阅读说明：本技术 2-([1,1`-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法 (Synthesis method of 2- ([1,1' -biphenyl ] -4-yl) -2-glycine compound ) 是由 汪明中 朱明新 苏道 李金金 于 2020-07-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法,包括在惰性气体保护和微波辅助条件下,使式I所示化合物和式II所示化合物在碱、溶剂和催化剂存在下进行suzuki反应,制得中间体化合物,然后使中间体化合物脱保护,制得式III所示化合物；其中,式I所示化合物的结构式为：<Image he="208" wi="321" file="DDA0002595748720000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式II所示化合物的结构式为：<Image he="392" wi="382" file="DDA0002595748720000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式III所示化合物的结构式为：<Image he="155" wi="542" file="DDA0002595748720000013.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>式I和式III中,R为H、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基中的一种。本发明合成方法毒性较低,安全系数较高,操作简便易控制,且反应高效,产率高达81％以上。本发明合成方法中,在suzuki反应过程中增加一定时间的微波辅助,有助于促进反应进行,有效提高反应效率,缩短反应时间。(The invention relates to 2- ([1,1' -biphenyl)]The synthesis method of the (4-yl) -2-glycine compound comprises the steps of carrying out a suzuki reaction on a compound shown as a formula I and a compound shown as a formula II in the presence of alkali, a solvent and a catalyst under the conditions of inert gas protection and microwave assistance to prepare an intermediate compound, and then deprotecting the intermediate compound to prepare a compound shown as a formula III; wherein the structural formula of the compound shown in the formula I is as follows: the structural formula of the compound shown in the formula II is as follows: the structural formula of the compound shown in the formula III is as follows: in the formula I and the formula III, R is one of H, alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. The synthetic method has the advantages of low toxicity, high safety coefficient, simple and convenient operation, easy control, high reaction efficiency and high yield of more than 81 percent. In the synthetic method, microwave assistance for a certain time is added in the suzuki reaction process, so that the reaction is promoted, the reaction efficiency is effectively improved, and the reaction time is shortened.)

2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法。

背景技术

氨基酸衍生物中的苯环单取代或未取代的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛，如作为合成蛋白酶抑制剂的化合物及其药物组合物的中间体。

然而，目前，关于该类化合物的制备方法研究的较少，现已公布的关于该类化合物的合成方法中普遍以4-联苯甲醛作为起始原料，如专利WO2003010130中公开的合成方法，路线如下：

合成步骤如下：以4-联苯甲醛作为起始原料，使4-联苯甲醛、甲酸铵和异氰酸叔丁酯在甲醇溶液中，加热至65℃回流12h，冷却，减压去除甲醇，后处理得到中间体，然后使中间体溶于浓盐酸中，在100℃反应24h，制得氨基酸类产物。

上述合成方法中，原料中采用有毒性、易燃性物质-异氰酸叔丁酯，安全性低。第二步反应还在高温条件下，使中间体与浓盐酸进行反应，安全性进一步降低。并且总反应时间过长，产率也不高。

发明内容

本发明的目的是提供一种低毒性、安全有效、产率高的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

(1)惰性气体保护和微波辅助条件下，使式I所示化合物和式II所示化合物在碱、溶剂和催化剂存在下进行suzuki反应，制得具有叔丁氧羰基保护的中间体化合物；

(2)使所述中间体化合物在酸的存在下进行脱保护反应，制得式III所示的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物；

其中，所述式I所示化合物的结构式为：

所述式II所示化合物的结构式为：

所述式III所示化合物的结构式为：

式I和式III中，所述R为H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～3的烷氧基、卤素、三氟甲基中的一种。

根据本发明的一些实施方面，所述R为H、甲基、甲氧基、F、Cl、Br或三氟甲基。

式III中，所述R的取代为可以是联苯的2’、3’、4’位。

本发明中，所述合成方法具有如下路线：

优选地，所述式III所示化合物为：

2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸，其结构式为

2-氨基-2-(3’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(2’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(3’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(2’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(4’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(3’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(2’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(4’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(3’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(2’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

2-氨基-2-(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸，其结构式为

根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述微波辅助的时间为2～4min。

所述微波辅助的功率采用70～90W，优选80W。

根据本发明的一些实施例方面，步骤(1)中，惰性气体保护下，所述式I所示化合物、式II所示化合物、碱、溶剂和催化剂投料完成后，微波辅助2～4min，然后在80～100℃下反应6～10h。

所述微波辅助对体系的温度没有特别限制，可以在低于体系的反应温度(即80～100℃)下进行，也可以在体系升温至反应温度下进行。

根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述催化剂为钯催化剂。

根据本发明的一些实施例方面，所述钯催化剂为Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、PdCl₂(dppf)、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一种或几种的组合。优选地，所述把催化剂为Pd(PPh₃)₄。

根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述suzuki反应的反应温度为80～100℃，反应时间为6～10h。

根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或几种的组合，所述溶剂为有机溶剂。

进一步地，所述碱以碱的水溶液的形式加入，投料浓度为1～3M。

根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述溶剂为四氢呋喃(THF)、甲苯中的一种或几种。优选地，所述溶剂为四氢呋喃。

根据本发明的一些实施方面，步骤(1)中，所述式I所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1～1.5：1，所述催化剂与式II所示化合物的投料摩尔比为0.0001～0.0005：1。

根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述酸为三氟乙酸、HCl中的一种或几种。

进一步地，所述三氟乙酸以三氟乙酸溶液形式投料。优选地，所述三氟乙酸溶液为三氟乙酸二氯甲烷溶液，所述三氟乙酸的体积浓度为10～30％。

进一步地，所述HCl以HCl水溶液形式投料，所述HCl水溶液的投料浓度为4～6M。

根据本发明的一些实施方面，步骤(2)中，所述脱保护反应的反应温度为15～35℃，优选地，所述脱保护反应的反应温度为22～26℃。

根据本发明的一些实施例方面，所述合成方法具体实施为：在惰性气体保护下，使式I所示化合物、式II所示化合物、有机溶剂和碱的水溶液混合，加热搅拌，然后加入钯催化剂，使用70～90W的微波辅助2～4min，然后在80～100℃搅拌反应10～14h，反应结束后，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除溶剂，层析纯化，石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱，制得中间体化合物，然后加入酸溶液，在15～35℃下搅拌反应0.5～2h，反应结束后，水相乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除溶剂，重结晶制得式III所示化合物。

进一步地，所述石油醚和乙酸乙酯混合液中，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10～30:1。

本发明所述2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物在合成及药物化学领域的应用。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明合成方法以苯硼酸或单取代的苯硼酸作为起始原料，先采用SUZUKI的方法进行偶联反应，然后脱除保护基，制得产物2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸类化合物，整个合成路线中，不需使用毒性高的物质(如异氰酸叔丁酯)。本发明合成方法毒性较低，安全系数较高，操作简便易控制，且反应高效，产率高达81％以上。

本发明合成方法中，在suzuki反应过程中增加一定时间的微波辅助，有助于促进反应进行，有效提高反应效率，缩短反应时间。

具体实施方式

不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。

原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。

化合物的结构通过核磁共振(¹H-NMR)、(¹³C-NMR和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用Bruker ACF-400(400MHz)型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl₃)或氘代二甲亚砜(DMSO-D₆)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。

实施例1

2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸的合成

在氮气保护条件下，在100mL的反应瓶中加入苯硼酸(1.33g,11mmol)、2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-(4-溴苯基)乙酸(3.30g,10mmol)、2M K₂CO₃(3mL)、20mL的THF，加热搅拌后，再加入Pd(PPh₃)₄(0.03g，0.2％mmol)，使用微波辅助仪器(80W)微波辅助3min，然后90℃搅拌反应8h，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝20：1)洗脱，得到叔丁氧羰基保护的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸，再加入20％(V/V)TFA/CH₂Cl₂(30mL)中，反应混合物室温(25℃)搅拌1h，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由正己烷重结晶，得到2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸(2.11g)，收率为93％。

产物2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(m,2H),7.59(m,2H),7.49(m,3H),7.43(m,3H),7.36(m,1H),5.15(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.36(d),140.46(dd),139.64(t),137.53(dd),128.89(dt),128.45(t),127.99(m),127.30(t),59.72(dt).

实施例2

2-氨基-2-(3’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用3-氟苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(3’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：89％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(m,2H),7.46(m,6H),7.29(m,1H),7.07(m,1H),5.20(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.35(d),138.58(m),130.24(m),128.29(m),115.59(m),59.72(dt).

实施例3

2-氨基-2-(2’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用2-氟苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(2’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：89％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(m,2H),7.62(m,1H),7.52(dq,2H),7.44(m,2H),7.38(m,2H),7.18(m,1H),5.20(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.35(d),159.08(m),137.17(dd),134.87(t),130.13(p),129.44(m),128.61(m),124.56(dtd),115.57(dtd),59.72(dt).

实施例4

2-氨基-2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用4-氟苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：90％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(m,2H),7.56(m,2H),7.49(d,4H),7.18(m,2H),5.20(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.35(d),163.59(d),161.57(d),139.86(t),137.53(dd),136.33(m),128.45(t),128.04(m),115.36(m),59.72(dt).

实施例5

2-氨基-2-(3’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用3-溴苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(3’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：83％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(m,1H),7.98(m,2H),7.58(ddt,2H),7.50(m,3H),7.45(m,2H),7.37(t,1H),5.15(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.14(d),139.68(m),139.29(m),137.45(dd),132.15(td),130.53(q),130.16(dt),128.56(dt),128.02(q),122.71,59.47(dt).

实施例6

2-氨基-2-(2’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用2-溴苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(2’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：83％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ11.76(m,1H),8.18(m,2H),7.64(m,3H),7.57(dd,1H),7.48(m,2H),7.40(td,1H),7.32(td,1H),5.14(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.14(d),140.17(m),138.79(d),137.35(dd),131.93(m),130.03(q),129.44(tq),128.68(t),128.41(q),127.35(tt),122.83(m),59.47(dt).

实施例7

2-氨基-2-(4’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用4-溴苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(4’-溴-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：81％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(m,1H),8.02(m,2H),7.67(m,2H),7.59(m,2H),7.50(m,2H),7.46(m,2H),5.15(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.14(d),139.47(m),137.40(dd),131.81(m),128.40(m),122.39(d),59.47(dt).

实施例8

2-氨基-2-(3’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用3-氯苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(3’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：88％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(m,2H),7.59(t,1H),7.49(m,5H),7.39(t,1H),7.33(dt,1H),5.20(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.04(d),139.79(d),138.68(m),137.57(dd),133.24,129.68(dt),129.22(td),128.72(t),128.33(m),127.87(m),59.72(dt).

实施例9

2-氨基-2-(2’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用2-氯苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(2’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：89％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(m,2H),7.58(m,3H),7.45(m,3H),7.38(td,1H),7.32(td,1H),5.20(m,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.04(d),137.97(m),137.50(d),137.16(dd),132.90(m),129.99(m),129.31(q),128.50(m),126.70(tt),59.72(dt).

实施例10

2-氨基-2-(4’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用4-氯苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(4’-氯-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：88％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(m,2H),7.61(m,2H),7.48(m,6H),5.20(t,1H),4.94(dd,1H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.04(d),139.72(t),138.68(m),137.53(dd),134.79(d),129.24(m),128.69(m),128.24(dd),127.89(q),59.72(dt).

实施例11

2-氨基-2-(3’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用3-甲基苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(3’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：95％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(m,2H),7.47(m,5H),7.36(t,1H),7.12(ddq,1H),6.94(m,1H),5.20(t,1H),2.37(m,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.35(d),139.73(m),139.28(m),137.57(m),128.83(dtd),128.47(t),127.82(dq),126.19(q),59.72(dt),21.45(t).

实施例12

2-氨基-2-(2’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用2-甲基苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(2’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：96％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(m,2H),7.53(m,2H),7.44(dt,3H),7.32(m,1H),7.27(m,2H),5.20(m,1H),2.36(d,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.35(d),138.87(m),138.18(m),137.25(dd),135.16(tt),129.47(m),128.99(m),128.09(t),127.29(q),126.21(tt),59.72(dt),20.18(d).

实施例13

2-氨基-2-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用4-甲基苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(4’-甲基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：95％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(m,2H),7.49(m,4H),7.39(m,2H),7.25(m,2H),5.20(t,1H),2.38(d,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.35(d),139.26(t),137.92(td),137.53(dd),136.32(d),129.55(m),128.45(t),127.89(q),127.14(dd),59.72(dt),21.24(t).

实施例14

2-氨基-2-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用3-甲氧基苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：93％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(m,2H),7.48(m,2H),7.42(m,3H),7.36(t,1H),7.23(t,1H),6.92(dt,1H),5.20(m,1H),3.84(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.04(d),159.57,139.72(dt),138.09(m),137.57(dd),129.80(m),128.61(m),128.12(q),122.12(dddd),113.81(td),110.59(q),59.72(dt),55.32.

实施例15

2-氨基-2-(2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用2-甲氧基苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：94％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(m,2H),7.41(m,5H),7.27(td,1H),7.17(td,1H),6.97(dd,1H),5.20(t,1H),3.89(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.04(d),157.67(m),138.25(dt),137.50(dd),131.73(m),130.16(tq),129.11(m),128.65(t),121.95(tt),114.00(td),59.72(dt),55.46.

实施例16

2-氨基-2-(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的合成

本例中采用4-甲氧基苯硼酸(11mmol)代替苯硼酸，其他同实施例1，最终产物2-氨基-2-(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)乙酸的收率：95％。

产物的核磁结构测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(m,2H),7.58(m,2H),7.49(m,4H),6.97(m,2H),5.20(t,1H),3.79(s,3H).

¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ174.04(d),160.06(d),139.51(t),137.52(dd),133.68(td),128.64(m),127.89(q),114.62(m),59.72(dt),55.35.

对比例1

2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸的合成

在氮气保护条件下，在100mL的反应瓶中加入苯硼酸(1.33g,11mmol)、2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-(4-溴苯基)乙酸(3.30g,10mmol)、2M K₂CO₃(3mL)、20mL的THF，加热搅拌后，再加入Pd(PPh₃)₄(0.03g，0.2％mmol)，90℃搅拌反应12h，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝20：1)洗脱，得到叔丁氧羰基保护的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸，再加入20％(V/V)TFA/CH₂Cl₂(30mL)中，反应混合物室温(25℃)搅拌1h，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由正己烷重结晶，得到2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸(1.86g)，收率为82％。

产物2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸的核磁结构测试结果如下：

1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(m,2H),7.59(m,2H),7.49(m,3H),7.43(m,3H),7.36(m,1H),5.15(m,1H).

对比例2

2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸的合成

在氮气保护条件下，在100mL的反应瓶中加入苯硼酸(1.33g,11mmol)、2-(叔丁氧羰基-氨基)-2-(4-溴苯基)乙酸(3.30g,10mmol)、2M K₂CO₃(3mL)、20mL的THF，加热搅拌后，再加入Pd(PPh₃)₄(0.03g，0.2％mmol)，使用微波辅助仪器(80W)10min，然后90℃搅拌反应8h，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，通过硅胶柱色谱层析纯化，使用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝20：1)洗脱，得到叔丁氧羰基保护的2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸，再加入20％(V/V)TFA/CH₂Cl₂(30mL)中，反应混合物室温(25℃)搅拌1h，水相由乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋除大部分溶剂，由正己烷重结晶，得到2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸(1.95g)，收率为86％。

产物2-([1,1’-联苯]-4-基)-2-甘氨酸的核磁结构测试结果如下：

1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(m,2H),7.59(m,2H),7.49(m,3H),7.43(m,3H),7.36(m,1H),5.15(m,1H).

由以上实施例可看出，本发明采用的合成方法，反应温和，反应时间相对现有的方法相对缩短，操作简便易控制，且产率高，步骤(1)的suzuki反应过程中，采用一定时间的微波辅助，有助于促进反应进行，有效提高反应效率，缩短反应时间，提高产物收率，而若时间过长，对反应不利，最终产物收率降低。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。