一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法及其应用
阅读说明：本技术 一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法及其应用 (Preparation method and application of chiral 3, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivative ) 是由 王海飞 邓启福 张凯强 陈知刚 于 2021-04-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法,所述手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物通过一价银盐结合不同的手性膦-酰胺配体协同催化不同系列的偶氮甲碱叶立德与α-取代的末端烯烃酰胺之间的1,3-偶极环加成反应,在强碱处理下通过分子内环化直接获得手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物。本发明所述制备方法步骤简单,原料相对廉价易得,腐蚀度低以及毒性较小,而且反应条件简单易实现。根据所述手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法得到的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物可应用于药物抑制剂或药物中间体。(The invention discloses a preparation method of a chiral 3, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivative, wherein the chiral 3, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivative is used for synergistically catalyzing 1, 3-dipolar cycloaddition reaction between azomethine ylide and alpha-substituted terminal olefin amide of different series through combination of monovalent silver salt and different chiral phosphine-amide ligands, and the chiral 3, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivative is directly obtained through intramolecular cyclization under strong alkali treatment. The preparation method has the advantages of simple steps, cheap and easily-obtained raw materials, low corrosion degree, low toxicity and simple and easily-realized reaction conditions. The 3, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivative obtained by the preparation method of the chiral 3, 6-diazabicyclo [3.2.1] octane derivative can be applied to a drug inhibitor or a drug intermediate.)
技术领域
本发明涉及辛烷衍生物合成技术领域，更具体地，涉及一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法及其应用。
背景技术
3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物不仅具有重要的医学研究价值(如在抑制凝血酶活性以及作为丝氨酸蛋白酶结构的片段抑制剂等方面)，而且其衍生物也是合成喹诺酮类抗菌药物、降血压药物、降糖药物及抗肿瘤药物的关键中间体。
据文献报道，1988年Kleinman小组利用环戊二烯和亚胺为原料，通过Diels-Alder反应，臭氧开环，Mannich反应以及氰基硼氢化钠还原等4步合成3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷类衍生物(参考文献：J.Org.Chem.,1988,53(4),896-899)。2010和2014年，Kudryavtsev小组报道了利用1,3-偶极环加成、脱酯化、酰胺缩合以及氰化亚铜催化环化等步骤实现了3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷类衍生物的合成(参考文献：Russian Journal of OrganicChemistry,2010,46(3),372-379；Tetrahedron,2014,70(43),7854-7864)。上述方法不仅步骤较长，原料腐蚀性及毒性较大，而且反应条件苛刻如低温零下78℃等。并且，采用上述方法合成的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的主要得到的是消旋体类化合物，关于其手性的合成没有被报道过。而在药物活性方面，不同对映异构体的手性化合物往往具有显著的不同，因此实现手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷类衍生物的合成具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术中制备的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物主要是消旋体的合成，而且存在反应步骤较长，原料腐蚀性及毒性较大，反应条件苛刻等方面的不足，提供一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的一锅法制备方法。
本发明要解决的另一技术问题是提供制备手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法，制备步骤包括：
S1.将银催化剂和手性膦-酰胺配体室温搅拌1～2h，然后加入偶氮甲碱叶立德与α-取代的末端烯烃酰胺，在-5～0℃搅拌反应2～24；
S2.在步骤S1中加入碱，在室温下搅拌1h～12h，待反应完全；
S3.在步骤S2反应完全的溶液中加入氯化钠溶液，加入萃取剂萃取，得到有机相；
S4.将步骤S3所得有机相干燥，过滤，减压浓缩，洗脱过柱，得到产物。
进一步地，所述α-取代的末端烯烃酰胺的取代基团为烷基、芳基、杂芳基的一种或多种。
进一步地，所述氧化银(Ag2O)、碳酸银(Ag2CO3)、乙酸银(AgOAc)、三氟乙酸银(AgOTf)、苯甲酸银(PhCOOAg)，氟化银(AgF)的一种或多种一价银盐。
进一步地，所述碱物质为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD)、三乙胺(Et3N)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(tBuOK)、叔丁醇钠(tBuONa)的一种或多种。
进一步地，所述磷配体为磷配体为生物碱和氨基酸衍生的手性膦-酰胺配体。
进一步地，所述偶氮甲碱叶立德和α-取代的末端烯烃酰胺的摩尔比为1～2:1。
进一步地，所述银催化剂的添加量为α-取代的末端烯烃酰胺摩尔量的2～4％。
进一步地，所述手性膦-酰胺配体的添加量为α-取代的末端烯烃酰胺摩尔量的2～4％。
进一步地，所述步骤S1中温度为-10～25℃。优选地，步骤S1中温度为-5～0℃。
进一步地，所述碱的添加量为α-取代的末端烯烃酰胺摩尔量的10～20％。
进一步地，步骤S3中所述氯化钠溶液为饱和氯化钠溶液，所述萃取剂为CH2Cl2；步骤S3中所述有机相干燥用无水Na2SO4干燥；所述洗脱过柱采用乙酸乙酯和石油醚洗脱过柱。
根据所述3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法得到的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物应用于药物抑制剂或药物中间体。
与现有技术相比，有益效果是：
本发明创造性的利用一价银盐结合不同的手性膦-酰胺配体协同催化不同系列的偶氮甲碱叶立德与α-取代的末端烯烃酰胺之间的1,3-偶极环加成反应，接着不经分离直接向反应体系中加入有机强碱或者无机强碱后处理，通过分子内环化直接获得手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物。本发明所述制备方法步骤简单，原料相对廉价易得，腐蚀度低以及毒性较小，而且反应条件简单易实现。根据所述3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的制备方法得到的3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物应用于药物抑制剂或药物中间体。
附图说明
图1是化合物3a的高效液相色谱图；图2是化合物3a的高效液相色谱图；图3是化合物3a的高效液相色谱图；图4是化合物3a的高效液相色谱图；图5是化合物3a的高效液相色谱图；图6是化合物3a的高效液相色谱图；图7是化合物3a的高效液相色谱图；图8是化合物3a的高效液相色谱图；图9是化合物3a的高效液相色谱图；图10是化合物3a的高效液相色谱图；图11是化合物3a的高效液相色谱图；图12是化合物3a的高效液相色谱图；图13是化合物3a的高效液相色谱图；图14是化合物3a的高效液相色谱图；图15是化合物3a的高效液相色谱图；图16是化合物3a的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的方法和设备为本领常规方法和设备，所用原料均为常规市售原料。
其中，实施例1所使用的膦-酰胺配体的合成路线图如图所示：
将合成的Boc保护的D-叔亮氨酸中间体(1.0mmol,231mg)溶于二氯甲烷(8.0mL)中加入到50mL的圆底烧瓶中，然后加入O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.2equiv)，在0℃下搅拌10min后，再加入伯胺(1equiv)和二异丙基乙胺(1.2equiv)，反应半小时后升至室温搅拌，TLC检测跟踪至原料转化完全，加入饱和碳酸钠淬灭后分液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，柱层析分离Boc保护的中间体。将此中间体溶于二氯甲烷中(10mL/mmol)，冰水浴下缓慢滴加三氟乙酸(1mL/mmol,TFA)，在常温下搅拌过夜，TLC板检测原料消耗完毕后，向反应体系中加入饱和的NaHCO3溶液至无气泡产生，用CH2Cl2(10mL)萃取3次，合并有机相，干燥旋转得浓缩液，此浓缩液没有柱层析，直接用于下一步反应。在N2的保护下，将上步获得的浓缩液溶于二氯甲烷(10mL)中，加入到50mL的圆底烧瓶中，在0℃下向反应瓶中依次加入邻二苯基膦苯甲酸(1.0mmol,306mg)、HBTU(1.2mmol,124mg)，二异丙基乙胺(1.0mmol,0.22mL)，室温搅拌6h后，TLC检测至原料反应完全，用饱和的碳酸钠淬灭反应，用CH2Cl2(10mL)萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，用EtOAc:MeOH:Et3N＝15:1:0.05作为洗脱剂，硅胶短柱洗脱，减压浓缩得到白色固体物质L5。
同理，根据上述方法可得到不同结构的膦-酰胺配体。
实施例1
本实施例提供3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物的合成，步骤如下：
S1.将摩尔量为α-取代的末端烯烃酰胺的2～4mol％的银催化剂和摩尔量为α-取代的末端烯烃酰胺的2～4％的手性膦-酰胺配体室温搅拌时间为1～2h，然后加入偶氮甲碱叶立德与α-取代的末端烯烃酰胺，在一定温度下搅拌反应时间t1为2～24；
S2.在步骤S1中加入碱，在室温下搅拌反应时间t2为1h～12h，待反应完全；
S3.向步骤S2反应完全的溶液体系中加入饱和的食盐水溶液，用CH2Cl2萃取3次，合并有机相；
S4.将步骤S3所得有机相中加入无水Na2SO4干燥，过滤减压浓缩，用乙酸乙酯和石油醚洗脱过柱，分离得到产物。
实施例2
本实施例根据实施例1提供的方法按照下表所列物质剂参数制备3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷，如下表1所示：
表1
实施例3
根据实施例1记载的制备方法，合成以下物质：
其中，Et是乙基。
计算各物质的产品收率如表2：
表2
序号
产品收率(％)
Ee(％)
序号
产品收率(％)
Ee(％)
3a
93
95
3i
87
94
3b
87
93
3j
92
96
3c
78
91
3k
95
94
3d
96
95
3l
97
96
3e
86
94
3m
93
95
3f
90
95
3n
81
91
3g
86
96
3o
67
96
3h
97
94
3q
71
95
将实施例制备手性3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物，对所制备的产物进行氢谱和碳谱表征。
所述的产物结构式和表征数据如下：
化合物3a的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.23(m,4H),7.17-7.14(m,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),6.89-6.85(m,4H),4.97(d,J＝13.2Hz,1H),4.81(d,J＝13.6Hz,1H),4.55(s,1H),4.24(d,J＝4.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.83-2.73(m,2H),2.35(brs,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,172.2,159.1,137.8,136.4,131.5,128.8,128.5,128.4,127.7,113.8,70.9,60.6,58.9,55.3,42.6,38.9.IR(film)v(cm-1)3366,3043,2946,2347,1732,1680,1611,1511,1450,1295,1247,1145,1031,933.[α]D 25＝+28.5(c 0.37,CH2Cl2).The ee value was 95％,tR(minor)＝13.02min,tR(major)＝21.22min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝20:80,flow rate＝1mL/min).
化合物3b的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝6.2,2.6Hz,2H),7.40-7.22(m,8H),7.22-7.13(m,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),5.06(d,J＝13.2Hz,1H),4.88(d,J＝13.6Hz,1H),4.59(s,1H),4.29(d,J＝4.8Hz,1H),2.87-2.85(m,2H),2.08(d,J＝4.8Hz,2H),1.95(brs,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,172.2,137.8,136.5,136.3,130.0,128.6,128.5,128.5,128.4,128.3,127.8,127.7,70.9,60.6,58.9,43.3,38.9.IR(film)v(cm-1)3361,3042,2948,2360,1733,1680,1497,1450,1344,1204,1143,1073,934.[α]D 25＝+40.1(c0.32,CH2Cl2).The ee value was 93％,tR(minor)＝9.34min,tR(major)＝15.60min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝1mL/min).
化合物3c的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,4H),7.34(d,J＝4.8Hz,3H),7.28(d,J＝5.4Hz,2H),7.21(d,J＝4.6Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),5.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.91(d,J＝13.2Hz,1H),4.65(s,1H),4.30(d,J＝4.8Hz,1H),2.87-2.77(m,2H),2.27(brs,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,172.3,140.3,137.7,136.1,130.3,130.1,129.7,128.6,128.4,128.3,128.1,127.9,127.8,125.4,125.4,125.4,125.3,122.7,70.4,60.6,58.7,42.7,39.2.IR(film)v(cm-1)3361,3050,2946,2344,1737,1689,1620,1497,1425,1321,1133,1065,1021,915.[α]D 25＝+23.4(c 0.60,CH2Cl2).The ee value was91％,tR(minor)＝13.51min,tR(major)＝17.85min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝0.5mL/min).
化合物3d的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.34(m,4H),7.18(t,J＝6.6Hz,4H),7.10(t,J＝7.6Hz,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),5.02(d,J＝13.6Hz,1H),4.86(d,J＝13.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.27(d,J＝4.8Hz,1H),2.82(dd,J＝12.0,4.8Hz,1H),2.78(d,J＝12.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.73(br.s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,172.1,137.8,137.3,136.3,133.5,130.0,129.1,128.5,128.3,127.7,60.6,58.9(d),42.9,38.8,21.1.IR(film):v(cm-1)3428,2939,2352,1734,1720,1680,1447,1344,1226,1126,1042,767,728,585.[α]D 25＝+44.5(c 0.73,CH2Cl2).The ee value was 94％,tR(minor)＝9.12min,tR(major)＝11.88min(ChiralcelAD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexanes＝80:20,flow rate＝1ml/min)
化合物3e的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝8.2,5.4Hz 2H),7.28-7.34(m,4H),7.18-7.20(m,2H),7.11(t,J＝7.6Hz 2H),7.03(t,J＝8.6Hz 2H),6.90(d,J＝8Hz 2H),5.00(d,J＝13.6Hz 1H),4.85(d,J＝13.6Hz 1H),4.61(s,1H),4.28(d,J＝4.8Hz 1H),2.84(dd,J＝12,4.8Hz 1H),2.77(d,J＝12Hz 1H),2.15(brs,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.5,172.2,163.5,161.1,137.8,136.2,132.3(d),132.0,131.9,128.6,128.5,128.3,128.2,127.8(d),115.3,115.1,60.6,58.8(d),42.5,39.0.IR(film):v(cm-1)3360,3060,2959,2875,1733,1681,1508,1448,1373,1343,1263.[α]D 25＝+47.0(c 0.68,CH2Cl2).The ee value was 92％,tR(minor)＝10.03min,tR(major)＝15.50min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexanes＝80:20,flow rate＝1ml/min)
化合物3f的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(m,6H),7.23-7.19(m,4H),4.65(s,1H),4.22(d,J＝5.2Hz,1H),3.88-3.76(m,2H),2.83-2.79(m,1H),2.71(d,J＝11.6Hz,1H),2.37(brs,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,172.0,138.2,136.4,128.7,128.5,128.4,128.2,127.8,127.7,70.3,60.6,59.0,39.2,35.1,12.9.IR(film)v(cm-1)3550,3054,2975,2360,1732,1680,1497,1450,1352,1314,1231,1120,1081,887.[α]D 25＝+80.9(c1.50,CH2Cl2).The ee value was 95％,tR(minor)＝7.94min,tR(major)＝12.37min(Chiralcel AS-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝1mL/min).
化合物3g的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝4.6Hz,3H),7.21-7.13(m,2H),6.89-6.87(m,4H),6.78(d,J＝7.8Hz,2H),4.96(d,J＝13.2Hz,1H),4.82(d,J＝13.4Hz,1H),4.53(s,1H),4.23(d,J＝4.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.79-6.75(m,2H),2.30(s,3H),2.21(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,172.2,159.0,138.3,136.4,134.7,131.4,129.3,128.8,128.3,128.1,127.7,113.7,70.7,60.5,58.9,58.8,55.2,55.1,42.6,38.7,21.1.IR(film)v(cm-1)3356,3028,2941,1733,1680,1611,1512,1447,1247,1144,1107,1301,910.[α]D 25＝+38.3(c 1.40,CH2Cl2).The ee value was 96％,tR(minor)＝7.86min,tR(major)＝15.07min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝1mL/min).
化合物3h的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.35-7.29(m,3H),7.18-7.14(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(d,J＝13.2Hz,1H),4.75(d,J＝13.4Hz,1H),4.55(s,1H),4.24(d,J＝3.2Hz,1H),3.84(s,3H),2.84-2.67(m,2H),2.37(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.3,171.9,159.1,136.4,136.0,134.1,131.6,129.6,128.6,128.5,128.3,127.9,127.8,113.7,69.7,60.5,58.7,55.3,42.6,39.3.IR(film)v(cm-1)3365,2942,2346,1735,1680,1610,1511,1247,1143,1093,1032,940.[α]D 25＝+21.8(c 1.27,CH2Cl2).The ee value was 94％,tR(minor)＝15.29min,tR(major)＝25.28min(Chiralcel AS-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝20:80,flow rate＝1mL/min).
化合物3i的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝3.3Hz,3H),7.25-7.14(m,3H),7.06(s,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(d,J＝13.4Hz,1H),4.80(d,J＝13.2Hz,1H),4.55(s,1H),4.23(d,J＝4.2Hz,1H),3.80(s,3H),2.80-2.69(m,2H),2.51(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,171.9,159.0,140.2,136.0,134.1,131.1,129.7,129.0,128.7,128.6,128.2,127.9,127.8,125.9,113.7,69.7,60.6,58.7,58.6,55.3,55.2,42.6,39.4.IR(film)v(cm-1)3352,3040,2935,1735,1680,1609,1510,1430,1247,1142,1031,924.[α]D 25＝+18.7(c 1.13,CH2Cl2).The ee value was 94％,tR(minor)＝7.20min,tR(major)＝11.18min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flowrate＝1mL/min).
化合物3j的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝4.2Hz,3H),7.17-7.13(m,4H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,2H),4.95(d,J＝13.4Hz,1H),4.75(d,J＝13.4Hz,1H),4.55(s,1H),4.24(d,J＝3.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.87-2.67(m,2H),2.15(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,171.9,159.2,137.0,136.0,131.6,131.5,130.0,128.6,128.3,127.9,127.9,122.4,113.8,69.8,60.5,58.8,58.7,55.3,55.2,42.6,39.4.IR(film)v(cm-1)3353,2939,1734,1678,1610,1510,1251,1174,1141,1102,1028,809.[α]D 25＝+18.0(c 0.63,CH2Cl2).The ee value was 96％,tR(minor)＝8.24min,tR(major)＝16.08min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝1mL/min).
化合物3k的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.46-7.42(m,3H),7.31-7.19(m,3H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝7.8Hz,3H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),5.53(s,1H),5.03(d,J＝13.4Hz,1H),4.83(d,J＝13.4Hz,1H),4.30(d,J＝4.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.99-2.95(m,1H),2.86(d,J＝11.8Hz,1H),2.03(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.5,172.9,159.1,135.9,134.0,133.7,132.4,131.5,128.8,128.7,128.6,127.8,127.7,125.9,125.6,125.4,124.5,123.5,113.8,64.8,64.7,60.5,58.8,58.7,55.3,55.2,42.7,39.1.IR(film)v(cm-1)3387,2940,1733,1678,1612,1511,1323,1246,1143,1033,785.[α]D 25＝+17.9(c 0.62,CH2Cl2).The ee value was94％,tR(minor)＝19.29min,tR(major)＝20.38min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝0.5mL/min).
化合物3l的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.40(m,7H),7.35-7.23(m,4H),7.18(d,J＝7.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.98(d,J＝13.4Hz,1H),4.84(d,J＝13.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.30(d,J＝4.8Hz,1H),3.84(s,3H),2.87-2.83(m,1H),2.77(d,J＝11.8Hz,1H),2.48(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.5,172.2,159.1,136.2,135.1,133.2,132.9,131.4,128.4,128.3,128.2,128.1,127.8,127.7,127.5,126.3,126.1,125.3,113.8,70.9,60.6,58.9,55.2,42.7,39.0.IR(film)v(cm-1)3352,3036,2946,2251,1732,1676,1608,1503,1436,1326,1026,921.[α]D 25＝+21.23(c 1.42,CH2Cl2).The ee value was 96％,tR(minor)＝10.48min,tR(major)＝14.76min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝50:50,flow rate＝1mL/min).
化合物3m的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.22(m,2H),7.12-7.06(m,3H),7.01-6.94(m,2H),6.89-6.81(m,4H),4.97(d,J＝13.2Hz,1H),4.80(d,J＝13.6Hz,1H),4.47(s,1H),4.26(d,J＝4.8Hz,1H),3.82(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.72(d,J＝12.0Hz,1H),2.48(brs,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.3,172.0,163.4,161.0,159.1,137.3,131.9,131.5,130.2,130.1,128.9,128.6,128.5,128.3,114.6,114.4,113.7,71.4,59.9,58.8,55.3,42.7,38.7.IR(film)v(cm-1)3381,3038,2942,2539,1736,1679,1608,1512,1247,1148,1108,1028,934.[α]D 25＝+33.5(c 0.38,CH2Cl2).The ee value was 95％,tR(minor)＝9.71min,tR(major)＝17.05min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝40:60,flowrate＝1mL/min).
化合物3n的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,2H),6.88-6.85(m,4H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.97-5.84(m,2H),4.96(d,J＝13.6Hz,1H),4.79(d,J＝13.2Hz,1H),4.48(s,1H),4.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.53(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,172.2,159.1,147.0,146.9,137.8,131.4,130.1,128.7,128.6,128.5,128.3,121.1,113.7,109.8,107.4,101.0,71.3,60.3,58.8,55.2,42.6,39.1.IR(film)v(cm-1)3364,2925,1732,1679,1611,1509,1436,1342,1245,1146,1034,929.[α]D 25＝+50.5(c 2.03,CH2Cl2).The ee value was 91％,tR(minor)＝26.72min,tR(major)＝33.79min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝20:80,flowrate＝1mL/min).
化合物3o的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.32(m,6H),7.17(t,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),4.82(d,J＝13.2Hz,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,1H),4.45(s,1H),4.09(d,J＝4.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.50(d,J＝13.6Hz,1H),2.82(d,J＝14Hz,1H),2.45(brs,1H),2.18(dd,J＝12,4.2Hz,1H),2.06(d,J＝12Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.4,172.7,158.9,137.6,137.2,131.1,130.4,129.1,128.4,128.2,126.7,113.6,69.3,58.9,58.9,55.2,42.0,37.8,36.9.IR(film)v(cm-1)3358,3038,2934,1733,1679,1610,1511,1450,1348,1246,1175,1028,965.[α]D 25＝-99.1(c 0.66,CH2Cl2).The ee value was 96％,tR(major)＝15.44min,tR(minor)＝19.01min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝20:80,flow rate＝1mL/min).
化合物3p的表征数据
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.4Hz,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),4.79(s,1H),4.76-4.65(m,2H),4.15(d,J＝5.0Hz,1H),4.04(d,J＝10.8Hz,1H),3.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.53(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),2.13(d,J＝11.8Hz,1H),1.19-1.05(m,21H),0.97(d,J＝3.6Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.6,172.8,159.0,137.9,131.2,129.1,128.4,127.9,126.5,113.6,63.4,60.5,59.3,58.9,55.2,41.8,36.0,18.0,11.9.IR(film)v(cm-1)3377,2993,2949,2358,1724,1674,1613,1512,1460,1381,1244,1177,1079,1030,932.[α]D 25＝-41.8(c 1.92,CH2Cl2).The ee value was 95％,tR(major)＝5.74min,tR(minor)＝6.21min(Chiralcel AD-H,λ＝205nm,iPrOH/hexane＝20:80,flow rate＝1mL/min).
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
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