阅读说明：本技术 一种硫粉促进的无机铵为氮源的芳香醛转化为芳香腈的方法 (Method for converting aromatic aldehyde into aromatic nitrile by using inorganic ammonium as nitrogen source and promoted by sulfur powder ) 是由 龚行 周方元 尹嘉雯 于 2020-06-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种芳香醛转化为芳香腈的方法。该方法是硫粉促进的无机铵为氮源的芳香醛一锅反应高收率的转化为芳香腈。该方法具有不需要金属参与,不需要使用强氧化物,且反应对空气兼容、易于扩增至克级规模等优点,克服了现有技术中反应条件苛刻,如需要使用昂贵的金属试剂,或需使用有毒试剂,操作复杂,官能团相容性低等问题。(The invention discloses a method for converting aromatic aldehyde into aromatic nitrile. The method is used for converting aromatic aldehyde promoted by sulfur powder and using inorganic ammonium as a nitrogen source into aromatic nitrile in a one-pot reaction with high yield. The method has the advantages of no need of metal participation, no need of using strong oxide, compatible reaction to air, easy amplification to gram-scale and the like, and solves the problems of harsh reaction conditions, complex operation, low functional group compatibility and the like in the prior art, such as the need of using expensive metal reagents or toxic reagents.)

一种硫粉促进的无机铵为氮源的芳香醛转化为芳香腈的方法

技术领域

本发明涉及一种芳香腈的合成方法，特别涉及一种无金属条件下硫粉促进的芳香醛转化为芳香腈的方法，属于医药中间体合成、精细有机合成领域。

背景技术

腈类化合物在药物，天然产物，农业化学品和功能材料中广泛存在(如下图所示)。依他普仑(W₁)可治疗抑郁症和焦虑症[Sanchez S.,Basic&Clin.Pharmacol.Toxicol.,2006,99(2):91-95]；来曲唑(W₂)有抑制肿瘤生长的效果并能治疗乳腺癌[Motiwala H.F.,Yin Q.,AubéJ.,Molecules,2016,21(1):45]；利匹韦林(W₃)是一种治疗HIV的药物[GurjarJ.,Bater J.,Fokin V.V.,Chem.Eur.J.,2019,25(8):1906-1909]；尼伐地平(W₄)常用于治疗高血压和心绞痛[Ogasawara K.,Noda A.,Ogawa A.,et al.Nucl Med.Commun.,2003,24(1):71-76]；非布索坦(W₅)可以通过降低尿素来治疗痛风症[Chen H.,Sun S.J..,ZhouY.H.,et al.Tetrahedron Lett.,2019,60(21):1434-1436]；克立硼罗(W₆)可用于治疗湿疹[Eichenfield L.F.,Call R..S.,Tschen E.,et al.J.Am.Acad.Dermatol.,2017,77(4):641-649]；维达列汀(W₇)是一种口服型抗糖尿病药物[Ghosh P.,Subba R.,Tetrahedron Lett.,2013,54(36):4885-4887]；扎来普隆(W₈)有镇静之效，是一种催眠药[Mitra B,Pariyar G.C.,Ghosh P.,et al.Tetrahedron Lett.,2017,58(23):2298-2301]。

然而，现有合成芳香腈的方法往往存在需要使用剧毒的金属氰化物[Wu Q.,LuoY.,YouJ.S.,et al.J.Am.Chem.Soc.,2016,138(9):2885-2888]，金属催化剂[(a)Shigekazu Y.,Yasuyuki Y.,Chem.Lett.,1990,19(4):571-574.(b)Movassagha B.,Shokri S.,Tetrahedron Lett.,2005,46(40):6923-6925.(c)Reddy M.B.M.,Pasha M.A.,Chinese.Chem.Lett.,2010,21(9):1025-1028.(c)LaulhéS.,Gori S.S.,Nantz M.H.,J.Org.Chem.,2012,77(20):9334-9337.(d)Wang L.,Shen C.,Chen Q.,etal.J.Chem.Res.,2012,36(8):460-462.(e)Zhu Y.Z.,Zhang X.Q,Zhu H.L.,etal.Synthetic.Commun.,2013,43(21):2943-2948.]，强氧化剂[(a)Zhu C.J.,Sun C.G.,Wei Y.Y.,Synthesis,2010,24:4235-4241.(b)Telvekar V.N.,Rane R.A.,NamjoshiT.V.,Synthetic.Commun.,2010,40(4):494-497]，或涉及使用有毒的叠氮钠(Schmidt反应)[Mitra B.,Pariyar G.C.,Ghosh P.,et al.Tetrahedron Lett.,2017,58(23):2298-2301]，或操作复杂，官能团相容性低等问题[(a)Fang W.F.,Qin H.L.,J.Org.Chem.,2019,84(9):5803-5812.(b)Um S.J.,Kwon Y.J.,Sin H.S.,et al.Chem.Pharm.Bull.,2004,52(5):501-506.(c)Cheng X.F.,Wang H.M.,Deng G.J.,et al.Green Chem.,2016,18(21):5773-5776.(d)Li.Y.,Ye Z.H.,Zhang F.Z.,et al.Green Chem.,2019,21(15):4035-4039]。

发明内容

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种在无金属参与条件下，硫粉促进的无机铵为氮源的芳香醛高收率的一锅转化为芳香腈的方法，该方法是：在120℃，空气条件下，式1取代的芳香醛一锅反应，得到式2芳香腈；

其中，

R选自苯及其衍生物、萘及其衍生物、蒽、吡啶、喹啉、吲哚、噻吩或苯并芳杂环；

优选的方案，式1醛为4-甲基苯甲醛、4-丁基苯甲醛、3,5-二甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、2-甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、2,4-二甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛、4-苯甲氧基苯甲醛、4-甲硫基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-氨基苯甲醛、4-N,N二甲基氨基苯甲醛、4-N乙酰胺基苯甲醛、4-苯基苯甲醛、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲醛、4-氰基苯甲醛、萘甲醛、2-萘甲醛、6-甲氧基-2-萘甲醛、9-蒽甲醛、3-吡啶甲醛、4-异喹啉甲醛、6-喹啉苯甲醛、苯并噻吩-3-甲醛、苯并呋喃-5-甲醛。

优选的方案，式2腈为4-甲基苯甲腈、4-丁基苯甲腈、3,5-二甲基苯甲腈、4-甲氧基苯甲腈、3-甲氧基苯甲腈、2-甲氧基苯甲腈、3,5-二甲氧基苯甲腈、3,4-二甲氧基苯甲腈、2,4-二甲氧基苯甲腈、3,4,5-三甲氧基苯甲腈、4-苯甲氧基苯甲腈、4-甲硫基苯甲腈、4-羟基苯甲腈、4-氨基苯甲腈、4-N,N二甲基氨基苯甲腈、4-N乙酰胺基苯甲腈、4-苯基苯甲腈、4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲腈、4-氰基苯甲腈、萘甲腈、2-萘甲腈、6-甲氧基-2-萘甲腈、9-蒽甲腈、3-吡啶甲腈、4-异喹啉甲腈、6-喹啉苯甲腈、苯并噻吩-3-甲腈、苯并呋喃-5-甲腈。

优选的方案，氮源为碘化铵、氯化铵、醋酸铵、甲酸铵、六氟膦酸铵、硫酸铵中至少一种；较优选为六氟膦酸铵、醋酸铵或硫酸铵；最优选为硫酸铵。

优选的方案，碱为碳酸钾、叔丁醇钾、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钾或碳酸氢钠中至少一种；较优选为碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾；最优选的碱为碳酸钠。

优选的方案，添加剂为硫粉，单质碘中至少一种；最优选的添加剂为硫粉。

优选的方案，硫酸铵为氮源，其用量为0.5～1.0当量、时间为8～12小时、反应温度80～120℃。进一步优选的方案，硫粉用量为0.5～2.0当量、时间为8～12小时、反应温度80～120℃。氮源和添加剂用量过低、产率下降。反应时间过短产率降低、而反应时间过长产率有所下降。在优选的反应时间和温度范围内可以达到最佳的反应效果。

优选的方案，反应中采用的溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、水、1,4-二氧六环、吡啶、丙酮、乙酸乙酯中至少一种，较优选为1,4-二氧六环、吡啶、二甲基亚砜；最优选为二甲基亚砜。

本发明的芳香腈合成中反应方程式如下。

本发明的技术方案中，将所述的芳香醛、氮源、碱和添加剂与溶剂加入至二甲基亚砜中，在密闭条件下放入设定温度的热浴锅中，磁力搅拌。反应至设定的时间后，将反应混合物冷却至室温。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后得粗产物。粗产物以石油醚/乙酸乙酯为展开剂薄层层析分离纯化得纯品。

本发明中芳香腈的合成方法，包括以下步骤：

称取4-甲基苯甲醛0.5毫摩尔、硫酸铵0.5毫摩尔、碳酸钠0.5毫摩尔、硫粉1.0毫摩尔，及0.5毫升二甲基亚砜加入反应管中。在空气氛围下，将反应管放入设定温度的热浴锅磁力搅拌反应10小时。反应冷却至室温。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩后得粗产物。粗产物以石油醚：乙酸乙酯＝200:1为展开剂对粗产物薄层层析分离得纯品。

相对现有技术，本发明的技术方案具有以下优点和效果：

1)本发明的技术方案提出了一种硫粉促进的无机铵为氮源的芳香醛一锅高收率的转化为芳香腈的方法。

2)本发明的技术方案避免了使用有毒试剂及具有潜在***危险的强氧化物。

3)本发明的技术方案具有对空气兼容，成本低、操作简单反应规模可方便的扩量至克级等优点；克服了现有技术中存在的诸如试剂毒性大，成本高，操作复杂，官能团相容性低等不足。

附图说明

【图1】为实施例4所得产物的¹H NMR图；

【图2】为实施例4所得产物的¹³C NMR图；

【图3】为实施例5所得产物的¹H NMR图；

【图4】为实施例5所得产物的¹³C NMR图。

具体实施方式

结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、试验方法等、除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍和公知常识，本发明没有特别限制内容。

实施例1

将4-甲基苯甲醛(60.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。反应毕，冷却至室温。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。无色液体，产率97％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),2.42(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.6,131.9,129.7,119.0,109.1,21.7；IR(KBr)3041,2929,2228,1923,1610,1505,1453,1177,1043,820cm^-1.

实施例2

将4-叔丁基苯甲醛(81.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色油状物，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),1.33(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.6,131.9,126.1,119.1,109.2,35.2,30.9.；IR(KBr)3465,3174,2359,1731,1681,1402,1195,1176,980,943,688cm^-1.

实施例3

将3,5-二甲基苯甲醛(67.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:250(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26(s,2H),7.21(s,1H),2.34(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ139.0,134.5,129.6,119.2,111.9,21.0；IR(KBr)3101,2952,2236,1610,1461,1259,1066,939,849,745cm^-1.

实施例4

将4-甲氧基苯甲醛(68.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。白色固体，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.8,133.9,119.2,114.7,103.9,55.5；IR(KBr)2981,2847,2221,1610,1513,1371,1259,1028,834,752,685cm^-1.

实施例5

将3-甲氧基苯甲醛(68.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。无色液体，产率82％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39-7.35(m,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.13(m,2H),3.83(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.6,130.3,124.5,119.3,118.8,116.8,113.2,55.5；IR(KBr)3078,3011,2840,2236,1580,1490,1267,1148,1043,790,685cm^-1.

实施例6

将2-甲氧基苯甲醛(68.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色油状物，产率85％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57-7.52(m,2H),7.03-7.97(m,2H),3.94(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.2,134.4,133.7,120.7,116.5,111.2,101.7,55.9；IR(KBr)2967,2288,2228,1692,1289,1162,1110,760cm^-1.

实施例7

将3,5-二甲氧基苯甲醛(83.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色油状物，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.77(d,J＝2.4Hz,2H),6.66(t,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.8,118.7,113.2,109.8,105.5,55.6；IR(KBr)3101,2952,2236,1610,1461,1259,1066,939,849,745cm^-1.

实施例8

将3,4-二甲氧基苯甲醛(83.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:100(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.7,149.0,126.4,119.2,113.7,111.1,103.7,56.0,56.0；IR(KBr)2937,2228,2035,1595,1513,1334,1267,1140,1021,857cm^-1.

实施例9

将2,4-二甲氧基苯甲醛(83.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:150(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。棕色固体，产率83％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.46(d,J＝1.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.7,162.9,134.9,117.0,105.8,98.5,93.9,56.0,55.7.；IR(KBr)3108,2809,2221,1900,1610,1453,1304,1222,1028,827cm^-1.

实施例10

将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(98.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:150(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.87(s,2H),3.91(s,3H),3.89(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.5,142.2,118.9,109.3,106.6,61.0,56.3；IR(KBr)2944,2228,1692,1587,1505,1461,1341,1244,998,857cm^-1.

实施例11

将4-苯甲氧基苯甲醛(106.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:60(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.41-7.34(m,5H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.11(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.9,135.6,133.9,128.7,128.3,127.4,119.1,115.5,104.1,70.2；IR(KBr)3058,2922,2877,2221,1610,1513,1267,1170,1028,834,738cm^-1.

实施例12

将4-甲硫基苯甲醛(83.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),2.51(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ146.0,132.0,125.3,118.8,107.4,14.5；IR(KBr)3436,2929,2855,2549,2221,1640,1490,1088,820,738cm^-1.

实施例13

将4-羟基苯甲醛(67.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,1.0mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝3:1(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。棕色固体，产率98％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ160.3,134.3,119.2,116.5,102.8；IR(KBr)3436,2228,1610,1513,1446,1371,1282,1230,834,700cm^-1.

实施例14

将4-氨基苯甲醛(61.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:3(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),4.23(br s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.5,133.6,120.2,114.3,99.5；IR(KBr)3481,3377,3220,2221,1625,1520,1319,1177,834,738cm^-1.

实施例15

将4-N,N二甲基氨基苯甲醛(75.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:100(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率88％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.47(d,J＝8.8Hz,2.0H),6.64(d,J＝8.4Hz,2.0H),3.04(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.5,133.4,120.9,111.4,97.2,39.152.3,133.3,120.7,111.3,97.1,39.9；IR(KBr)2907,2214,1610,1528,1371,1170,1066,946,820,760cm^-1.

实施例16

将4-乙酰胺基苯甲醛(82.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:1(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。白色固体，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60-7.53(m,4H),7.42(br s,1H),2.15(s,2H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ168.5,141.9,133.3,119.4,118.8,107.1,24.8；IR(KBr)3742,3444,2281,1744,1669,1535,1326,1013,834,752cm^-1.

实施例17

将4-苯基苯甲醛(91.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.61-7.59(m,2H),7.51-7.41(m,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ145.6,139.1,132.5,129.1,128.6,127.7,127.2,118.9,110.8；IR(KBr)3444,2363,2228,1610,1483,1401,1177,849,115,700cm^-1.

实施例18

将4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲醛(106.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:1(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率89％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),3.34(t,J＝5.0Hz,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.3,133.4,120.0,114.1,100.1,54.5,47.0,46.0；IR(KBr)3444,2937,2221,1610,1520,1453,1386,1297,1006,820cm^-1.

实施例19

将对苯二甲醛(69.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(132.1mg,1.0mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:5(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率82％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.81(s,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ132.8,117.0,116.7；IR(KBr)2236,1274,842,760cm^-1.

实施例20

将1-萘甲醛(78.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.89(m,2H),7.70-7.59(m,2H),7.54-7.49(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ133.2,132.9,132.6,132.3,128.6,128.5,127.5,125.1,124.9,117.8,110.1；IR(KBr)3063,2221,1953,1833,1625,1513,1379,1215,1162,805cm^-1.

实施例21

将2-萘甲醛(78.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。白色固体，产率97％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(s,1H),7.94-7.90(m,3H),7.68-7.60(m,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ134.4,134.0,132.0,129.0,128.9,128.3,127.9,127.5,126.1,119.2,109.1；IR(KBr)3056,2221,1960,1617,1498,1334,1207,1073,969,752,693cm^-1.

实施例22

将6-甲氧基-2-萘甲醛(96.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:10(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),7.79-7.86(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2Hz,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.6Hz,1H),3.95(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.9,136.3,133.6,129.8,127.7,127.6,126.9,120.6,119.5,106.5,105.7,55.4；IR(KBr)3011,2281,1744,1625,1483,1267,1028,864cm^-1.

实施例23

将9-蒽甲醛(105.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：正己烷＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率82％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(t,J＝7.6Hz,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ133.4,132.8,130.7,129.0,129.0,126.4,125.3,117.3,105.5；IR(KBr)2922,2855,2288,1550,1481,1267,1185,1080,968,730cm^-1.

实施例24

将3-吡啶甲醛(54.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:10(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。白色固体，产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.94(d,J＝1.6Hz,1H),8.89-8.87(m,1H),8.09-8.06(m,1H),7.55-7.52(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.9,152.4,139.2,123.6,116.4,110.0.；IR(KBr)3436,3056,2236,1640,1587,1416,1274,1192,1125,812,752cm^-1.

实施例25

将4-异喹啉甲醛(81.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:60(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。白色固体，产率91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.44(s,1H),8.92(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.2,148.3,134.4,133.0,129.2,128.4,127.5,124.0,115.9,105.9；IR(KBr)3473,3063,2236,1744,1625,1565,1505,1222,1155,782cm^-1.

实施例26

将6-喹啉甲醛(81.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:10(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(d,J＝4.0Hz,1H),8.26-8.20(m,3H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.2,149.0,136.4,134.1,131.0,130.1,127.5,122.7,118.5,110.3；IR(KBr)3846,3645,3354,2281,2228,1744,1498,1326,1267,842cm^-1.

实施例27

将苯并[b]噻吩-3-甲醛(84.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:200(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。黄色固体，产率98％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.57-7.48(2H,m)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ138.5,137.5,137.3,126.2,126.0,122.8,122.6,114.3,107.2；IR(KBr)3101,2922,2855,2228,1505,1431,1259,1080,1021,857cm^-1.

实施例28

将苯并呋喃-5-甲醛(77.0mg,0.5mmol)、硫酸铵(66.1mg,0.5mmol)、碳酸钠(53.0mg,0.5mmol)、硫粉(32.0mg,1mmol)、及0.5毫升溶剂DMSO放入反应管中，密封反应管。将反应管置于120℃油浴反应锅中磁力搅拌反应10小时。冷至室温后。然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、滤液经减压浓缩后，以乙酸乙酯：石油醚＝1:100(体积比)为展开剂薄层层析分离得纯品。白色固体，产率96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),6.85(d,J＝1.6Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.4,147.0,127.9,127.8,126.2,119.3,112.5,106.5,106.5；IR(KBr)3854,3436,2228,1640,1267,1118,1021,879,738cm^-1.

对照试验组1～30：

将4-甲基苯甲醛(60.1mg,0.5mmol)、氮源、碱、添加剂、溶剂，及一粒搅拌子放入反应管中，密封反应管。加热反应，产物采用¹H NMR定量分析；各对照试验组的具体反应条件如表1所示。

从上表可以看出，氮源的种类和用量对该反应有较大影响，用量偏低，产率也较低；但对于该底物最好0.5毫摩尔硫酸铵。

从上表可以看出，碱的种类对该反应有较大影响，对于该底物最好0.5毫摩尔碳酸钾。

从上表可以看出，添加剂的类型及用量对该反应也有较大影响，用量偏低，产率也偏低：反应效果最好的添加剂是1.0毫摩尔的硫粉。

从上表可以看出，溶剂的类型对该反应有较大影响，反应效果最好的溶剂是二甲基亚砜。

从上表可以看出，温度对该反应也有影响，反应效果最好的温度是120℃。

从上表还可以看出，该反应在8小时可顺利进行。反应10小时即可以达到最高产率，而进一步延长反应时间，产率有所下降。

对照组31：

对甲基苯醛(13.32mmol)，硫酸铵(13.32mmol)，碳酸钠(13.32mmol)，硫粉(26.64mmol)，二甲基亚砜(13.4mL)，在空气条件下，将反应密封于120mL反应管中，再将其放在120℃的油浴锅中加热搅拌30小时。反应结束后将混合物冷至室温，转移至分液漏斗，向加入15mL水后，用乙酸乙酯萃取(5×20mL)。萃取后将有机层合并，减压浓缩，采用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，产率97％。

对照组32：

将邻氨基苯甲醇(1.0mmol)，苯腈(1.2mmol,1.2equiv)，一水合氢氧化铯(0.17g,1.0equiv)和1,4-二氧六环(3.0mL)装在100mL Schlenk管中，在100℃下搅拌24小时。将反应完成后的混合物真空浓缩。浓缩残余物通过柱色谱法纯化，使用石油醚和乙酸乙酯(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)作为洗脱剂，得淡黄色固体，以79％的分离产率获得2-苯基喹唑啉。接着再将2-苯基喹唑啉(20.6mg,0.1mmol)和过氧化氢(6.8mg,0.2mmol)密封装入反应管中，置换氧气3次后，再通过注射器将乙酸(0.5mL)加入到密封的反应管中。将其置于55℃的油浴锅中，加热搅拌反应24小时。冷却至室温后，减压浓缩得粗产品，通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到浅黄色固体的β-葡萄糖醛酸苷酶抑制剂，产率为96％。

对照组33：

以对甲基苯甲醛(0.5mmol)为底物，分别加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO,0.5mmol mmol,1.0equiv))和1,1-二苯乙烯(0.5mmol,1.0equiv)作为自由基捕获剂进行自由基阻断实验，对甲基苯腈的核磁产率(用硝基甲烷作内标)分别为91％和88％。所以捕获剂没有阻断实验的进行，该反应无自由基产生，不是自由基反应历程。