阅读说明：本技术 一种多拉司琼关键中间体hqo的合成方法 (Synthesis method of dolasetron key intermediate HQO ) 是由 施敏锋 于 2021-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法,包括如下步骤：S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理,以生成PAH-1；S2、将含PAH-1的甲苯溶液酸化萃取,酸水溶液在40-50℃下搅拌1-2h已生成PAH-2；S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8-10；S4、保持pH 8-10条件下,将反应液于80-100℃反应6-12h,以生成PAH-3,同时PAH-3进行水解脱羧,得到HQO。本发明将PAH用叔丁醇钾进行处理,生成PAH-1,然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除,生成PAH-2后,立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8-9),在此条件下回流6-12h,进行水解脱羧,从而以高产量得到HQO,整个过程中无沥青状物质生成,并且HQO的收率可以提高至60-80％。(The invention provides a synthesis method of a dolasetron key intermediate HQO, which comprises the following steps: s1, treating PAH with potassium tert-butoxide in toluene to generate PAH-1; s2, carrying out acidification extraction on the toluene solution containing the PAH-1, and stirring the acid water solution at 40-50 ℃ for 1-2h to generate the PAH-2; s3, adjusting the pH value of the aqueous solution to 8-10 by using sodium hydroxide or other alkali; s4, keeping the pH value at 8-10, reacting the reaction liquid at 80-100 ℃ for 6-12h to generate PAH-3, and simultaneously, hydrolyzing and decarboxylating the PAH-3 to obtain HQO. The method comprises the steps of treating PAH with potassium tert-butoxide to generate PAH-1, then removing a tetrahydropyran protecting group with acid water to generate PAH-2, immediately adjusting the reaction condition from acid water (pH is about 1) to alkalinity (pH8-9), refluxing for 6-12h under the condition, and performing hydrolysis decarboxylation, thereby obtaining HQO with high yield, wherein no asphaltic substance is generated in the whole process, and the yield of HQO can be improved to 60-80%.)

一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法

技术领域

本发明属于化工领域，具体涉及一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法。

背景技术

专利US2007203219A1，EP03399669A1提供了多拉司琼甲磺酸盐的制备方法，其中涉及到关键中间体HQO的合成，其合成路线为：

具体的合成方法为：将PAH在无水四氢呋喃中与叔丁醇钾反应，然后进行酸化，取酸水溶液回流6-14h，酸水碱化后用乙酸乙酯或者二氯甲烷进行萃取，旋干后得到。

上述合成方法的缺点是：在酸水回流过程中产生大量的沥青状物质，这给生产上带来了两大缺陷：1)沥青状物质会粘附于搅拌桨上，容易损坏设备；2)沥青状物质实际上是一种杂质，导致HQO的收率降低，仅30-57％。

发明内容

本发明的发明目的是解决上述问题，提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，减少沥青状物质的产生，提高HQO的收率。

为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：

S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH-1；

S2、将含PAH-1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40-50℃下搅拌1-2h已生成PAH-2；

S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8-10；

S4、保持pH 8-10条件下，将反应液于80-100℃反应6-12h，以生成PAH-3，同时PAH-3进行水解脱羧，得到HQO。

其中，所述HQO的合成路线如下式：

其中，所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法的详细步骤为：

1)向装有PAH的反应釜中，加入甲苯，搅拌，升温至回流；回流分水3-6h，停止加热，循环水降温至50℃以下；向反应釜中加入叔丁醇钾，氮气置换釜内空气2-5次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失；

2)停止加热，循环水降温至室温，加入盐酸萃取1-3次，TLC监控至有机相中无产物；合并水相，于40-50℃搅拌1-2h；

3)用饱和氢氧化钠调节pH至8-10；

4)加热至回流反应6-12h，反应液冷却至室温后，减压蒸馏至有固体析出；将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷30-50L萃取6-10次，TLC监控至水相无产物；合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到产物HQO，收率60-80％。

本发明的上述技术方案的有益效果如下：

本发明将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH-1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH-2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8-9)，在此条件下回流6-12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成，并且HQO的收率可以提高至60-80％。

具体实施方式

为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。

本发明提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：

S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH-1；

S2、将含PAH-1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40-50℃下搅拌1-2h已生成PAH-2；

S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8-10；

S4、保持pH 8-10条件下，将反应液于80-100℃反应6-12h，以生成PAH-3，同时PAH-3进行水解脱羧，得到HQO。

所述HQO的合成路线如下式：

上述的合成过程会经历3个过渡态，分别为PAH-1，PAH-2，PAH-3，最后才脱羧变为HQO。在这三个过渡态中，将PAH用叔丁醇钾处理变成PAH-1后，酸性水溶液有利于第二个过渡态PAH-2的形成，对于后续反应是不利的，另外，由于酸性环境中碳正离子的存在，使得反应发生大量不可控的副反应。基于此，本发明将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH-1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH-2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8-9)，在此条件下回流6-12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成。

下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术方案。

实施例(采用本发明的合成方法)：

向装有PAH 9.5kg的100L反应釜中，加入73.20kg甲苯，搅拌，升温至回流。回流分水约4h。停止加热，循环水降温至50℃以下。向反应釜中加入叔丁醇钾4.65kg，氮气置换釜内空气3次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失。停止加热，循环水降温至室温，加入6mol/L盐酸萃取2次，TLC监控至有机相中无产物。合并水相，于40-50℃搅拌1-2h。用饱和氢氧化钠调节pH至8-10，加热至回流反应6-12h，反应釜中无沥青状物体产生。反应液冷却至室温后，将反应液转移至另一反应釜中，减压蒸馏至有固体析出。将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷40L萃取8次，TLC监控至水相几乎无产物。合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到3.4kg的HQO，收率70.4％。

对照例(采用现有的合成方法)：

向装有PAH 4.0g的100mL反应瓶中，加入无水四氢呋喃60ml，叔丁醇钾1.78g搅拌，升温至回流。回流反应约2h，期间蒸除四氢呋喃约30ml。停止加热，降温至5-10℃，加入水20ml，乙醚20ml，萃取，保留水层，有机层用水5ml萃取一次。水层用6.5ml浓盐酸酸化，升温至回流，回流6h，期间产生大量沥青状物质，粘附于搅拌杆上于瓶壁上。降温至室温，加入氢氧化钠固体调节溶液的PH至8.0-8.5，加入乙酸乙酯萃取至水层无产物。合并有机相，有机相在40-45℃减压浓缩至干，得到1.2g的HQO，收率52.6％。

由实施例和对照例的结果可知：采用现有的合成方法的对照例中产生大量沥青状物质，且HQO的收率仅为52.6％；采用本发明的合成方法的实施例中，没有产生沥青状物质，且HQO的收率达到70.4％。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。