背景技术

脊椎动物不断受到微生物侵袭的威胁，并进化出免疫防御机制，以消除感染的病原体。在哺乳动物中，这种免疫系统包括两个分支：天然免疫和适应性免疫。天然免疫系统是由模式识别受体(PRRs)启动的第一道防线，所述模式识别受体检测来自病原体的配体以及损伤相关的分子模式(Takeuchi O.et al,Cell,2010:140,805-820)。已经识别出越来越多的这些受体，包括Toll样受体(TLR)、C型凝集素受体、视黄酸诱导型基因I(RIG-1)样受体和NOD样受体(NLR)以及双链DNA传感器。PRRs的激活导致参与炎症应答的基因的上调，包括抑制病原体复制并促进适应性免疫的1型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子。

衔接蛋白STING(干扰素基因刺激蛋白)也已知为TMEM 173、MPYS、MITA和ERIS，其已经被识别为对胞质核酸的天然免疫应答中的中心信号分子(Ishikawa H and Barber GN,Nature,2008:455,674-678；WO2013/1666000)。STING的激活引起IRF3和NFκB通路的上调，从而诱导干扰素-β和其他细胞因子。STING对于病原体或宿主来源的胞质DNA的应答是至关重要的，并且对被称为环状二核苷酸(CDN)的不寻常核酸也是至关重要的。

CDN首先被识别为负责控制原核细胞中的众多应答的细菌二级信使。

细菌CDN(如c-di-GMP)是以两个3',5'磷酸二酯连接键为特征的对称分子。

近来已经通过X射线晶体学证实了由细菌CDN直接激活STING(Burdette D L andVance R E,Nature Immunology,2013:14,19-26)。因此，细菌CDN及其类似物作为潜在的疫苗佐剂已经引起了人们的兴趣(Libanova R.et al,Microbial Biotechnology 2012:5,168-176；WO2007/054279,WO2005/087238)。

最近，已经阐明了对胞质DNA的应答，并且显示出涉及通过被称为环状GMP-AMP合酶(cGAS，先前称为C6orfl50或MB21D1)的酶产生一种新型哺乳动物CDN信号分子(称为cGAMP)，其随后激活STING。与细菌CDN不同，cGAMP是一种不对称分子，特征在于它是混合的2',5'和3',5'磷酸二酯键(Gao P et al,Cell,2013:153，1094-1107)。cGAMP(II)与STING的相互作用也已经通过X射线晶体学证明(Cai X et al,Molecular Cell,2014:54,289-296)。

干扰素首先被描述为可以保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs&Lindemann,J.Virus Interference.Proc.R.Soc.Lon.Ser.B.Biol.Sci.1957:147,258-267)。在人类中，I型干扰素是由染色体9上的基因编码并且编码干扰素α(IFNα)的至少13种同工型和干扰素β(IFNβ)的一种同工型的相关蛋白家族。重组IFNα是第一个批准的生物治疗剂，并且已成为病毒感染和癌症中的重要疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性外，已知干扰素是作用于免疫系统细胞的免疫应答的高效调节剂。

施用小分子化合物可以调节天然免疫应答(包括I型干扰素产生和其他细胞因子的活化或抑制)，这成为治疗或预防包括病毒感染和自身免疫性疾病在内的人类疾病的重要策略。这种类型的免疫调节策略有可能识别出这样的化合物：其不仅可以用于感染性疾病先天免疫，而且用于癌症(Zitvogel，L.，等人，Nature Reviews Immunology，2015 15(7)，p405-414),过敏性疾病(Moisan J.et al,Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2006:290,L987-995),神经变性疾病如肌萎缩侧索硬化和多发性硬化(Lemos，H.等人，J.Immunol.，2014：192(12)，5571-8；Cirulli，E.等人，Science，2015：347(6229)，1436-41；Freischmidt，A.，等人，Nat.Neurosci.，18(5)，631-6)，其他炎性病症如肠易激综合征(Rakoff-Nahoum S.,Cell.,2004,23,118(2):229-41),以及作为疫苗佐剂(Persing etal.Trends Microbiol.2002:10(10Suppl),S32-7和Dubensky et al.,TherapeuticAdvances in Vaccines,published on line Sept.5,2013)。

STING对于抗微生物宿主防御至关重要，包括保护抗一系列DNA和RNA病毒和细菌(Barber等人，Nat.Rev.Immunol.2015：15(2)：87-103，Ma和Damania，Cell Host&Microbe，2016：19(2)150-158中综述)。疱疹病毒科，黄病毒科，冠状病毒科，乳头瘤病毒科，腺病毒科，肝DNA病毒科，邻-和副粘病毒科和弹状病毒科已经进化出机制来抑制STING介导的I型干扰素的产生和逃避宿主的免疫控制(Holm等人,Nat Comm.2016:7:10680；Ma等人,PNAS2015:112(31)E4306-E4315；Wu等人,Cell Host Microbe 2015:18(3)333-44；Liu等人,JVirol 2016:90(20)9406-19；Chen等人,Protein Cell 2014:5(5)369-81；Lau等人,Science 2013:350(6260)568-71；Ding等人,J Hepatol 2013:59(1)52-8；Nitta等人,Hepatology 2013 57(1)46-58；Sun等人,PloS One 2012:7(2)e30802；Aguirre等人,PloSPathog 2012:8(10)e1002934；Ishikawa等人,Nature 2009:461(7265)788-92)。因此，STING的小分子活化可有益于治疗这些传染病。

相反，增加和延长的I型IFN产生与各种慢性感染相关，包括分枝杆菌(Collins等人,Cell Host Microbe 2015：17(6)820-8)；Wassermann等人,Cell Host Microbe 2015：17(6)799-810；Watson等人,Cell Host Microbe 2015：17(6)811-9)、弗朗西斯氏菌(Storek等人，J Immunol.2015：194(7)3236-45；Jin等人，J Immunol.2011：187(5)2595-601)、衣原体(Prantner等人，J Immunol 2010：184(5)2551-60)、疟原虫(Sharma等人，Immunity 2011：35(2)194-207)和HIV(Herzner等人，Nat Immunol 2015 16(10)1025-33；Gao等人，Science 2013：341(6148)903-6)。类似地，在具有复杂形式的自身免疫性疾病的患者中发现过量的I型干扰素产生。人类中的遗传学证据和来自动物模型研究的支持证明了抑制STING导致驱动自身免疫性疾病的I型干扰素减少的假设(Crow YJ等，Nat.Genet.2006；38(8)38917-920，Stetson DB等Cell 2008；134；587-598)。因此，STING抑制剂为患有慢性I型干扰素和与感染或复杂自身免疫疾病相关的促炎性细胞因子生成的患者提供治疗。过敏性疾病与对过敏原的Th2偏颇免疫反应有关。Th2应答与IgE水平升高有关，IgE通过其对肥大细胞的作用促进对过敏原的超敏反应，导致例如过敏性鼻炎和哮喘中出现的症状。在健康个体中，对过敏原的免疫应答与混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答更加平衡。已显示，1型干扰素的诱导导致局部环境中Th2型细胞因子的减少并促进Th1/Treg应答。在这种情况下，通过例如STING的激活诱导1型干扰素可以有益于治疗过敏性疾病，例如哮喘和过敏性鼻炎(Huber J.P.等人J Immunol 2010：185，813-817)。

结合至STING且作为激动剂的化合物在与人PBMC一起孵育时已经显示出诱导1型干扰素和其它细胞因子。诱导人类干扰素的化合物可用于治疗各种疾病，例如治疗过敏性疾病和其它炎性病症，例如过敏性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病、神经变性疾病、癌前综合征和癌症，并且还可以用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。结合至STING的化合物可以作为拮抗剂，并且可用于治疗，例如自身免疫性疾病。据预测，用激活剂或抑制剂靶向STING是治疗其中调节1型IFN途径可获益的疾病和病症的有前途的方法，包括炎症、过敏性和自身免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌前综合征和作为免疫原性组合物或疫苗佐剂。

皮肤癌和各种皮肤病毒感染涉及免疫特权环境，并且对病变的局部免疫应答的激活可以是局部治疗方法。STING激动剂可用于治疗病毒性疣，浅表性皮肤癌和恶化前光化性角化病。通过双重作用机制，STING活化(例如，通过微针贴剂递送或局部制剂)可用于通过产生抗病毒I型干扰素而直接控制HPV，并通过增强先天免疫激活下游的适应性免疫应答间接控制HPV。STING激动剂可以激活病变中的先天免疫应答并驱动抗HPV T细胞反应。

最近的证据表明，在肿瘤驻留的树突细胞内自发激活STING途径导致I型IFN产生和针对肿瘤的适应性免疫应答。此外，在肿瘤微环境内的抗原呈递细胞(APC)中激活该途径驱动随后的T细胞针对肿瘤相关抗原的启动。Corrales和Gajewski，Clin Cancer Res；21(21)；4774-9,2015。

国际专利申请WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO 2015/077354、PCT/EP2015/062281和GB 1501462.4公开了一些环状二核苷酸及其在通过激活STING诱导免疫应答中的用途。

本发明的化合物调节STING的活性，因此，可以在其中STING(干扰素基因的刺激剂)的调节是有益的治疗疾病、障碍和/或病症中提供有益的治疗效果，例如用于炎症、过敏和自身免疫疾病、传染病、癌症、癌前综合征和疫苗佐剂。