(60mL)溶解。0℃下，加入环氧化合物XII(6.8g)，反应继续在该温度搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAd(6.15g)。
MS(ESI)m/z:440,442(M+H+)。
实施例22：制备化合物IXAe
向化合物XIe(6g，16.8mmol，1eq.)和Pd(PPh3)4(755mg)的混合物中加入四氢呋喃(60mL)溶解。-20℃下，加入环氧化合物XII(6.8g)，反应继续在该温度搅拌3h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAe(6.02g)。
MS(ESI)m/z:440,442(M+H+)。
实施例23：制备化合物IXAf
向化合物XIf(6g，22.1mmol，1eq.)和Pd(PPh3)4(1.9g)的混合物中加入四氢呋喃(60mL)溶解。0℃下，加入环氧化合物XII(9.2g)，反应继续在该温度搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAf(6.05g)。
MS(ESI)m/z:354,356(M+H+)。
实施例24：制备化合物IXAg
向化合物XIg(6g，13.2mmol，1eq.)和Pd(PPh3)4(920mg)的混合物中加入四氢呋喃(60mL)溶解。0℃下，加入环氧化合物XII(5.2g)，反应继续在该温度搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAg(6.01g)。
MS(ESI)m/z:536,538(M+H+)。
实施例25：制备化合物IXAh
向化合物XIh(6g，16.5mmol，1eq.)和Pd(PPh3)4(530mg)的混合物中加入四氢呋喃(60mL)溶解。0℃下，加入环氧化合物XII(7.3g)，反应继续在该温度搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXAh(6.1g)。
MS(ESI)m/z:494,496(M+H+)。
实施例26：制备化合物IXBa
向化合物IXAa(5g，10.7mmol，1eq.)和DMAP(3.45g)的混合物中加入二氯甲烷(50mL)溶解，室温下向其中加入醋酸酐(2.2g)，反应继续在该温度下搅拌30min，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXBa(4.98g)。
MS(ESI)m/z:426,428(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.22(d,J＝5.6Hz,1H),6.06(d,J＝6.4Hz,1H),5.55-5.49(m,1H),5.11-5.05(m,1H),3.66(s,3H),3.19(s,3H),2.97-2.87(m,1H),2.84-2.66(m,2H),2.39(t,J＝6.0Hz,2H),2.01(dt,J＝14.4,3.2Hz,1H),2.10(s,3H),1.93-1.82(m,2H)。
实施例27：制备化合物IXBb
向化合物IXAb(5g，11.6mmol，1eq.)和三乙胺(4.65g)的混合物中加入四氢呋喃(50mL)溶解，-10℃下向其中加入乙酰氯(2.5g)，反应继续在该温度下搅拌30min，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXBa(4.82g)。
MS(ESI)m/z:474(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.80(t,J＝7.8Hz,1H),6.23-6.19(m,1H),6.06-6.03(m,1H),5.56-5.49(m,1H),5.09-5.05(m,1H),3.64(s,3H),3.17(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.84-2.66(m,2H),2.41(t,J＝6.0Hz,2H),2.01(dt,J＝14.4,3.2Hz,1H),2.10(s,3H),1.93-1.82(m,2H).
实施例28：制备化合物IXBc
向化合物IXAa(5g，13mmol，1eq.)和二异丙基乙基胺(5.12g)、DMAP(160mg)的混合物中加入乙腈(50mL)溶解，50℃下向其中加入苯甲酰氯(3.65g)，反应继续在该温度下搅拌3h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXBc(5.05g)。
MS(ESI)m/z:488,450(M+H+)。
实施例29：制备化合物IXBd
向化合物IXAb(5g，11.6mmol，1eq.)和2,6-二甲基吡啶(3.44g)的混合物中加入甲苯(50mL)溶解，-30℃下向其中加入TBSOTf(5.3g)，反应继续在该温度下搅拌6h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXBd(5.1g)。
MS(ESI)m/z:546(M+H+)。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ7.65(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.77(t,J＝7.8Hz,1H),5.99(dt,J＝5.6,1.6Hz,1H),5.94(dt,J＝5.6,1.6Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.70-4.65(m,1H),3.64(s,3H),3.17(s,3H),2.88-2.77(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),2.01(dt,J＝14.4,3.2Hz,1H),2.05-1.86(m,3H),0.92(s,9H),0.11(s,3H),0.10(s,3H).
实施例30：制备化合物IXBe
向化合物IXAc(5g，12.2mmol，1eq.)和DMAP(4.9g)的混合物中加入四氢呋喃(50mL)溶解，室温下向其中加入醋酸酐(2.6g)，反应继续在该温度下搅拌2h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXBe(4.8g)。
MS(ESI)m/z:454,456(M+H+)。
实施例31：制备化合物IXBf
向化合物IXAg(5g，9.3mmol，1eq.)和吡啶(4.3g)的混合物中加入四氢呋喃(50mL)溶解，-20℃下向其中加入醋酸酐(2.2g)，反应继续在该温度下搅拌2h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXBf(4.6g)。
MS(ESI)m/z:578,580(M+H+)。
实施例32～42为如式VIII所示化合物的合成
实施例32：制备化合物VIIIAa
向化合物IXAa(4g，10.4mmol，1eq.)、化合物X(10.2g)和AIBN(360mg)的混合物中加入甲苯溶解(40mL)，反应在110℃搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIAa(2.76g)。
MS(ESI)m/z:346(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),5.98-5.84(m,1H),5.21-5.11(m,3H),4.00(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),3.63(s,3H),3.46(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),3.15(s,3H),2.70-2.54(m,2H),2.48-2.37(m,3H),2.42(t,J＝6.0Hz,2H),2.01(dt,J＝14.4,3.2Hz,1H),1.93-1.80(m,2H).
实施例33：制备化合物VIIIAb
向化合物IXAd(4g，9.1mmol，1eq.)、化合物X(8.8g)和AIBN(299mg)的混合物中加入二甲苯溶解(40mL)，反应在80℃搅拌5h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIAb(2.86g)。
MS(ESI)m/z:402(M+H+)。
实施例34：制备化合物VIIIAc
向化合物IXAe(4g，9.1mmol，1eq.)、化合物X(8.8g)和AIBN(299mg)的混合物中加入甲苯溶解(40mL)，反应在100℃搅拌3h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIAc(3.2g)。
MS(ESI)m/z:402(M+H+)。
实施例35：制备化合物VIIIAd
向化合物IXAf(4g，11.3mmol，1eq.)、化合物X(12.6g)和AIBN(2.1g)的混合物中加入甲苯溶解(40mL)，反应在110℃搅拌12h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIAd(2.7g)。
MS(ESI)m/z:360(M+H+)。
实施例36：制备化合物VIIIAe
向化合物IXAh(4g，8.1mmol，1eq.)、化合物X(8.9g)和AIBN(720mg)的混合物中加入甲苯溶解(40mL)，反应在110℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIAe(3.5g)。
MS(ESI)m/z:408(M+H+)。
实施例37：制备化合物VIIIBa
向化合物IXBa(4g，9.08mmol，1eq.)、化合物X(18g)和AIBN(750mg)的混合物中加入甲苯溶解(50mL)，反应在110℃搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIBa(2.81g)。
MS(ESI)m/z:388(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),5.92-5.80(m,1H),5.27-5.21(m,1H),5.16-5.14(m,1H),5.13-5.10(m,1H),4.93-4.88(m,1H),3.65(s,3H),3.57(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.17(s,3H),2.65-2.54(m,2H),2.47(t,J＝6.0Hz,2H),2.45-2.30(m,2H),2.28-2.08(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.66(s,3H).
实施例38：制备化合物VIIIBa
向化合物IXBb(5g，10.5mmol，1eq.)、化合物X(7.98g)和AIBN(286mg)的混合物中加入二甲苯溶解(40mL)，反应在80℃搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIBa(2.66g)。
MS(ESI)m/z:388(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.75(t,J＝7.5Hz,1H),5.92-5.80(m,1H),5.27-5.21(m,1H),5.16-5.14(m,1H),5.13-5.10(m,1H),4.93-4.88(m,1H),3.65(s,3H),3.57(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.17(s,3H),2.65-2.54(m,2H),2.47(t,J＝6.0Hz,2H),2.45-2.30(m,2H),2.28-2.08(m,3H),1.93-1.80(m,2H),1.66(s,3H).
实施例39：制备化合物VIIIBb
向化合物IXBc(3.6g，7.4mmol，1eq.)、化合物X(4.88g)和AIBN(605mg)的混合物中加入四氢呋喃溶解(36mL)，反应在60℃搅拌6h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIBb(2.59g)。
MS(ESI)m/z:450(M+H+)。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ。
实施例40：制备化合物VIIIBc
向化合物IXBd(3.9g，7.8mmol，1eq.)、化合物X(15.5g)和AIBN(1.28g)的混合物中加入甲苯溶解(39mL)，反应在110℃搅拌3h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIBc(2.89g)。
MS(ESI)m/z:460(M+H+)。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ。
实施例41：制备化合物VIIIBd
向化合物IXBe(3.7g，8.2mmol，1eq.)、化合物X(16.3g)和AIBN(790mg)的混合物中加入甲苯溶解(37mL)，反应在110℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIBd(2.9g)。
MS(ESI)m/z:416(M+H+)。
实施例42：制备化合物VIIIBe
向化合物IXBf(4g，6.9mmol，1eq.)、化合物X(12.7g)和AIBN(856mg)的混合物中加入甲苯溶解(40mL)，反应在110℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIIBe(2.7g)。
MS(ESI)m/z:540(M+H+)。
实施例43～52为如式VII所示化合物的合成
实施例43：制备化合物VIIAa
向化合物VIIIAa(2.5g，7.24mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(390mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解，反应在80℃搅拌10h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAa(2.35g)。
MS(ESI)m/z:346(M+H+).
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),5.66-5.55(m,1H),5.48-5.39(m,1H),5.14-5.08(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.64(s,3H),3.45(dd,J＝8.2,8.2Hz,1H),3.16(s,3H),2.68-2.55(m,3H),2.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.01-1.99(m,3H),1.74(dd,J＝6.4,1.0Hz,2H).
实施例44：制备化合物VIIAb
向化合物VIIIAb(2.5g，6.2mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(360mg)的混合物中加入二甲苯(60mL)溶解，反应在110℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAb(2.44g)。
MS(ESI)m/z:402(M+H+).
实施例45：制备化合物VIIAc
向化合物VIIIAc(2.5g，6.2mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(360mg)的混合物中加入二甲苯(60mL)溶解，反应在110℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAc(2.41g)。
MS(ESI)m/z:402(M+H+).
实施例46：制备化合物VIIAd
向化合物VIIIAd(2.5g，7.0mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(460mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解，反应在110℃搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAd(2.48g)。
MS(ESI)m/z:360(M+H+).
实施例47：制备化合物VIIAe
向化合物VIIIAe(2.5g，6.1mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(390mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解，反应在110℃搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAe(2.48g)。
MS(ESI)m/z:408(M+H+).
实施例48：制备化合物VIIBa
向化合物VIIIBa(2.5g，6.4mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(315mg)的混合物中加入甲苯(50mL)溶解，反应在110℃搅拌1h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIBa(2.45g)。
MS(ESI)m/z:388(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),5.64-5.53(m,1H),5.45-5.37(m,1H),5.27-5.18(m,1H),4.92-4.84(m,1H),3.65(s,3H),3.58(dd,J＝8.4,5.6Hz,1H),3.17(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.66-2.41(m,5H),1.99-1.88(m,2H),1.76and 1.73(s,3H),1.69-1.66(m,1H).
实施例49：制备化合物VIIBb
向化合物VIIIBb(2.5g，5.55mmol，1eq.)和RhCl3(150mg)的混合物中加入乙腈(60mL)溶解，反应在90℃搅拌6h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIBb(2.22g)。
MS(ESI)m/z:450(M+H+)。
实施例50：制备化合物VIIBc
向化合物VIIIBc(2.5g，5.4mmol，1eq.)和PdCl2(MeCN)2(180mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解，反应在100℃搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIBc(2.16g)。
MS(ESI)m/z:460(M+H+)。
实施例51：制备化合物VIIBd
向化合物VIIIBd(2.5g，6.0mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(430mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解，反应在80℃搅拌16h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIBd(2.39g)。
MS(ESI)m/z:416(M+H+)。
实施例52：制备化合物VIIBe
向化合物VIIIBe(2.5g，4.6mmol，1eq.)和钌催化剂RuHCl(CO)(PPh3)3(270mg)的混合物中加入甲苯(60mL)溶解，反应在100℃搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物VIIBe(2.43g)。
MS(ESI)m/z:540(M+H+)。
实施例53～58为如式VI所示化合物的合成
实施例53：制备化合物VIAa
向化合物VIIAa(1.8g，5.21mmol，1eq.)的丙酮(10mL)和水(2mL)溶液中加入锇酸钾(19mg)和NMO(1.06g)，反应在0℃下搅拌16h，TLC显示原料转化完全。加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物VIAa(1.82g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:380(M+H+)。
实施例54：制备化合物VIBa
向化合物VIIBa(1.3g，1eq.)的丙酮(30mL)和水(4mL)溶液中加入锇酸钾(20mg)和NMO(1.00g)，反应在室温下搅拌3h，TLC显示原料转化完全。加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物VIBa(1.3g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:422(M+H+)。
实施例55：制备化合物VIBb
向化合物VIIBb(1.8g，4.00mmol，1eq.)的乙腈(10mL)和水(10mL)溶液中加入三氯化钌(27mg)和NMO(1.7g)，反应在20℃下搅拌16h，TLC显示原料转化完全。加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物VIBb(1.7g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:494(M+H+)。
实施例56：制备化合物VIBc
向化合物VIIBc(1.9g，4.13mmol，1eq.)的叔丁醇(10mL)和水(10mL)溶液中加入锇酸钾(18mg)和铁氰化钾(2g)，反应在50℃下搅拌8h，TLC显示原料转化完全。加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物VIBc(1.6g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:484(M+H+)。
实施例57：制备化合物VIBd
向化合物VIIBd(2.0g，4.8mmol，1eq.)的丙酮(20mL)和水(5mL)溶液中加入锇酸钾(40mg)和NMO(2.5g)，反应在0℃下搅拌6h，TLC显示原料转化完全。加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物VIBd(2.06g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:450(M+H+)。
实施例58：制备化合物VIBe
向化合物VIIBe(2.0g，3.7mmol，1eq.)的丙酮(20mL)和水(5mL)溶液中加入锇酸钾(35mg)和NMO(2.0g)，反应在50℃下搅拌1h，TLC显示原料转化完全。加饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物VIBe(2.1g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:574(M+H+)。
实施例59～72为如式IV所示化合物的合成
实施例59：制备化合物IVAa
向化合物VIBa(1.5g，3.95mmol，1eq.)的THF(15mL)和水(15mL)溶液中加入高碘酸钠(1.69g)，反应在25度搅拌2h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物IVAa(1.33g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:334(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.62-4.57(m,1H),4.19(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.21-3.08(m,4H),2.76-2.25(m,6H),1.99-1.83(m,2H).
实施例60：制备化合物IVAa
-70℃下向化合物VIIAa(1.5g，4.34mmol，1eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌2h，溶液颜色变蓝。加入三苯基膦(2.28g)，反应在室温下搅拌2h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVAa(1.33g)。
MS(ESI)m/z:334(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),4.62-4.57(m,1H),4.19(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.21-3.08(m,4H),2.76-2.25(m,6H),1.99-1.83(m,2H).
实施例61：制备化合物IVAb
-40℃下向化合物VIIAb(2g，5.0mmol，1eq.)的正庚烷(20mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌1h，溶液颜色变蓝。加入二甲硫醚(2.02g)，反应在室温下搅拌4h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVAb(1.29g)。
MS(ESI)m/z:390(M+H+)。
实施例62：制备化合物IVAc
-60℃下向化合物VIIAc(2g，5.0mmol，1eq.)的异丙醇(20mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌1h，溶液颜色变蓝。加入二硫代二丙酸(2.49g)，反应在室温下搅拌4h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVAc(1.16g)。
MS(ESI)m/z:390(M+H+)。
实施例63：制备化合物IVAd
-50℃下向化合物VIIAd(2g，5.6mmol，1eq.)的乙酸乙酯(20mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌30min，溶液颜色变蓝。加入三苯基膦(2.88g)，反应在室温下搅拌4h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVAd(1.38g)。
MS(ESI)m/z:348(M+H+)。
实施例64：制备化合物IVAe
-50℃下向化合物VIIAe(2g，4.9mmol，1eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌1h，溶液颜色变蓝。加入三苯基膦(2.51g)，反应在50℃下搅拌1h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVAe(1.32g)。
MS(ESI)m/z:396(M+H+)。
实施例65：制备化合物IVBa
向化合物VIBa(1.3g，3.1mmol，1eq.)的THF(20mL)和水(20mL)溶液中加入高碘酸钠(1.98g)，反应在25度搅拌1h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物IVBa(1.16g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:376(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),5.31-5.25(m,1H),4.24(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.17(s,3H),2.68-2.55(m,2H),2.53-2.42(m,2H),2.37-2.16(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.68(s,3H).
实施例66：制备化合物IVBa
-78℃下向化合物VIIBa(1.5g，3.87mmol，1eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌3h，溶液颜色变蓝。加入三苯基膦(2.03g)，反应在室温下搅拌2h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVBa(1.38g)。
MS(ESI)m/z:376(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.98(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),5.31-5.25(m,1H),4.24(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.17(s,3H),2.68-2.55(m,2H),2.53-2.42(m,2H),2.37-2.16(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.68(s,3H).
实施例67：制备化合物IVBb
向化合物VIBb(1.2g，2,48mmol，1eq.)的叔丁醇(20mL)和水(20mL)溶液中加入高碘酸钠(2.98g)，反应在25度搅拌6h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物IVBb(1.18g)，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:438(M+H+)。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ。
实施例68：制备化合物IVBb
-40℃下向化合物VIIBb(1.5g，3.34mmol，1eq.)的乙酸乙酯(15mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌30min，溶液颜色变蓝。加入锌粉(1.75g)，反应在室温下搅拌5h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVBb(1.33g)。
MS(ESI)m/z:438(M+H+)。
实施例69：制备化合物IVBc
向化合物VIBc(1.2g，2.43mmol，1eq.)的甲醇(16mL)和水(4mL)溶液中加入高碘酸钠(1.04g)，反应在25度搅拌3h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVBc(1.02g)。
MS(ESI)m/z:448(M+H+)。
实施例70：制备化合物IVBc
-60℃下向化合物VIIBc(1.5g，3.26mmol，1eq.)的正庚烷(15mL)溶液中通入臭氧，反应在该温度下继续搅拌1h，溶液颜色变蓝。加入三苯基膦(1.71g)，反应在室温下搅拌1h，TLC显示中间体转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVBc(1.29g)。
MS(ESI)m/z:448(M+H+)。
实施例71：制备化合物IVBd
向化合物VIBd(2g，4.4mmol，1eq.)的THF(20mL)和水(20mL)溶液中加入高碘酸钠(1.9g)，反应在0度搅拌4h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物IVBd，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:404(M+H+)。
实施例72：制备化合物IVBe
向化合物VIBe(2g，3.5mmol，1eq.)的THF(20mL)和水(20mL)溶液中加入高碘酸钠(1.7g)，反应在30度搅拌2h，TLC显示原料转化完全，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩得粗品化合物IVBe，粗品不进行纯化直接进行下一步反应。
MS(ESI)m/z:528(M+H+)。
实施例73～82为如式III所示化合物的合成
实施例73：制备化合物IIIAa
向化合物IVAa(1g，3mmol，1eq.)和化合物Va(1.39g)的混合物中加入乙腈(20mL)溶解，-20℃下，加入氯化锂(254mg)和三乙胺(776mg)，反应在0℃搅拌8h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIAa(1.04g)。
MS(ESI)m/z:440(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.89(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.34(d,J＝16.0Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.65(s,3H),3.63-3.56(m,1H),3.16(s,3H),2.75-2.11(m,8H),2.00-1.74(m,4H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,3H).
实施例74：制备化合物IIIAb
向化合物IVAb(1g，2.6mmol，1eq.)和化合物Va(1.75g)的混合物中加入乙腈(20mL)溶解，-20℃下，加入氯化锂(380mg)和吡啶(750mg)，反应在0℃搅拌16h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIAb(1.17g)。
MS(ESI)m/z:496(M+H+)。
实施例75：制备化合物IIIAc
向化合物IVAc(1g，2.6mmol，1eq.)和化合物Va(1.75g)的混合物中加入四氢呋喃(20mL)溶解，-20℃下，加入氯化锂(380mg)和二异丙基乙基胺(770mg)，反应在50℃搅拌5h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIAc(1.11g)。
MS(ESI)m/z:496(M+H+)。
实施例76：制备化合物IIIAd
向化合物IVAd(1g，2.9mmol，1eq.)和化合物Va(1.82g)的混合物中加入四氢呋喃(20mL)溶解，0℃下，加入氯化锂(460mg)和二异丙基乙基胺(910mg)，反应在40℃搅拌3h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIAd(1.29g)。
MS(ESI)m/z:454(M+H+)。
实施例77：制备化合物IIIAe
向化合物IVAe(1g，2.5mmol，1eq.)和化合物Va(1.63g)的混合物中加入四氢呋喃(20mL)溶解，30℃下，加入氯化锂(388mg)和二异丙基乙基胺(815mg)，反应在30℃搅拌6h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIAe(1.18g)。
MS(ESI)m/z:502(M+H+)。
实施例78：制备化合物IIIBa
向化合物IVBa(1.16g，3.1mmol，1eq.)和化合物Va(1.08g)的混合物中加入乙腈(50mL)溶解，冰水浴下，加入氯化锂(1.31g)和二异丙基乙胺(1.20g)，反应在室温搅拌4h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIBa(970mg)。
MS(ESI)m/z:482(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),6.77(t,J＝7.5Hz,1H),6.29(dd,J＝15.6,5.0Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),5.05-4.97(m,1H),3.72-3.61(m,4H),3.17(s,3H),3.00-2.86(m,2H),2.70-2.56(m,3H),2.52-2.41(m,3H),2.31-2.22(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.86-1.74(m,5H),1.21(d,J＝7.2Hz,3H),1.19(s,3H).
实施例79：制备化合物IIIBb
向化合物IVBb(1g，2.29mmol，1eq.)和化合物Vb(1.06g)的混合物中加入二甲亚砜(20mL)溶解，25℃下，加入吡啶(885mg)，反应在50℃搅拌1h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIBb(0.93g)。
MS(ESI)m/z:544(M+H+)。
实施例80：制备化合物IIIBc
向化合物IVBc(1g，2.23mmol，1eq.)和化合物Va(1.04g)的混合物中加入四氢呋喃(20mL)溶解，0℃下，加入氯化锂(968mg)和碳酸钾(620mg)，反应在30℃搅拌16h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIBc(1.11g)。
MS(ESI)m/z:554(M+H+)。
实施例81：制备化合物IIIBd
向化合物IVBd(1g，2.5mmol，1eq.)和化合物Va(1.88g)的混合物中加入四氢呋喃(20mL)溶解，0℃下，加入氯化锂(389mg)和2,6-二甲基吡啶(720mg)，反应在30℃搅拌6h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIBd(1.18g)。
MS(ESI)m/z:510(M+H+)。
实施例82：制备化合物IIIBe
向化合物IVBe(1g，1.9mmol，1eq.)和化合物Va(1.45g)的混合物中加入四氢呋喃(20mL)溶解，0℃下，加入氯化锂(270mg)和三乙胺(680mg)，反应在20℃搅拌8h。TLC显示原料转化完全，加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIBe(1.33g)。
MS(ESI)m/z:634(M+H+)。
实施例83～97为如式II所示化合物的合成
实施例83：制备化合物IIBa
冰水浴下，向化合物IIIBa(900mg，1.87mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入三氯化铈(460mg)和硼氢化钠(110mg)，反应在冰水浴下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIBa(900mg)。
MS(ESI)m/z:484(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.93(m,2H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),5.75-5.56(m,2H),5.25-5.17(m,1H),4.96-4.88(m,1H),4.26-4.18(m,0.5H),4.09-4.02(m,0.5H),3.65(s,3H),3.63-3.58(m,1H),3.17(s,3H),2.84-2.77(m,1H),2.65-2.56(m,3H),2.52-2.42(m,2H),2.30-2.18(m,1H),2.15-2.06(m,1H),2.00-1.89(m,2H),1.86-1.73(m,8H),1.02-0.94(m,3H).
实施例84：制备化合物IIBb
冰水浴下，向化合物IIIBb(800mg，1.47mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入三氯化铈(544mg)和硼氢化钠(83mg)，反应在30℃下搅拌30min后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIBb(781mg)。
MS(ESI)m/z:546(M+H+)。
实施例85：制备化合物IIBc
-78℃下，向化合物IIIBc(800mg，1.44mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DIABL-H的正己烷溶液(1.0M，1.44mL)，反应在-78℃下搅拌16h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIBc(632mg)。
MS(ESI)m/z:556(M+H+)。
实施例86：制备化合物IIBd
-30℃下，向化合物IIIBd(900mg，1.77mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入三氯化铈(450mg)和硼氢化钠(100mg)，反应在-30℃下搅拌4h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIBd(890mg)。
MS(ESI)m/z:512(M+H+)。
实施例87：制备化合物IIBe
-10℃下，向化合物IIIBe(900mg，1.42mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入三氯化铈(416mg)和硼氢化钠(92mg)，反应在-10℃下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIBe(885mg)。
MS(ESI)m/z:636(M+H+)。
实施例88：制备化合物IIAa
冰水浴下，向化合物IIIAa(900mg，2.05mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入三氯化铈(756mg)和硼氢化钠(116mg)，反应在50℃下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAa(440mg)。
MS(ESI)m/z:442(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.77-5.52(m,2H),5.17-5.02(m,1H),4.18-4.12(m,0.5H),4.06-3.99(m,0.5H),3.97-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.48-3.39(m,1H),3.16(s,3H),2.70-2.56(m,3H),2.49-2.36(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.14-1.86(m,5H),1.82-1.71(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例89：制备化合物IIAa
向化合物IIBa(700mg，1.44mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入30％氢氧化钠(10mL)，反应在室温下搅拌10min后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAa(270mg)。
MS(ESI)m/z:442(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.77-5.52(m,2H),5.17-5.02(m,1H),4.18-4.12(m,0.5H),4.06-3.99(m,0.5H),3.97-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.48-3.39(m,1H),3.16(s,3H),2.70-2.56(m,3H),2.49-2.36(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.14-1.86(m,5H),1.82-1.71(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例90：制备化合物IIAa
向化合物IIBb(500mg，0.92mmol，1eq.)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入碳酸钾(253mg)，反应在50℃下搅拌6h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAa(230mg)。
MS(ESI)m/z:442(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.77-5.52(m,2H),5.17-5.02(m,1H),4.18-4.12(m,0.5H),4.06-3.99(m,0.5H),3.97-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.48-3.39(m,1H),3.16(s,3H),2.70-2.56(m,3H),2.49-2.36(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.14-1.86(m,5H),1.82-1.71(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例91：制备化合物IIAa
向化合物IIBc(500mg，0.90mmol，1eq.)的甲醇(20mL)溶液中加入盐酸溶液(3.0M，1.8mL)，反应在30℃下搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAa(210mg)。
MS(ESI)m/z:442(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.77-5.52(m,2H),5.17-5.02(m,1H),4.18-4.12(m,0.5H),4.06-3.99(m,0.5H),3.97-3.85(m,1H),3.65(s,3H),3.48-3.39(m,1H),3.16(s,3H),2.70-2.56(m,3H),2.49-2.36(m,3H),2.31-2.21(m,1H),2.14-1.86(m,5H),1.82-1.71(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例92：制备化合物IIAb
向化合物IIBd(800mg，1.56mmol，1eq.)的乙醇(20mL)溶液中加入碳酸钾(278mg)，反应在30℃下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAb(380mg)。
MS(ESI)m/z:498(M+H+)。
实施例93：制备化合物IIAc
冰水浴下，向化合物IIIAb(800mg，1.62mmol，1eq.)的叔丁醇(30mL)溶液中加入三氯化铈(722mg)和硼氢化钠(108mg)，反应在10℃下搅拌3h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAc(393mg)。
MS(ESI)m/z:498(M+H+)。
实施例94：制备化合物IIAd
冰水浴下，向化合物IIIAc(800mg，1.62mmol，1eq.)的甲醇(30mL)溶液中加入三氯化铈(722mg)和硼氢化钠(108mg)，反应在0℃下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAd(366mg)。
MS(ESI)m/z:498(M+H+)。
实施例95：制备化合物IIAe
冰水浴下，向化合物IIIAd(800mg，1.77mmol，1eq.)的甲醇(30mL)溶液中加入三氯化铈(760mg)和硼氢化钠(110mg)，反应在10℃下搅拌1h后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAe(385mg)。
MS(ESI)m/z:456(M+H+)。
实施例96：制备化合物IIAf
向化合物IIBe(800mg，1.26mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入10％氢氧化钠(10mL)，反应在-20℃下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAf(370mg)。
MS(ESI)m/z:594(M+H+)。
实施例97：制备化合物IIAg
冰水浴下，向化合物IIIAe(800mg，1.59mmol，1eq.)的甲醇(30mL)溶液中加入三氯化铈(710mg)和硼氢化钠(110mg)，反应在20℃下搅拌30min后，TLC显示原料转化完全，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIAg(390mg)。
MS(ESI)m/z:504(M+H+)。
实施例98～106为如式I所示化合物的合成
实施例98：制备化合物I
向化合物IIAa(300mg，0.62mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入30％氢氧化钠水溶液(10mL)，反应在室温下搅拌16h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(240mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例99：制备化合物I
向化合物IIAb(300mg，0.64mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(5mL)，反应在60℃下搅拌5h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(240mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例100：制备化合物I
向化合物IIAc(300mg，0.60mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入20％氢氧化钠水溶液(5mL)，反应在60℃下搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(233mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例101：制备化合物I
向化合物IIAd(300mg，0.60mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入30％氢氧化钠水溶液(5mL)，反应在80℃下搅拌2h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(228mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例102：制备化合物I
向化合物IIAe(300mg，0.66mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入40％氢氧化锂水溶液(5mL)，反应在70℃下搅拌8h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(260mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例103：制备化合物I
向化合物IIAf(300mg，0.51mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入50％氢氧化钾水溶液(5mL)，反应在60℃下搅拌4h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(188mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例104：制备化合物I
向化合物IIAg(300mg，0.59mmol，1eq.)的异丙醇(20mL)溶液中加入20％碳酸钠水溶液(5mL)，反应在50℃下搅拌9h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(219mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例105：制备化合物I
向化合物IIBa(400mg，0.82mmol)的异丙醇(4mL)溶液中加入60％氢氧化钾(2mL)，反应在0℃下搅拌12h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(166mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例106：制备化合物I
向化合物IIBb(400mg，0.74mmol)的二甲亚砜(4mL)溶液中加入碳酸钾(100mg)，反应在100℃下搅拌24h后，TLC显示原料转化完全。加入1N盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物I(152mg)。
MS(ESI)m/z:399(M+H+)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ6.99-6.90(m,2H),6.75(td,J＝7.5,3.0Hz,1H),5.73-5.50(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.13(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),4.02(dd,J＝7.5,7.5Hz,0.5H),3.93-3.83(m,1H),3.44-3.36(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.44-2.20(m,5H),2.13-1.86(m,4H),1.82-1.72(m,4H),1.02and 0.98(d,J＝6.8Hz,3H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。