阅读说明：本技术 一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法 (High-purity cefazolin sodium and preparation method of pharmaceutical preparation thereof ) 是由 贾全 刘树斌 张建丽 张锁庆 任峰 田洪年 魏宝军 杨梦德 贺娇 于 2020-04-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法,属于头孢唑林钠制备的技术领域,其包括以下步骤：1)将头孢唑林酸投入到磷酸盐溶液中,搅拌均匀,控制温度；2)将碳酸钠投入到纯化水中,控制温度,搅拌溶清；3)将碳酸钠溶液缓慢加入到头孢唑林酸、磷酸盐溶液和纯化水混合液中,控制温度、pH,使头孢唑林酸溶清,加入吸附剂搅拌过滤,调节pH；4)加入乙二胺四乙酸二钠、氯化钠固体,降温养晶；5)将头孢唑林钠结晶液过滤,用溶剂浸取洗涤、干燥。本发明能将头孢唑林酸中的多种杂质及聚合物有效去除,得到的产品纯度高、质量好,制成粉针剂后药用安全性更高。(The invention relates to a preparation method of high-purity cefazolin sodium and a pharmaceutical preparation thereof, belonging to the technical field of preparation of cefazolin sodium, and comprising the following steps: 1) putting the cefazolin acid into the phosphate solution, uniformly stirring, and controlling the temperature; 2) adding sodium carbonate into purified water, controlling the temperature, and stirring to dissolve; 3) slowly adding a sodium carbonate solution into a mixed solution of cefazolin acid, a phosphate solution and purified water, controlling the temperature and the pH value to enable the cefazolin acid to be clear, adding an adsorbent, stirring, filtering, and adjusting the pH value; 4) adding disodium ethylene diamine tetraacetate and solid sodium chloride, and cooling and growing crystals; 5) filtering the cefazolin sodium crystallization liquid, leaching and washing by using a solvent, and drying. The invention can effectively remove various impurities and polymers in the cefazolin acid, and the obtained product has high purity and good quality and has higher medicinal safety after being prepared into powder injection.)

一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，属于头孢唑林钠制备的技术领域。

背景技术

头孢唑林钠为第一代注射用头孢菌素。对阳性球菌抗菌作用超过第二代与第三代。头孢唑林钠对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，已有部分阴性杆菌耐药。对绿脓杆菌、肠杆菌属杆菌与厌氧脆弱拟杆菌无抗菌活性。可用于敏感致病菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、胆道、皮肤软组织等感染及外科术后感染，创伤感染，眼耳鼻喉科感染及外科围术期预防用药。头孢唑林钠化学名为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

关于头孢唑林钠的专利与文献中介绍的方法主要如下：

《一种制备头孢唑林钠化合物的方法》(CN102321101B)中主要介绍头孢唑林酸成钠为直接冻干法，但对头孢唑林酸质量要求较高，产品中杂质难以去除。

《一种头孢唑林钠的提纯方法》(CN110483554A)中主要介绍了一种头孢唑林钠的提纯方法，但其使用二氯甲烷分相，操作复杂，氢氧化钠溶液调节pH产生大量废液。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，能将头孢唑林酸中的多种杂质及聚合物有效去除，得到的产品纯度高、质量好，制成粉针剂后药用安全性更高。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将一定量的头孢唑林酸投入到一定量的磷酸盐溶液中，搅拌均匀，控制温度；

2)将一定量的碳酸钠投入到一定量的纯化水中，控制温度，搅拌溶清；

3)将碳酸钠溶液缓慢加入到头孢唑林酸、磷酸盐溶液和纯化水混合液中，控制温度、pH，使头孢唑林酸溶清，加入吸附剂搅拌过滤，调节pH；

4)加入乙二胺四乙酸二钠、氯化钠固体,降温养晶；

5)将头孢唑林钠结晶液过滤，用溶剂浸取洗涤、干燥。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤1中磷酸盐溶液重量为头孢唑林酸重量的3～4倍，控制温度为28～32℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤2中碳酸钠重量为头孢唑林酸重量的12％，纯化水重量为碳酸钠重量的4.2～12.5倍，溶解温度控制为30～40℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中磷酸盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾其中一种，浓度为1mol/L，磷酸盐溶液重量为碳酸钠重量的0.5倍；头孢唑林酸溶清时控制pH为3.5～5.8，控制温度28～32℃。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中吸附剂为氧化铝，吸附剂重量为碳酸钠重量的5％，搅拌时间1h。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤3中加入吸附剂后对溶液pH值进行调节，首先加碱液调节pH值为5.7～5.8，然后加入磷酸、冰乙酸、盐酸其中一种继续调节pH到5.40～5.45。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤4中乙二胺四乙酸二钠加入量为头孢唑林酸加入量的重量的0.1％～0.3％。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤4氯化钠加入量为结晶体系水量的18％～20％，分两段加入，总共用时2～3小时；养晶温度为-2～2℃，养晶时间为1～5小时。

本发明技术方案的进一步改进在于：步骤5中洗涤采用95％丙酮的湿粉洗液，洗液量为头孢唑林酸投料量的75％～125％；干燥温度40～55℃，干燥时间4～12小时。

本发明技术方案的进一步改进在于：得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针的药物制剂。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术效果有：

本发明方法制备头孢唑林钠操作简单，产品质量稳定，杂质含量低，收率高，工艺可再现性好，可用于注射用头孢唑林钠生产。

本发明使用磷酸盐缓冲溶液提供稳定环境体系，采用异相成核盐析结晶法，结晶颗粒粒度均匀，应用氧化铝吸附除杂，能将头孢唑林酸中的多种杂质及聚合物有效去除，得到的产品纯度高、质量好，制成粉针剂后药用安全性更高。

本发明将氧化铝作为吸附剂，尤其是当加入重量为碳酸钠重量5％的氧化铝吸附剂搅拌1h时，吸附除杂效果最佳，得到的产品纯度高、质量好，氧化铝用量过少、搅拌时间过短都无法起到良好除杂效果，用量过多、损失物料，搅拌时间过长，吸附的杂质再次解吸附也无法达到除杂效果；

本发明将头孢唑林酸投入到一定量的磷酸盐溶液，提供稳定溶解环境，保障化合物结构稳定性，减缓降解速率。当磷酸盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾其中一种，浓度为1mol/L，磷酸盐溶液重量为碳酸钠重量的0.5倍时，磷酸盐溶解不但提供稳定环境，还起到助溶头孢唑林酸的作用。当碳酸钠加入到头孢唑林酸溶液中时，还起到缓冲pH值，使酸碱反应过程更温和，避免碳酸钠加入瞬间局部过碱，造成降解。

本发明在结晶时加入乙二胺四乙酸二钠、氯化钠固体，作为晶种起到引晶盐析的作用，避免二次成核，过多细粉产生，定向生成理想晶型，增强产品的稳定性。当加入除乙二胺四乙酸二钠、氯化钠以外的固体时，不会起到以上效果，反而影响晶体生成，产品含量等质量指标。

本发明用于洗涤的是95％丙酮，且当洗涤液为95％丙酮时，能够有效洗去湿粉中水溶性杂质，且不影响产品收率，相比纯丙酮洗涤，终产品含量、色级明显提升；一旦洗涤液中含水比例超过5％，易导致收率损失，水分残留在湿粉中，影响后续产品干燥效果，产品易结块，粉块发黄，外观质量不合格。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：

本发明公开了一种高纯度头孢唑林钠及其药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将一定量的头孢唑林酸投入到重量为头孢唑林酸重量3～4倍的磷酸盐溶液中，搅拌均匀，控制温度为28～32℃；

2)将头孢唑林酸重量12％的碳酸钠投入到碳酸钠重量4.2～12.5倍的纯化水中，控制温度30-40℃，搅拌溶清；

3)将碳酸钠溶液缓慢加入到头孢唑林酸、磷酸盐溶液和纯化水混合液中，磷酸盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾其中一种，浓度为1mol/L，控制温度为28～32℃、pH为3.5～5.8，使头孢唑林酸溶清，加入重量为碳酸钠重量5％的氧化铝吸附剂搅拌过滤，搅拌时间为1h，调节pH；首先加碱液调节pH值为5.7～5.8，然后加入磷酸、冰乙酸、盐酸其中一种继续调节pH到5.40～5.45；

4)加入头孢唑林酸加入量的重量0.1％～0.3％的乙二胺四乙酸二钠和结晶体系水量的18％～20％氯化钠固体，氯化钠固体分两段加入，总共用时2～3小时,降温养晶，养晶温度为-2～2℃，养晶时间为1～5小时；

5)将头孢唑林钠结晶液过滤，用95％丙酮的湿粉洗液浸取洗涤、干燥，洗液量为头孢唑林酸投料量的75％～125％；干燥温度40～55℃，干燥时间4～12小时。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20～24℃，湿度小于40％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

以下为本发明的具体实施方式：

实施例1

头孢唑林酸400g投入到100mL磷酸氢二钠溶液和1200mL纯化水中，28℃搅拌10min。将48g碳酸钠投入到200mL水中，过程控温30℃，搅拌溶清。2小时将碳酸钠溶液加入到头孢唑林酸料液中，保持28℃，调节pH至3.5，搅拌10min。加入氧化铝20g，搅拌1h后过滤，用碱液调节pH5.70，再用磷酸调节pH5.40。料液溶清后加入乙二胺四乙酸二钠0.4g，搅拌10min。20min缓慢加入氯化钠固体135g，搅拌40min；再次加入氯化钠固体135g，用时1小时。温度降至-2℃养晶1小时。过滤，300mL丙酮分两次洗涤滤饼。40℃干燥12小时，水分小于12.3％，收率105.0％。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20℃，湿度35％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

实施例2

头孢唑林酸400g投入到100mL磷酸二氢钠溶液和1600mL纯化水中，32℃打浆10min。将48g碳酸钠投入到600mL水中，过程控温40℃，搅拌溶清。1.5小时将碳酸钠溶液加入到头孢唑林酸料液中，保持32℃，调节pH至5.8，搅拌10min。加入氧化铝20g，搅拌1h后过滤，用盐酸调节pH5.45。料液溶清后加入乙二胺四乙酸二钠1.2g，搅拌10min。45min缓慢加入氯化钠固体230g，搅拌45min；再次加入氯化钠固体230g，用时1.5小时。温度降至2℃养晶5小时。过滤，500mL丙酮分两次洗涤滤饼。55℃干燥4小时，水分小于11.5％，收率107.2％。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为24℃，湿度30％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

实施例3

头孢唑林酸400g投入到100mL磷酸氢二钾溶液和1400mL纯化水中，30℃打浆10min。将48g碳酸钠投入到400mL水中，过程控温35℃，搅拌溶清。1小时将碳酸钠溶液加入到头孢唑林酸料液中，保持30℃，调节pH至4.7，搅拌10min。加入氧化铝20g，搅拌1h后过滤，用碱液调节pH5.75，用冰乙酸调节pH5.42。料液溶清后加入乙二胺四乙酸二钠0.8g，搅拌10min。30min缓慢加入氯化钠固体180g，搅拌30min；再次加入氯化钠固体180g，用时1.5小时。温度降至0℃养晶3小时。过滤，400mL丙酮分两次洗涤滤饼。48℃干燥8小时，水分小于10.8％，收率106.5％。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为22℃，湿度32％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

对比例1～2

分别按照专利《一种制备头孢唑林钠化合物的方法》(CN102321101B)、《一种头孢唑林钠的提纯方法》(CN110483554A)制备样品；

对比例3～5为按照实施例1的对比例，在限定参数条件范围外的制备样品；

对比例3(减少氧化铝用量及搅拌时间)

头孢唑林酸400g投入到100mL磷酸氢二钠溶液和1200mL纯化水中，28℃搅拌10min。将48g碳酸钠投入到200mL水中，过程控温30℃，搅拌溶清。2小时将碳酸钠溶液加入到头孢唑林酸料液中，保持28℃，调节pH至3.5，搅拌10min。加入氧化铝2g，搅拌0.5h后过滤，用碱液调节pH5.70，再用磷酸调节pH5.40。料液溶清后加入乙二胺四乙酸二钠0.4g，搅拌10min。20min缓慢加入氯化钠固体135g，搅拌40min，再次加入氯化钠固体135g，用时1小时。温度降至-2℃养晶1小时。过滤，300mL丙酮分两次洗涤滤饼。40℃干燥12小时，水分小于12.0％，收率104.2％。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20℃，湿度35％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

对比例4(加晶种结晶)

头孢唑林酸400g投入到100mL磷酸氢二钠溶液和1200mL纯化水中，28℃搅拌10min。将48g碳酸钠投入到200mL水中，过程控温30℃，搅拌溶清。2小时将碳酸钠溶液加入到头孢唑林酸料液中，保持28℃，调节pH至3.5，搅拌10min。加入氧化铝20g，搅拌1h后过滤，用碱液调节pH5.70，再用磷酸调节pH5.40。加入0.5g无菌头孢唑林钠作为晶种，搅拌60min。温度降至-2℃养晶1小时。过滤，300mL丙酮分两次洗涤滤饼。40℃干燥12小时，水分小于12.0％，收率99.2％。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20℃，湿度35％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

对比例5(碳酸钠直接调节终点pH值)

头孢唑林酸400g投入到100mL磷酸氢二钠溶液和1200mL纯化水中，28℃搅拌10min。将48g碳酸钠投入到200mL水中，过程控温30℃，搅拌溶清。2小时将碳酸钠溶液加入到头孢唑林酸料液中，保持28℃，调节pH至5.40，搅拌10min。加入氧化铝20g，搅拌1h后过滤，料液溶清后加入乙二胺四乙酸二钠0.4g，搅拌10min。20min缓慢加入氯化钠固体135g，搅拌40min，再次加入氯化钠固体135g，用时1小时。温度降至-2℃养晶1小时。过滤，300mL丙酮分两次洗涤滤饼。40℃干燥12小时，水分小于12.0％，收率95.2％。

得到的头孢唑林钠，在A级层流下采用气流分装机在氮气保护下将头孢唑林钠原料药按照1.0g/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温度为20℃，湿度35％，得到注射用头孢唑林钠无菌粉针制药物制剂。

将实施例1-3的头孢唑林钠制备后的成品药物制剂、对比例1-5与纯化前和客户要求的标准进行对比：

表1

批号	色级	聚合物％	杂质A％	杂质E％	最大单杂％	总杂％	含量％
								客户标准	≤4号	≤0.04	≤0.2	≤0.5	≤0.3	≤1.0	≥97.0
纯化前产品	3号	0.08	0.18	0.18	0.15	0.47	99.0
								实施例1	0.5号	未检出	未检出	未检出	0.06	0.14	99.8
实施例2	0.5号	未检出	未检出	0.03	0.07	0.15	99.8
								实施例3	0.5号	未检出	未检出	未检出	0.07	0.15	99.8
对比例1	2号	0.08	0.13	0.08	0.12	0.29	97.8
								对比例2	2号	0.08	0.15	0.07	0.13	0.30	97.9
对比例3	1号	0.10	0.09	0.06	0.11	0.25	98.2
								对比例4	1号	0.08	0.06	0.05	0.10	0.22	98.6
对比例5	1号	0.03	0.03	0.02	0.06	0.25	99.9

由上表数据确定，工艺在权利要求范围内，产品质量好，杂质含量低，工艺可再现性好，本发明使用磷酸盐缓冲溶液提供稳定环境体系，采用异相成核盐析结晶法，结晶颗粒粒度均匀，应用氧化铝吸附除杂，能将头孢唑林酸中的多种杂质及聚合物有效去除，该技术方案与背景技术中提到的方案相比，得到的产品纯度高、质量好，制成粉针剂后药用安全性更高。

由上表数据可知，通过实施例1与对比例3-5进行对比，可以看出，通过实施例1给出的完整方法制得的产品与对比例3-5相比，得到的产品纯度高、质量好。

本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理等所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

本发明的说明书中列举了各种组分的可选材料，但是本领域技术人员应该理解：上述组分材料的列举并非限制性的，也非穷举性的，各种组分都可以用其他本发明说明书中未提到的等效材料替代，而仍可以实现本发明的目的。说明书中所提到的具体实施例也是仅仅起到解释说明的目的，而不是为例限制本发明的范围。

另外，本发明每一个组分的重量范围包括说明书中所提到的任意下限和任意上限的任意组合，也包括各具体实施例中该组分的具体含量作为上限或下限组合而构成的任意范围：所有这些范围都涵盖在本发明的范围内，只是为了节省篇幅，这些组合而成的范围未在说明书中一一列举。说明书中所列举的本发明的每一个特征，可以与本发明的其他任意特征组合，这种组合也都在本发明的公开范围内，只是为了节省篇幅，这些组合而成的范围未在说明书中一一列举。