阅读说明：本技术 药物组合物 (Pharmaceutical composition ) 是由 金润三 田炳旭 申东澈 黄用渊 于 2019-04-12 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种药物组合物,其包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐。本发明的药物组合物通过具有优良的防腐能力而能够有效地用作药物组合物。(The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising aluminium phosphate gel, magnesium hydroxide, simethicone, DL-carnitine hydrochloride and chlorhexidine salt. The pharmaceutical composition of the present invention can be effectively used as a pharmaceutical composition by having excellent preservative ability.)

药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油

DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐

背景技术

胃为一种器官，其精细地分解经过食道的食物以便易于储存及消化，并且控制食物传送至十二指肠中以与胰脏酶的分泌协调，由此有助于食物的有效消化及吸收。在食物进入后，胃分泌强酸(亦即胃酸)以便消化食物。彼时，胃粘膜保护层保护胃粘膜不受此类胃酸损伤。

然而，胃粘膜保护层易受由来自各种因素的攻击所引起的损伤。作为代表性的侵袭性因素，存在胃酸、酒精、吸烟、类固醇、诸如阿司匹林的非类固醇消炎药(NSAID)、诸如幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)等的细菌、刺激性食物、营养缺乏、压力等。当胃粘膜层由此类因素所致而受损时，会出现伴有糜烂、发红、出血或水肿的炎症。在严重情况下，若损伤发展到在胃粘膜中形成孔并且甚至损害粘膜的底部及肌肉层，则出现胃溃疡。

为了预防和治疗如上的胃损伤，可以使用这样的药物，即其中和、吸收或抑制胃酸或者被施加至胃粘膜以形成保护层。用磷酸铝凝胶、铝镁加、藻酸等作为主要组分的产品出售于市场中。然而，根据患者的口味的多样化，对在维持胃保护作用的同时具有较温和且较新鲜的摄入感觉的产品存在需求。

[现有技术参考文献]

[专利文献]

(专利文献1)韩国专利注册号10-0903743。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种具有极佳防腐功效的药物组合物，其包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐。

此外，本发明的目的是提供一种具有极佳防腐功效的用于预防或治疗胃肠功能紊乱的药物组合物以及用于制备所述药物组合物的方法，所述药物组合物包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐。

本发明的另一目的是提供一种用于预防或治疗胃肠功能紊乱的方法，其包括将包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的药物组合物施用于受试者的步骤。

此外，本发明的另一目的是提供一种包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的组合物在预防或治疗胃肠功能紊乱中的用途。

此外，本发明的另一目的是提供一种包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的组合物在制备用于预防或治疗胃肠功能紊乱的药物中的用途。

技术方案

为达成以上目的，本发明人已继续研究且因此鉴别出包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油和DL-肉碱盐酸盐的药物组合物的抗菌水平可通过包含氯己定盐来加以改进，由此完成本发明。

本发明提供包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的药物组合物。

本发明的药物组合物显示出改善胃肠功能紊乱的极佳活性，并且达成组合物的极佳防腐功效、患者的良好喜爱度及药物的新鲜感觉。

本发明的药物组合物甚至在高pH下维持抗菌品质，从而使得极大抑制微生物的增殖。特别地，即使在微生物渗入后，本发明的组合物亦可快速杀灭此类微生物，从而使得组合物可稳定地长时间保存而不受微生物损害。举例而言，本发明的组合物可以长时间地显示出抗金黄色葡萄球菌(S.aureus)、绿脓杆菌(P.aeruginosa)、大肠杆菌(E.coli)、白色念珠菌(C.albicans)、巴西曲霉(A.brasiliensis)、环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)等的极佳抗菌活性。

此外，本发明的药物组合物可使得其中存在的微生物维持在低的水平，即使此类组合物在制备过程中暴露于外部较长的时间亦如此。结果是，可无需对旨在在制备过程中防止微生物渗入的管理作出巨大投入，从而使得组合物有利于大量生产和工业用途并且在经济上是有效的。

此外，本发明的药物组合物可长时间维持防腐功效，无论使用何种类型的外部容器来容纳组合物均如此，并且亦不会造成被吸收至容器的外壁上的问题。

在本发明中，所述组合物可以包含以组合物的总重量计的5w/w％至30w/w％的磷酸铝凝胶、0.5w/w％至10w/w％的氢氧化镁、0.001w/w％至1w/w％的西甲硅油、0.1w/w％至1.5w/w％的DL-肉碱盐酸盐、和0.001w/w％至0.05w/w％的氯己定盐。特别地，本发明的组合物可以包含以组合物的总重量计的10w/w％至15w/w％的磷酸铝凝胶、1w/w％至5w/w％的氢氧化镁、0.01w/w％至0.5w/w％的西甲硅油、0.4w/w％至1w/w％的DL-肉碱盐酸盐、和0.001w/w％至0.03w/w％的氯己定盐。

在本发明中，磷酸铝凝胶的含量以组合物的总重量计可以为5w/w％至30w/w％，优选10w/w％至15w/w％。本发明的磷酸铝凝胶可以为满足美国药典要求的一种磷酸铝凝胶。本发明的磷酸铝凝胶可以产生新鲜的摄入感觉，同时在所述含量范围内通过脱酸并中和胃酸而显示出胃粘膜保护作用。此外，所述磷酸铝凝胶在预防可由氢氧化镁引起的腹泻方面起作用。

在本发明中，氢氧化镁的含量以组合物的总重量计可以为0.5w/w％至10w/w％，优选1w/w％至5w/w％。所述氢氧化镁可以充当抗酸剂并且在中和胃肠内的胃酸方面起作用。此外，所述氢氧化镁在预防可由磷酸铝凝胶引起的便秘方面起作用。

本发明的药物组合物显示出中和胃肠中的胃酸且借助于磷酸铝凝胶和氢氧化镁维持胃中的高pH的缓冲效果，并且不会引起二级酸反弹。此外，本发明的药物组合物以使得铝盐和镁盐以互补方式起作用的方式减少胃肠副作用的出现。

除磷酸铝凝胶和氢氧化镁之外，本发明的药物组合物可以进一步包含抗酸剂。所述附加抗酸剂可以例如为铝盐、镁盐、钙盐和钠盐，尤其是氢氧化铝、硅酸铝、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙和碳酸氢钠，但不限于此。

本发明的药物组合物可以进一步包含胃酸抑制剂。所述胃酸抑制剂可以例如为H₂受体拮抗剂和质子泵抑制剂，尤其是西眯替丁

雷尼替丁

法莫替丁尼扎替丁

奥美拉唑埃索美拉唑 兰索拉唑

泮托拉唑

和雷贝拉唑

但不限于此。

在本发明中，西甲硅油的含量以组合物的总重量计可以为0.001w/w％至1w/w％，优选0.01w/w％至0.5w/w％。所述西甲硅油通过从胃中移除气体来消除腹胀和不适感。

在本发明中，DL-肉碱盐酸盐的含量以组合物的总重量计可以为0.1w/w％至1.5w/w％，优选0.4w/w％至1.0w/w％。所述DL-肉碱盐酸盐可以刺激胃液的分泌并且促进胃肠蠕动。

在本发明中，氯己定盐可以选自醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定或其组合，并且优选地可以为醋酸氯己定(氯己定二醋酸盐)，但不限于此。在本发明中，氯己定盐的含量以组合物的总重量计可以为0.001w/w％至0.05w/w％，优选0.001w/w％至0.03w/w％。所述氯己定盐可以充当防腐剂。本发明的药物组合物可以通过包含所述氯己定盐来显示出抗各种环境细菌的抗菌效果，从而使得本发明的药物组合物在防腐功效方面极佳。本发明的药物组合物甚至在低浓度的氯己定盐下在防腐功效方面亦极佳。此外，本发明的药物组合物通过包含所述氯己定盐可以在高pH下(例如甚至在pH 7至9下)维持极佳的抗菌活性。此外，即使在微生物渗入后，本发明的药物组合物可以快速杀灭此类微生物，从而使得组合物可以稳定地长时间保存而不受微生物损害。此外，本发明的药物组合物可以使得其中存在的微生物维持在低的水平，即使此类组合物在制备过程中暴露于外部较长的时间亦如此。结果是，可无需对旨在在制备过程中防止微生物渗入的管理作出巨大投入，从而使得组合物有利于大量生产和工业用途并且在经济上是有效的。

除氯己定盐以外，本发明的药物组合物可进一步包含防腐剂。所述附加防腐剂可以例如为氨基苯甲酸、含水羊毛脂、干燥的亚硫酸钠、脱氢醋酸钠、二丁基羟基甲苯、二氯苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、山梨酸钾、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯和苯氧基乙醇，但不限于此。

本发明的药物组合物可进一步包含粘度控制剂。所述粘度控制剂可以例如为琼脂、果胶、硫酸钙、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、中国鱼胶、藻酸、藻酸盐、单硬脂酸铝、膨润土、卡波姆、卡波姆共聚物、角叉菜胶、糊精、明胶、瓜耳胶和二氧化硅，但不限于此，并且可以优选地选自琼脂、果胶、硫酸钙、黄原胶或其组合。在本发明的优选实施方案中，本发明的药物组合物包含琼脂、果胶、硫酸钙和黄原胶。所述琼脂和果胶可以通过与磷酸铝凝胶相互作用来增强覆盖胃粘膜的作用。所述黄原胶可以有效控制药物组合物的粘度。在本发明中，黄原胶以组合物的总重量计的含量可为0.1w/w％至1w/w％，优选0.1w/w％至0.7w/w％。本发明的药物组合物具有适当的粘度，从而使得在其被摄入后在口腔中的残余物的量减少，并且所述药物组合物容易经由咽喉吞咽，从而使得可增强患者对药物的依从性。

本发明的药物组合物可进一步包含甜味剂。所述甜味剂可以选自例如蔗糖素、白糖、酶改性的甜菊、木糖醇、糖精、糖精盐、卡哈苡苷、山梨糖醇、右旋糖、甘草酸或其组合，但不限于此，并且可以优选地选自蔗糖素、白糖、酶改性的甜菊糖或其组合。所述甜味剂的量可由本领域技术人员进行适当选择。在本发明的优选实施方案中，本发明的药物组合物包含白糖和蔗糖素作为甜味剂。与其他甜味剂相比，白糖具有极其纯净的味道，从而使得其可促使本发明的药物组合物具有新鲜的摄入感觉。在本发明中，白糖以药物组合物的总重量计的含量可为5w/w％至20w/w％，优选5w/w％至15w/w％。在本发明的优选示例性实施方案中，蔗糖素具有覆盖氯己定的令人不快的苦味的极佳效果，从而使得可增强本发明药物组合物的摄入感觉。所述蔗糖素以药物组合物的总重量计的含量可为0.001w/w％至0.1w/w％，优选0.005w/w％至0.03w/w％。

本发明的药物组合物可进一步包含调味剂。所述调味剂可以例如为合成香料油、天然油、植物提取物等，尤其是香蕉香料、苹果香料、橙香料、香蕉混合香料、葡萄柚香料、混合浆果香料、白柠檬香料

熏衣草香料、柠檬香料、薄荷香料、胡椒薄荷香料和草莓香料，但不限于此。所述调味剂的量可由本领域技术人员进行适当选择。在本发明的优选实施方案中，本发明的药物组合物包含香蕉混合香料作为调味剂。特别地，所述香蕉混合香料可以为香蕉香料与草莓香料的组合，并且可以例如为商业上遍布的香蕉混合香料B-17026。

特别地，本发明的药物组合物的剂型可为经口液体组合物，优选悬浮液。所述悬浮液可以包含水(优选纯化水)作为赋形剂。所述悬浮液的粘度在20℃可为200cps至2200cps，优选700cps至1900cps，更优选900cps至1800cps。患者的偏好可根据对药物组合物的粘度的控制而变化。本发明的药物组合物显示出适当的粘度从而使得在其被摄入后在口腔中的残余物的量减少，并且其易于经由咽喉吞咽。因此，本发明的药物组合物可增强患者对药物的依从性并且改善对药物的坚持性。

本发明药物组合物的每单位剂型的磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的量可由本领域技术人员加以确定。

本发明药物组合物的每单位剂型的磷酸铝凝胶的量可以优选为5g至30g，更优选10g至15g，最优选约12.5g/100g药物组合物单位剂型；氢氧化镁的量可为0.5g至10g，更优选1g至5g，最优选约2g/100g药物组合物单位剂型；西甲硅油的量可为0.001g至1g，更优选0.01g至0.5g，最优选约0.225g/100g药物组合物单位剂型；DL-肉碱盐酸盐的量可为0.1g至1.5g，更优选0.4g至1.0g，最优选约0.75g/100g药物组合物单位剂型；并且氯己定盐的量可为0.001g至0.05g，优选0.001g至0.03g，最优选约0.015g/100g药物组合物单位剂型。

本发明的药物组合物每单位剂型包含所述范围的磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐，从而显示出极佳的脱酸作用、脱气作用和胃肠促动力作用，并且亦显示出显著的高抗菌活性，由此显示出显著的极佳防腐功效。

本发明的药物组合物可进一步包含在不破坏本发明效果的范围内的药学上可接受的添加剂。所述添加剂可以例如为溶解助剂、稳定剂、悬浮剂、界面活性剂、抗氧化剂和pH调节剂，但不限于此。

本发明的药物组合物可用于预防和治疗胃肠功能紊乱。特别地，本发明的药物组合物可通过吸收并中和肠内气体、细菌、毒素、病毒等来预防和治疗胃肠功能紊乱。特别地，本发明的药物组合物亦可用于通过中和胃酸来预防和治疗胃酸过多、胃灼热、嗝出一点酸呕吐物、胃难受或饮食过量。特别地，本发明的药物组合物亦可通过从胃肠中移除气体来缓解胃胀感或胃不适感。特别地，本发明的药物组合物亦刺激胃液的分泌并且促进胃肠蠕动，从而使得组合物可增强胃的消化能力并且可用于预防和治疗食欲不振及厌食症。特别地，本发明的药物组合物亦施用于胃粘膜上、沉积于其上并在溃疡表面上形成保护层，从而使得组合物可用于预防和治疗恶心、呕吐或胃疼痛。

因此，本发明的药物组合物可旨在用于预防或治疗选自例如以下的胃肠功能紊乱：胃酸过多、胃灼热、胃不适感、胃胀感、胃难受、恶心、呕吐、胃疼痛、嗝出一点酸呕吐物、食欲不振、厌食症、消化不良、饮食过量或其组合。

本发明的药物组合物可通过包含所述氯己定盐从而显著减少环境细菌的水平。因此，本发明的药物组合物在防腐功效方面极佳。

本发明的药物组合物具有良好的味道和适当的粘度。因此，本发明的药物组合物可借助于轻度及新鲜的摄入感觉来增强患者的喜爱度并改善患者对药物的依从性和坚持性。

本发明提供一种用于制备预防或治疗胃肠功能紊乱的药物组合物的方法，所述药物组合物包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐。

用于制备根据本发明的药物组合物的方法可包括：将氢氧化镁和西甲硅油与纯化水混合的第一混合步骤；加热获自所述第一混合步骤的所得混合溶液从而使其溶解的步骤；将磷酸铝凝胶添加至所述溶液中从而使其混合的第二混合步骤；冷却所述混合物的步骤；将所述冷却的混合物与氯己定盐混合的第三混合步骤；冷却获自所述第三混合步骤的混合物的步骤；以及将所述冷却的混合物与DL-肉碱盐酸盐混合的第四混合步骤。

本发明提供一种预防或治疗胃肠功能紊乱的方法，其包括将包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的药物组合物施用于有需要的受试者的步骤。

所述胃肠功能紊乱意指诸如胃酸过多、胃灼热、胃不适感、胃胀感、胃难受、恶心、呕吐、胃疼痛、嗝出一点酸呕吐物、食欲不振、厌食症、消化不良、饮食过量等症状。

所述预防意指这样一种预防，即其减少胃肠功能紊乱或由胃肠功能紊乱引起的症状的病理性出现。所述治疗意指这样一种治疗，即其改善胃肠功能紊乱的至少一个症状或停止其发展，其可涵盖通常采用的治疗的含义。

所述施用可为经口施用。在向受试者施用所述药物组合物的情况下，此类组合物可以以预防或治疗胃肠功能紊乱所必需的有效量施用。

本发明提供一种包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的组合物在预防或治疗胃肠功能紊乱中的用途。

本发明提供一种包含磷酸铝凝胶、氢氧化镁、西甲硅油、DL-肉碱盐酸盐和氯己定盐的组合物在制备用于预防或治疗胃肠功能紊乱的药物中的用途。根据本发明的用于制备药物的组合物可以与可接受的载体等混合，并且进一步包含其他试剂。

若不彼此矛盾，则本发明的组合物、治疗方法和用途中提及的物质同等适用。

有利效果

本发明的药物组合物甚至在高pH下维持抗菌品质，使得极大程度地抑制微生物的增殖。即使在微生物渗入后，组合物亦可快速杀灭此类微生物，从而使得组合物可稳定地长时间保存而不受微生物损害。因此，本发明的药物组合物在防腐功效方面显著极佳。

此外，本发明的药物组合物可长时间维持防腐功效，无论使用何种类型的外部容器来容纳组合物均如此，并且亦不会造成被吸收至容器的外壁上的问题。

此外，本发明的药物组合物可使得其中存在的微生物维持在低的水平，即使此类组合物在制备过程中暴露于外部较长的时间亦如此。结果是，可无需对旨在在制备过程中防止微生物渗入的管理作出巨大投入，从而使得组合物有利于大量生产和工业用途并且在经济上是有效的。

此外，本发明的药物组合物具有不太苦的味道，亦具有适当的粘度，从而使得在其被摄入后在口腔中的残余物的量减少，并且所述药物组合物容易经由咽喉吞咽，从而使得实现患者的高喜爱度并且显著增强对药物的依从性和对药物的坚持性。

此外，本发明的药物组合物显示出改善胃肠功能紊乱的极佳活性。

因此，本发明的药物组合物可有效用作药物组合物，因为其在防腐功效方面极佳；其制备方法有利于大量生产且在经济上是有效的；增强对药物的依从性及对药物的坚持性；并且改善胃肠功能紊乱的活性亦极佳。

具体实施方式

在下文中，将经由具体示例性实施方案来更加详细地描述本发明。然而，仅出于说明本发明的目的提供以下示例性实施方案，因此本发明并不限于此。

实施例1

将氢氧化镁、西甲硅油、琼脂、果胶、黄原胶、硫酸钙和白糖在25℃以如下表1中所指示的量混合于纯化水中。将所得混合溶液加热直至70℃，使得混合物溶解10分钟至20分钟。添加磷酸铝凝胶并且以如表1中所指示的量将其混合至其中，将混合物冷却至50℃至60℃。添加醋酸氯己定并且以如表1中所指示的量混合于所述冷却的混合物中。将醋酸氯己定(氯己定二醋酸盐)混合于其中，并冷却至30℃或更低，其后将DL-肉碱盐酸盐以如下表1中所指示的量添加至其中，进一步添加合适量的蔗糖素(0.005g至0.03g)、进行混合并且在室温下冷却。最后，将香蕉混合香料以如表1中所指示的量添加至其中，其后将所得混合物混合、研磨且充装以制备总计100g的悬浮液。

[表1]

实施例2和实施例3

借助于与实施例1中所示相同的方法制备悬浮液，不同之处在于所用醋酸氯己定的含量分别为0.02g和0.03g。

实施例4和实施例5

借助于与实施例1中所示相同的方法制备悬浮液，不同之处在于将黄原胶以如下表2中所指示的量进一步添加至纯化水中。

[表2]

	实施例4	实施例5
			黄原胶(g)	0.3	0.5

实验实施例1.鉴别防腐功效

借助于韩国药典的一般测试方法的“防腐功效测试方法”鉴别根据实施例1至3的组合物的防腐功效。为了确认防腐功效是足够的，当用细菌接种时，在接种之后14天细菌的数目应从接种的细菌数目降低至10％或更低，并且在之后28天细菌的数目还应维持或减少至这样的水平，即其等于或低于以上所述之后14天所测量的细菌水平。在真菌的情况下，已确认，若在用真菌接种之后14天真菌的数目等于或低于接种的真菌数目，并且若在之后28天真菌的数目还等于或低于接种的真菌数目，则表现出防腐功效。换言之，根据下式测量减少率(％)，即：(接种的细菌数目-活细菌的数目)/接种的细菌数目×100。若减少率为90％或更高，则判定存在防腐剂的防腐功效。若在所有测试细菌中均存在防腐功效，则判定防腐功效是合适的。

使用以下作为测试菌株：标准细菌，亦即，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和大肠杆菌(Escherichia coli)；标准真菌，亦即，白色念珠菌(Candida albicans)和巴西曲霉(Aspergillus brasiliensis)；以及环境细菌，亦即，环状芽孢杆菌(Bacillus circulans)。在胰蛋白酶大豆琼脂(Tryptic SoyAgar)培养基中培养细菌，在沙氏右旋糖琼脂(Sabouraud Dextrose Agar)培养基中培养真菌。

作为对防腐功效进行的所述测试的结果，根据本发明的实施例1的组合物不仅满足针对于所有所述菌株的防腐功效的标准，并且亦显示出减少率为99％或更高的显著的极佳抗菌活性。