阅读说明：本技术 一种手性二氢黄酮的制备方法 (Preparation method of chiral flavanone ) 是由 熊东路 李斌仁 杨轩 易松 龙绪俭 徐涛 肖增钧 鲁晓东 于 2020-05-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及黄酮类化合物相关的技术领域,更具体地,本发明提供一种手性二氢黄酮的制备方法。本发明第一方面提供一种手性二氢黄酮的制备方法,由式(1)所示羟基被乙烯基化的水杨醛在过渡金属以及手性配体作用下进行氢酰化反应,形成式(2)所示的手性二氢黄酮类化合物；其中式(1)与式(2)中的R、R<Sub>1</Sub>分别独自为氢、烷基或芳基；R’为氢、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、酯基、硝基、卤素、氰基、苄基、杂环取代基中的任意一种。(The invention relates to the technical field related to flavonoid compounds, and particularly provides a preparation method of chiral flavanone. The invention provides a preparation method of chiral flavanone, which comprises the steps of carrying out hydrogen acylation reaction on salicylaldehyde with vinylated hydroxyl as shown in a formula (1) under the action of transition metal and chiral ligand to form a chiral flavanone compound as shown in a formula (2); wherein R, R in the formulae (1) and (2) 1 Independently from each other, hydrogen, alkyl or aryl; r' is any one of hydrogen, alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, ester group, nitro, halogen, cyano, benzyl and heterocyclic substituent.)

一种手性二氢黄酮的制备方法

技术领域

本发明涉及黄酮类化合物相关的技术领域，更具体地，本发明提供一种手性二氢黄酮的制备方法。

背景技术

黄酮类化合物因其独特的化学结构对哺乳动物和其它类型的细胞具有许多重要的生理、生化作用，是许多中草药的有效成分。黄酮类化合物能有效减少癌症、肿瘤、心血管疾病、脂质过氧化以及骨质疏松等疾病的发病率。黄酮类化合物是一类植物次生代谢产物，广泛存在于多种植物中，不仅数量种类繁多，而且结构类型复杂多样。

除了上述普通的黄酮类化合物，在C2位置具有手性的二氢黄酮类化合物的性质更为特殊。二氢黄酮类化合物，是存在于植物和中药中的一种微量黄酮类化合物，许多二氢黄酮(如下所示)都具有广泛的生理功能和活性，如抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗炎等的作用等；的黄酮类化合物能被肠道菌群还原成二氢黄酮，这进一步表明二氢黄酮可能是黄酮的活性形式。二氢黄酮区别于其它黄酮类化合物的结构特点是在C2位置存在一个手性中心。目前关于二氢黄酮类化合物活性的报道都没有对其消旋体和单一的对映异构体进行有区别地研究和测试，主要原因是光学纯的二氢黄酮化合物的手性拆分和手性合成方法都非常有限，从而限制了它们进一步的药理学，药代动力学研究。因此，手性二氢黄酮类化合物的合成方法学研究工作始终备受关注。

二氢黄酮类化合物，在C2位置存在手性，这是一类特殊的结构。含有这种特殊结构的二氢黄酮类化合物，往往存在于人参、灵芝、向天果等名贵中草药中，且含量极少。如果从天然植物中分离提取二氢黄酮类化合物成本高、难度大、周期长。光学纯的二氢黄酮类化合物还要拆分，分离提取难度进一步加大。因此，获取光学纯的二氢黄酮类化合物的最有效途径是化学合成法。而对于C2位置手性合成的方法有：不对称还原，分子间不对称共轭加成，分子内的不对称氧杂迈克尔加成，Mitsunobu环化反应，串联反应等，这些合成方法各有优劣，在合成手性二氢黄酮类化合物的过程中被广泛应用。

发明内容

为解决上述问题，本发明第一方面提供一种手性二氢黄酮的制备方法，由式 (1)所示羟基被乙烯基化的水杨醛在手性过渡金属催化剂作用下进行氢酰化反应，形成式(2)所示的手性二氢黄酮类化合物，

其中，式(1)与式(2)中的R、R₁分别独自为氢、烷基或芳基；R’为氢、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、酯基、硝基、卤素、氰基、苄基、杂环取代基中的任意一种。

作为本发明的一种优选技术方案，手性过渡金属催化剂由过渡金属以及手性配体形成，其中过渡金属为铑化合物；优选地，铑化合物选自[Rh(COD)Cl]₂、 [Rh(NBD)Cl]₂、[Rh(COD)Cl]₂、[Rh(COD)₂]X、[Rh(acac)(CO)]₂、Rh(ethylene)₂(acac)、 Rh(ethylene)₂Cl₂、RhCl(PPh₃)₃、Rh(CO)₂Cl₂中的任意一种；其中，X为阴离子；进一步优选地，X优选为BF₄ ^-、ClO₄ ^-、SbF₆ ^-、PF₆ ^-、OTf^-、CF₃SO₃ ^-、B(Ar)₄ ^-中的任一种，且Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯。

作为本发明的一种优选技术方案，手性配体结构选自式A、式B、式C、式 D、式E、式F、式G、式H、式I、式G、式K、式K、式M、式N、式O、式 P中的任一种，

其中，式A-L与式N中，Ar为烷基、环烷基、苯基、或各种带取代基的苯基；式I中R为烷基、苯基、苄基；G式中Ar为烷基、环烷基、苯基、或各种带取代基的苯基；tBu为叔丁基。

作为本发明的一种优选技术方案，过渡金属为羟基被乙烯基化的水杨醛含量的0.1～5mol％；优选为2.2～2.9mol％。

作为本发明的一种优选技术方案，手性配体为羟基被乙烯基化的水杨醛含量的0.11～6.5mol％；优选为4.2～5.8mol％；进一步优选为4.8～5.3mol％。

作为本发明的一种优选技术方案，包括步骤：在惰性气体氛围下，将过渡金属、手性配体加入溶剂反应，形成手性过过渡属催化剂，再加入羟基被乙烯基化的水杨醛底物、添加剂反应，通过TLC判断反应终点，反应结束后，进行纯化处理。

作为本发明的一种优选技术方案，溶剂选自甲苯、环己烷、乙苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、氯丙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任一种或多种的组合。

作为本发明的一种优选技术方案，添加剂有机硼酸盐和/或有机锑酸盐。

作为本发明的一种优选技术方案，添加剂为羟基被乙烯基化的水杨醛含量的 0.1～10mol％；优选为4.1～5.8mol％；进一步优选为4.7～5.5mol％。

本发明的第二方面提供一种根据权利要求1～9任一项所述手性二氢黄酮的制备方法制备得到的手性二氢黄酮，手性二氢黄酮的分子结构为式(3)～式(14) 中的任一种，

与现有技术相比，本发明采用羟基被乙烯基化的水杨醛在过渡金属以及手性配体作用下，形成手性二氢黄酮类化合物，所得手性二氢黄酮类化合物对映选择性较高，可达94％以上，而对于部分化合物的对映选择性高达96％以上，且该制备方法的收率较高。

具体实施方式

结合以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可进一步地理解本发明的内容。除非另有说明，本文中使用的所有技术及科学术语均具有与本申请所属领域普通技术人员的通常理解相同的含义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。

在本文中使用的，除非上下文中明确地另有指示，否则没有限定单复数形式的特征也意在包括复数形式的特征。还应理解的是，如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义，“包括”、“包括有”、“具有”、“包含”和/或“包含有”，当在本说明书中使用时表示所陈述的组合物、步骤、方法、制品或装置，但不排除存在或添加一个或多个其它组合物、步骤、方法、制品或装置。

此外，当描述本申请的实施方式时，使用“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。除此之外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。

本发明提供一种新型的手性二氢黄酮的制备方法，该方法下制备得到的手性二氢黄酮化合物对映选择性较高，可达94％以上，而对于部分化合物的对映选择性高达96％以上，且该制备方法的收率较高。

本发明的第一方面提供一种手性二氢黄酮的制备方法，由式(1)所示羟基被乙烯基化的水杨醛在手性过渡金属催化剂作用下进行氢酰化反应，形成式(2)所示的手性二氢黄酮类化合物。

其中，式(1)与式(2)中的R、R₁分别独自为氢、烷基或芳基；R’为氢、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、酯基、硝基、卤素、氰基、苄基、杂环取代基中的任意一种；优选地，所述烷基为C₁-C₁₆的烷基(例如碳原子数为1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16)，具体例如但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、仲己基、庚基、仲庚基、辛基、仲辛基、2－甲基戊基、2－乙基己基；优选地，所述芳基为碳数为6～12的芳基，例如但不局限于：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-氟苯基、 4-氯苯基、4-三氟甲基苯基等；优选地，烷氧基为碳数为1～12的烷氧基，例如但不局限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直链的烷氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、叔戊氧基等；优选地，卤素例如但不局限于：氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等。

在本发明中手性过渡金属催化剂由过渡金属以及手性配体形成，其中过渡金属为铑化合物；优选地，铑化合物选自[Rh(COD)Cl]₂(CAS：12092-47-6)、 [Rh(NBD)Cl]₂(CAS：12257-42-0)、[Rh(COD)₂]X、[Rh(acac)(CO)]₂(CAS： 14874-82-9)、Rh(ethylene)₂(acac)(CAS：12082-47-2)、Rh(ethylene)₂Cl₂(CAS： 12081-16-2)、RhCl(PPh₃)₃(CAS：74735-07-2)、Rh(CO)₂Cl₂(CAS：15244-77-6) 中的任意一种；其中COD为1,5-环辛二烯。

所述[Rh(COD)₂]X中X为阴离子；进一步优选地，X优选为BF₄ ^-、ClO₄ ^-、 SbF₆ ^-、PF₆ ^-、OTf^-、CF₃SO₃ ^-；进一步优选地，X也可以为B(Ar)₄ ^-，Ar为二(三氟甲基)苯或氟苯。

进一步优选地，过渡金属为[Rh(COD)Cl]₂(CAS：12092-47-6)、 [Rh(COD)(CH3CN)2]·BF₄(CAS：32679-02-0)、[Rh(COD)₂]·Otf(CAS：99326-34-8) 中的任一种。

优选地，过渡金属为羟基被乙烯基化的水杨醛含量的0.1～5mol％；进一步优选为1.2～4.3mol％；进一步优选为2.2～2.9mol％；进一步优选为2.5～2.7mol％。

本发明所述手性配体结构选自式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式I、式G、式K、式K、式M、式N、式O、式P中的任一种，

本发明所述手性配体结构的式A-L与式N中，Ar为烷基、环烷基、苯基、或各种带取代基的苯基；优选地，Ar选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4- 甲基苯基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基中的任一种；进一步优选地，Ar选自苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、 2,4,6-三甲基苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5- 二叔丁基苯基中的任一种或多种的组合。

本发明所述手性配体结构的式I中R为烷基、苯基、苄基中的任一种；优选地，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、仲己基、庚基、仲庚基、辛基、仲辛基、2－甲基戊基、苯基、苄基中的任一种；进一步优选地，R选自甲基、乙基、异丙基、苯基、芐基中任一种。

本发明所述手性配体结构的G式中Ar为烷基、苯基、环烷基、或各种带取代基的苯基；优选地，Ar选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、仲己基、庚基、仲庚基、辛基、仲辛基、2－甲基戊基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二甲基苯基、环己基中的任一种；进一步优选地， Ar选自叔丁基、苯基、3,5-二甲基苯基或环己基中的任一种。

本发明所述手性配体结构的tBu为叔丁基。

优选地，所述手性配体选自(R)-DTBM-SEGPHOS(CAS：566940-03-2)、 (R)-Binap(CAS：76189-55-4)、CTH-(R)-P-Phos(CAS：221012-82-4)、(R)-MeO-BIPHEP(CAS：133545-16-1)、(R)-SEGPHOS(CAS：244261-66-3)、 (R)-DM-SEGPHOS(CAS：850253-53-1)、(R)-DMM-Garphos^TM(CAS： 1365531-93-6)、(R)-Synphos(CAS：445467-61-8)、(R)-DiFluorPHOS(CAS：503538-70-3)中的任一种。

优选地，手性配体为羟基被乙烯基化的水杨醛含量的0.1～10mol％；进一步优选为1.6～7.3mol％；进一步优选为4.2～5.8mol％；进一步优选为4.8～5.3mol％；更优选为5.1mol％。

本发明所述“mol％”为摩尔百分比。

本发明采用了羟基被乙烯基化的水杨醛在过渡金属、手性配体以及特定添加剂的作用下，形成手性二氢黄酮类化合物，所得手性二氢黄酮类化合物对映选择性较高，可达94％以上，而对于部分化合物的对映选择性高达96％以上，且该制备方法的收率较高。

本发明所述手性二氢黄酮的制备方法包括步骤：在惰性气体氛围下，将过渡金属、手性配体加入溶剂反应，形成手性过渡金属催化剂，再加入羟基被乙烯基化的水杨醛底物、添加剂反应，通过TLC判断反应终点，反应结束后，进行纯化处理。

优选地，本发明所述手性二氢黄酮的制备方法包括步骤：在惰性气体氛围下，将过渡金属、手性配体，加入带有搅拌磁子和1mL溶剂的反应管中室温下反应 30min，形成手性过渡金属催化剂，再加入羟基被乙烯基醚化的水杨醛底物、添加剂继续反应，通过TLC判断反应终点，反应结束后，进行通过柱层析进行分离处理；其中反应温度为-40～120℃；优选为-20～80℃；进一步优选为20～60℃。

本发明中所述手性二氢黄酮的制备过程中，先利用过渡金属、手性配体反应形成络合物，可以作为催化剂与羟基被乙烯基醚化的水杨醛底物、添加剂共同作用，形成手性二氢黄酮类化合物，实现所得手性二氢黄酮类化合物对映选择性较高，可达94％以上，而对于部分化合物的对映选择性高达96％以上，且该制备方法的收率较高。

本文中的术语“TLC”是指薄层色谱法，系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层，待点样、展开后，根据比移值(Rf)与适宜的对照物按同法所得的色谱图的比移值(Rf)作对比，用以进行药品的鉴别、杂质检查或含量测定的方法。薄层色谱法是快速分离和定性分析少量物质的一种很重要的实验技术，也用于跟踪反应进程。本申请中TLC监控反应的具体方法可为本领域技术人员熟知的操作。

本发明所述柱层析为本领域技术人员熟知的柱层析操作，具体操作本发明不做特别限定。

优选地，所述溶剂选自甲苯、环己烷、乙苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、氯丙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4- 二氧六环中的任一种或多种的组合。

优选地，所述添加剂有机硼酸盐和/或有机锑酸盐；进一步优选地，所述添加剂为四氟硼酸银(AgBF₄)、六氟锑酸银(AgSbF₆)、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(NaBARF)中的任一种。

优选地，添加剂为羟基被乙烯基化的水杨醛含量的0.1～10mol％；优选为1.3～8.2mol％；优选为4.1～5.8mol％；进一步优选为4.7～5.5mol％。

实施例1

本发明的实施例1提供制备2-苯基二氢黄酮，其结构如下：

制备方法为：在充满氮气的手套箱中，将过渡金属[Rh(COD)Cl]₂(2.5mg,0.0050mmol,0.025equiv)，手性配体(R)-DTBM-SEGPHOS(11.8mg,0.010mmol)，加入到带有搅拌磁子和1mL1,4-二氧六环溶剂的反应管中室温下反应30min，然后加入羟基α-苯乙烯基醚化的水杨醛(44.8mg，0.2mmol，1equiv)、添加剂 NaBARF(8.9mg,0.010mmol,0.050equiv)继续反应30分钟，反应温度为45℃，通过TLC判断反应终点，待反应完全通过滤分离除掉盐，浓缩后除掉溶剂进行柱层析进分离；TLC方法中所用试剂为戊烷与乙酸乙酯，戊烷与乙酸乙酯体积比为6:1，R_F为0.30；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.94 (dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.61-7.33(m,6H),7.07(dt,J＝7.1,2.9Hz,2H),5.50(dd,J ＝13.3,2.9Hz,1H),3.10(dd,J＝16.9,13.3Hz,1H),2.90(dd,J＝16.9,3.0Hz,1H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ192.16,161.69,138.85,136.37,129.00,128.94,127.20,126.29,121.77,121.05,118.28,79.76,77.58,77.16,76.74,44.83；

手性OD-H柱高效液相色谱分析,其中乙烷与异丙醇的体积比为95:5, (hexane/i-PrOH＝95:5)，检测峰为230nm,流速:0.7mL/min,t1(major)＝15.2 min,t2(minor)＝19.2min；

ee＝97％，产物:44.6mg，其中“ee”是指对映选择性。

实施例2

本发明的实施例2提供制备2-乙基二氢黄酮，其结构如下：

制备方法为：在充满氮气的手套箱中，将过渡金属[Rh(COD)(CH₃CN)₂]·BF₄(4.9mg,0.0100mmol,0.025equiv)、手性配体(R)-Binap(6.2mg,0.010mmol)，加入到带有搅拌磁子和1mL四氢呋喃溶剂的反应管中室温下反应30分钟，然后加入羟基2-丁烯醚化的水杨醛(35.2mg，0.2mmol，1equiv)、添加剂AgBF₄(2mg,0.010 mmol,0.050equiv)继续反应30分钟，反应温度为45℃，通过TLC判断反应终点，待反应完全通过滤分离除掉盐，浓缩后除掉溶剂进行柱层析进分离；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.89 (dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.53-7.39(m,1H),7.06-6.95(m,2H),4.39(qd,J＝7.5,5.5 Hz,1H),2.76–2.64(m,2H),1.91(td,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.83–1.73(m,1H), 1.09(t,J＝7.5Hz,3H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ192.74(s),161.72(s),135.97(s),126.94(s), 121.07(d,J＝18.1Hz),117.93(s),79.05(s),42.55(s),27.98(s),9.32(s)；

HPLC analysis with a Chiralcel OD-H column(hexane/2-propanol 97:3,0.5mL/min,254nm)；t1(minor)＝13.2min,t2(major)＝14.4min；

ee＝99％，yield:35mg。

实施例3

本发明的实施例3提供制备2-甲基-6,7二氯二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为CTH-(R)-P-Phos(6.5 mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为(43mg，0.2mmol， 1equiv)；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.78 (d,J＝1.9Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),4.80-4.54(m,1H),2.87-2.58(m,2H), 1.69-1.50(m,4H)；

¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ190.50(s),155.90(s),135.52(s),126.39(s), 125.07(s),123.90(s),122.33(s),75.46(s),43.90(s),20.73(s)；

White solid(84％yield)；mp.(90.6-91.7℃)；ee was determined to be 94％by HPLC analysis with a Chiralcel OD-H column(hexane/2-propanol 97:3,0.5mL/min, 254nm),t1(minor)＝15.8min,t2(major)＝18.7min；

ee＝98％，yield:42.8mg。

实施例4

本发明的实施例4供制备2-丁基二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-MeO-BIPHEP(5.9mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为(40.8mg.2mmol， 1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；TLC方法中所用试剂为戊烷与乙酸乙酯，戊烷与乙酸乙酯体积比为6:1，R_F为0.33；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.87 (dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.53–7.38(m,1H),6.99(td,J＝8.3,2.2Hz,2H),4.44(qd, J＝7.6,5.2Hz,1H),2.68(d,J＝7.8Hz,2H),1.97–1.80(m,1H),1.79–1.62(m,1H), 1.63–1.27(m,5H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ192.85,161.81,136.07,127.05,121.24,121.12,118.04,78.05,43.12,34.78,27.17,22.63,14.11；

HPLC(OD-H,hexane/i-PrOH＝97:3,detector:210nm,t1(minor)＝11.2min,t2(major)＝12.1min；

ee＝98％，yield：40.1mg。

实施例5

本发明的实施例5制备2-苄基二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-SEGPHOS (6.1mg，0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为(47.6mg， 0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；TLC方法中所用试剂为戊烷与乙酸乙酯，戊烷与乙酸乙酯体积比为6:1，R_F为0.37；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.87 (dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.8,7.3,1.8Hz,1H),7.39–7.21(m,5H), 7.08–6.92(m,2H),4.68(dq,J＝8.7,6.5Hz,1H),3.22(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H), 3.04(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.69(d,J＝2.0Hz,1H),2.67(s,1H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ192.41,161.54,136.26,136.14,129.71,128.70,127.05,121.43,121.12,118.11,78.41,42.32,41.30；

HPLC(OD-H,hexane/i-PrOH＝97:3,detector:254nm,flow rate:0.5mL/min), t1(minor)＝24.6min,t2(major)＝28.0min.Sticky light liquid；

ee＝97％，yield：90％。

实施例6

本发明的实施例6制备2-甲基-6甲基二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-DM-SEGPHOS(7.2 mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为(35.2mg，0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；TLC方法中所用试剂为戊烷与乙酸乙酯，戊烷与乙酸乙酯体积比为6:1，R_F为0.30；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.67 (d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.23(m,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.66–4.44(m,1H), 2.67(d,J＝1.5Hz,1H),2.64(s,1H),2.30(s,3H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ192.92,159.89,137.20,130.76,126.64,120.53,117.78,74.36,44.79,21.14,20.54；

HPLC(OD-H,hexane/i-PrOH＝97:3,detector:254nm,flow rate:0.5L/min), t1(minor)＝12.7min,t2(major)＝14.8min.Colorless chrystal；

ee＝94％，yield：99％。

实施例7

本发明的实施例7提供一种二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-DMM-Garphos^TM(8.8mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为(58.4mg， 0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.94 (dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(ddd, J＝8.9,7.3,1.7Hz,1H),7.13–7.04(m,2H),5.56(dd,J＝12.8,3.3Hz,1H),3.05(dd, J＝16.9,12.8Hz,1H),2.92(dd,J＝16.9,3.4Hz,1H)；

¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):191.3,161.3,142.8,136.5,130.99(q,J＝32.5 Hz),127.3,126.5,126.00(q,J＝3.7Hz),124.03(q,J＝272.1Hz),122.1,121.0,118.2, 78.9,44.8；

ESI-MS:calculated[C₁₆H₁₁F₃O₂+H]⁺:293.0784,found:293.0797；HPLC(OD-H,hexane/i-PrOH＝95:5,detector:210nm,flow rate:1.0mL/min),t1(minor)＝10.1 min,t2(major)＝14.2；

ee＝95％，yield:57.8mg。

实施例8

本发明的实施例8提供一种二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-MeO-BIPHEP (5.9mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为

(47.6mg，0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95 (dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.36-7.27(m,3H),7.21(d,J＝7.2Hz, 1H),7.08-7.05(m,2H),5.44(dd,J＝2.4,13.6Hz,1H),3.10(dd,J＝13.6,6.8Hz, 1H),2.88(dd,J＝2.8,16.8Hz,1H),2.42(s,3H)；

3ae was obtained in 84％yield(30.0mg)and>99％ee.The ee was determinedby chiral stationary phase HPLC analysis[Chiralcel OJ-3,hexane/i-PrOH＝75/25,flow rate＝1.0mL/min,254nm,t1(minor)＝12.7min(0.3％),t2(major)＝15.0min(99.7％)]；

ee＝99.4％，yield:47.5mg。

实施例9

本发明的实施例9提供一种二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-MeO-BIPHEP(5.9mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为

(48.4mg，0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93 (dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.25-7.23(m,2H), 7.10-7.06(m,3H),5.49(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.04(dd,J＝12.8,16.8Hz,1H), 2.91(dd,J＝3.2,16.8Hz,1H)；

The ee was determined by chiral stationary phase HPLC analysis[Chiralcel OJ-3, hexane/i-PrOH＝75/25,flow rate＝1.0mL/min,254nm,t1(minor)＝10.4min (1.0％),t2(major)＝11.1min(99.0％)]

ee＝98％，yield:42mg。

实施例10

本发明的实施例10提供一种二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-Synphos(6.4mg,0.010mmol)；α-苯乙烯基醚化的水杨醛替换为

(54.8mg，0.2mmol， 1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.06 (d,J＝8.0Hz,1H),8.01(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.94-7.89(m,2H),7.78(d,J＝7.5 Hz,1H),7.58-7.52(m,4H),7.12-7.09(m,2H),6.23(dd,J＝2.5,13.0Hz,1H),3.27 (dd,J＝13.5,17.0Hz,1H),3.10(dd,J＝2.5,17.0Hz,1H)；

The ee was determined by chiral stationary phase HPLC analysis[Chiralcel OD-H,hexane/i-PrOH＝90/10,flow rate＝1.0mL/min,254nm,t1(minor)＝16.9 min(0.2％),t2(major)＝25.3min(99.8％)]

ee＝99.6％，yield:37.2mg。

实施例11

本发明的实施例11提供一种二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-MeO-BIPHEP(5.9mg,0.010mmol)；水杨醛替换为(50.4mg，0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68 (s,1H),7.49-7.38(m,5H),6.86(s,1H),5.44(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),3.04(dd,J＝ 13.2,16.8Hz,1H),2.85(dd,J＝2.8,16.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.24(s,3H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.97,159.91,146.77,139.05,130.30,128.82,128.67,126.98,126.15,118.74,118.60,79.59,44.69,20.56,18.84.；

实验结果由HLPC分析[Chiralcel OJ-3,hexane/i-PrOH＝75/25,flow rate＝1.0mL/min,254nm,t1(minor)＝10.5min(99.5％),t2(major)＝13.1min(0.5％)]. ee＝99％，yield:36mg。

实施例12

本发明的实施例12提供一种二氢黄酮，其结构如下：

制备方法同实施例1，不同之处在于，将手性配体替换为(R)-DiFluorPHOS(6.9mg,0.010mmol)；水杨醛替换为(54.8mg，0.2mmol，1equiv)；过渡金属替换为[Rh(COD)₂]·OTf；

通过核磁对所得化合物进行结构表征为：¹H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36 (d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.43(m, 8H),5.70(dd,J＝3.0,13.5Hz,1H),3.19(dd,J＝13.5,17.0Hz,1H),3.01(dd,J＝3.0, 16.5Hz,1H)；

实验结果由HLPC分析[Chiralcel OJ-3,hexane/i-PrOH＝75/25,flow rate＝1.0mL/min,254nm,t1(minor)＝10.7min(0.3％),t2(major)＝15.3min(99.7％)]. ee＝99.4％，yield:42mg。