阅读说明：本技术 一种米诺环素的制备方法 (Preparation method of minocycline ) 是由 顾开春 王希林 于 2019-11-28 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种米诺环素的制备方法,所述米诺环素为(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双二甲胺基-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺,由Sancycline山环素经酰基保护酚羟基后选择性二甲氨基化6-位。本工艺路线采取保护策略后,避免了9-位二甲氨基化副产物的生成,纯化简单。反应中避免使用贵金属,生产单元操作简单,安全环保,十分适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of minocycline, which is (4S,4aS,5aR,12aS) -4, 7-bisdimethylamino-3, 10,12,12 a-tetrahydroxy-1, 11-dioxo-1, 4,4a,5,5a,6,11,12 a-octahydrotetracene-2-formamide, and Sancycline selectively dimethylaminates 6-position after protecting phenolic hydroxyl group by acyl. The process route adopts a protection strategy, avoids the generation of 9-site dimethylamide by-products, and has simple purification. Noble metals are not used in the reaction, the production unit is simple to operate, safe and environment-friendly, and the method is very suitable for industrial production.)

一种米诺环素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种米诺环素的制备方法，属药物合成技术领域。

背景技术

米诺环素的化学名称是：(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双二甲胺基-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下：

4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺；二甲胺四环素；7-二甲胺基-6-去甲基-6-去氧四环素，CAS：10118-90-8。

米诺环素又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。能与tRNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。

由山环素合成米诺环素的合成方法主要有以下几种：

1.直接硝化法：山环素经硝酸/硫酸硝化后得到7-位和9-位异构体，且9-位异构体更易生成，7-位硝化产物通过形成硫酸盐析出分离后，经还原甲基化后得到米诺环素。

2.叔丁基保护硝化法：山环素在强酸催化下与叔丁醇反应得到9-位保护产物，随后硝化位置发生在7-位，将硝基还原甲基化后，在三氟甲磺酸催化下脱去保护剂后得到米诺环素。

3.氯保护的重氮化法：首先用卤代剂保护11a位，然后与取代的苯基重氮盐反应的7-位加成产物，产物经催化氢化及甲基化后得到米诺环素；方法需要NCS额外保护11-位，以及重氮及偶氮化合物的不稳定，产物需要柱纯化等缺点。

4.偶氮加成还原法：在强酸性条件下(浓硫酸，甲磺酸或三氟乙酸)，山环素与偶氮二甲酸二苄酯发生C-7为加成产物，该中间体经催化加氢或二硫化物还原后得到产物；该方法由于偶氮二甲酸二苄酯的安全和成本问题，以及后期纯化困难，难以应用到工业上。

发明内容

本发明的目的是提供一种米诺环素的制备方法，是一条新颖的合成路线，将酚羟基保护后，选择性在7-位直接引入二甲胺基，避免了9-位的副产物以及高压氢化设备，最后酸脱保护成盐，总收率达到70％以上，适合大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术手段为：

米诺环素的制备方法，所述米诺环素的结构式如下：

包括如下步骤：

1)将山环素和酰基保护剂、碱在溶剂中反应后生成6-保护的山环素；

2)将6-保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺在Fe(III)催化下于溶剂中反应得到酚羟基保护的米诺环素；在酸性或碱性条件下脱除保护剂，并成盐得到米诺环素盐。

步骤1)中所述山环素和酰基保护剂、碱的摩尔比为1：(1.05～2)：(1.5～3)。

步骤1)中反应温度为-10～50℃，反应时间为0.5～20小时。

步骤1)中所述酰基保护剂为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、乙酸酐或苯甲酰氯中的一种；所述碱包括有机碱和无机碱，有机碱可以是三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺等中的至少一种，无机碱可以是碳酸钠。

步骤2)中所述保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺、Fe(III)的摩尔比为1：(1.05～1.50)：(0.10～1.50)。

步骤2)中所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷；Fe(III)为三氯化铁、硫酸铁或磺酸铁。

步骤2)中所述保护的山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺在Fe(III)催化下于溶剂中反应温度为0～100℃。

步骤2)中所述在酸性条件为盐酸、硫酸或三氟乙酸；碱性条件为碳酸钾、氢氧化钠或甲醇钠。

步骤2)中所述脱保护基反应温度为0-100℃。

本发明提供的米诺环素的制备方法，合成路线如下所示：

步骤1)合成得到的6-乙氧羰基保护的山环素可以分离或不经过分离，进入下一步反应，操作方便，收率高。

6-乙氧羰基山环素的合成，具体为：

将山环素、碱溶于溶剂，在-20～30℃下滴加酰基保护剂，在氮气保护下-10～50℃于搅拌反应0.5～20小时；反应结束后，经水洗浓缩后，产物不经纯化直接用于下一步反应。(或者浓缩后加入不良溶剂，析出产物)。其中所述山环素和酰基保护剂、碱的摩尔比为1：(1.05～2)：(1.5～3)。

米诺环素的合成，具体为：

氮气气氛下，将6-乙氧羰基山环素，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺溶于溶剂中，并加入Fe(III)催化，混合物在室温条件下搅拌1～24小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤除去固体，在滤液中加入盐酸在0-50℃下搅拌0.5-24小时，所得固体过滤搜集，并用溶剂淋洗固体，收集固体在真空干燥，得到米诺环素盐酸盐。其中所述6-乙氧羰基山环素和O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺、Fe(III)的摩尔比为1：(1.05～1.50)：(0.10～1.50)。

有益效果：本发明采用Sancycline山环素经酰基保护酚羟基后选择性二甲氨基化6-位，本工艺路线采取保护策略后，避免了9-位二甲氨基化副产物的生成，纯化简单。反应中避免使用贵金属，生产单元操作简单，安全环保，十分适合工业化生产。

具体实施方式

原料来源：宁波天泽新材料科技有限公司

实施例1山环素6-位乙氧羰基的保护

结构式如下：

在50mL烧瓶中加入山环素(2mmol)，二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3mmol)。混合物降温至0℃，缓慢滴加氯甲酸乙酯(2.2mmol)，保持温度不超过5℃。TLC监控反应，1小时内反应转化完全。加入10毫升水，分层。有机相浓缩至干，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:487.2(M+H+)。

实施例2山环素6-位乙酰基的保护

结构式如下：

山环素(2mmol)，乙酸酐(6mmol)和吡啶(6mmol)加入到50毫升二氯甲烷中并回流不少于5小时。反应完成后，降温至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，有机相用12％食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:457.3(M+H+)。

实施例3山环素6-位苯甲酰基的保护

结构式如下：

山环素(2mmol)，碳酸钠(5g)和苯甲酰氯(2.5mmol)加入到50毫升甲醇中，并在25-35℃搅拌4小时。TLC显示反应完成，加入100毫升纯化水，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至中性，有机相用12％食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，不经纯化直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:518.9(M+H+)。

实施例4米诺环素盐酸盐的合成

氮气气氛下，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺(2.3mmol)甲苯溶液(3毫升)加入6-位乙氧羰保护的山环素(2mmol)和三氯化铁(0.2mmol)甲苯悬浮液(5毫升)。混合物在室温条件下搅拌2小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤，固体用甲苯淋洗，在滤液中加入1毫升31％盐酸溶液，继续搅拌0.5小时，固体析出，过滤收集固体在60℃下真空干燥，得到米诺环素盐酸盐(1.8mmol)，收率90％。1H NMR(300MHz,DMSO/D2O),14.85(1H,),11.28(1H,s),9.51(1H,s),9.07(1H,s),7.43(2H,d),6.83(1H,d),4.24(1H,s),3.23(1H,m),2.83-2.90(9H,m),2.17-2.27(2H,m),1.51(1H,q)。

实施例5米诺环素三氟乙酸盐的合成

氮气气氛下，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺(2.3mmol)甲苯溶液(3毫升)加入6-位乙酰基保护的山环素(2mmol)和三氯化铁(0.2mmol)甲苯悬浮液(5毫升)。混合物在室温条件下搅拌2小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤，固体用甲苯淋洗。合并滤液，浓缩至干，加入甲醇(10毫升)及碳酸钾(4mmol)。混合物在60℃搅拌3小时。降至室温，过滤除去固体，加入三氟乙酸(1.1当量)，在此温度下继续搅拌2小时。室温下加入***(40毫升)，搅拌2小时，过滤并用适量***淋洗后干燥得到米诺环素三氟乙酸盐(1.52mmol)，收率76％，ESI-MS m/z:458.2(M+H+)。

实施例6

氮气气氛下，O-苯甲酰基-N,N-二甲基羟胺(2.3mmol)甲苯溶液(3毫升)加入6-位苯甲酰基保护的山环素(2mmol)和三氯化铁(0.2mmol)甲苯悬浮液(5毫升)。混合物在室温条件下搅拌2小时。TLC监控反应，至反应终点后，过滤，固体用甲苯淋洗。合并滤液，浓缩至5毫升，加入1毫升31％盐酸溶液，继续搅拌0.5小时，固体析出，过滤收集固体在60℃下真空干燥，得到米诺环素盐酸盐(1.62mmol)，收率81％。ESI-MS m/z:458.2(M+H+)。