阅读说明：本技术 药物洗脱支架 (Drug eluting stent ) 是由 真锅松也 于 2015-10-21 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种药物洗脱支架。所述药物洗脱支架具有由金属或聚合物材料制得并具有弯曲部分的网状主体,其表面涂布有包含西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物,其中所述生物可吸收聚合物包括：包含重量比为7:3-9:1的DL丙交酯和乙交酯的聚合物,其分子量为40,000-400,000。本发明还涉及一种用于制备具有由金属或聚合物材料制得并具有弯曲部分的网状主体的药物洗脱支架的方法,其通过超声喷涂用包含西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物涂布所述支架的表面,其中所述生物可吸收聚合物包括：包含重量比为7:3-9:1的DL丙交酯和乙交酯的聚合物,其分子量为40,000-400,000。(The invention relates to a drug eluting stent. The drug eluting stent has a mesh-like body made of a metal or polymer material and having a curved portion, the surface of which is coated with a mixture comprising cilostazol and a bioabsorbable polymer, wherein the bioabsorbable polymer comprises: a polymer comprising DL lactide and glycolide in a weight ratio of 7:3 to 9:1, having a molecular weight of 40,000-400,000. The present invention also relates to a method for preparing a drug-eluting stent having a mesh-like body made of a metal or polymer material and having a curved portion, which coats a surface of the stent with a mixture comprising cilostazol and a bioabsorbable polymer by ultrasonic spraying, wherein the bioabsorbable polymer comprises: a polymer comprising DL lactide and glycolide in a weight ratio of 7:3 to 9:1, having a molecular weight of 40,000-400,000.)

药物洗脱支架

本申请为国际申请PCT/JP2015/079693于2017年6月27日进入中国国家阶段、申请号为201580071286.5、发明名称为“药物洗脱支架”的分案申请。

技术领域

本发明可涉及涂布有西洛他唑的支架及其制备方法。

背景技术

当前的医学进步带来各种疾病例如感染疾病的治疗/预防的显著发展，但是由差的生活方式引起的动脉硬化疾病或类似疾病的患者倾向于增加。特别地，动脉硬化疾病例如心肌梗塞、心绞痛、中风和外周血管疾病的患者在日本越来越多地增加，这与生活方式西化和衰老有关。作为稳当治疗此类动脉硬化疾病的方法，通常使用经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，下文称为"PTA")，其为手术扩展血管中的狭窄或堵塞部分的血管成形术，例如在冠状动脉中的经皮腔内冠状动脉血管成形术，这是典型的。针对管状动脉中的狭窄或堵塞区域手术的PTA具体称为经皮腔内冠状动脉血管成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，缩写为"PTCA")。

PTCA是用于恢复血流的技术，其中气囊导管(在其端部具有气囊的管)或支架从手臂或股动脉***，其被置于冠状动脉中的狭窄处，随后附于端部的气囊被吹胀以扩张狭窄的血管。该技术可扩张病变部位中的血管内腔，以增加血管内腔中的血流。PTCA用于治疗动脉硬化疾病以及血液透析患者的手臂处出现的分流道(shunt)狭窄。

一般而言，经PTCA治疗的血管受到损伤，例如内皮细胞分离和弹性膜受伤，并且血管内膜由于血管壁中的愈合反应而生长，由此狭窄病变部位被PTCA打开的患者可以约30至40％的比率遭受再狭窄。

更详细地，人类中的再狭窄的主因被认为是在PTCA之后1至3天出现的炎性过程(单核细胞的粘结/侵入)，和PTCA之后约45天生长最多的内膜增厚(平滑肌细胞)的形成过程。一旦再狭窄发生，有必要再次进行PTCA。因此，期望建立用于预防和治疗的方法。

随后，已建议通过使用用于放置到内腔中的药物溶解型的医疗设备(支架)而在内腔中用于放置的部位处持续长时间局部释放药物来尝试降低再狭窄的比率，在所述医疗设备中抗癌剂或免疫抑制剂以及抗炎剂或平滑肌细胞增殖抑制剂负载在由金属或聚合物材料制得的支架或气囊导管的表面上。

施加在药物洗脱支架上的药物通常是莫司(limus)类型药物，例如抗癌剂和免疫抑制剂。这些药物由于其有效的细胞毒性而具有抑制为再狭窄主因的所谓的“内膜增厚”的血管平滑肌细胞的生长的有效作用。相反，这些药物还可强烈抑制血管内皮细胞的再生，其可诱导迟发性支架内血栓症，这是一个大的临床问题。迟发性支架内血栓症的发生率低，小于1％，但是，一旦给予支架的患者患上血栓症，该患者可具有差的预后，即，可遭受严重的问题例如心脏死。

为了解决所述问题，现在已积极研究抑制血管内皮细胞再生的抑制，例如，通过减少施加到支架上的上述莫司类型药物的量。但是，似乎当使用莫司类型药物时，该问题不能得到完全解决。

已尝试使用除了莫司类型药物以外的药物，例如普罗布考和西洛他唑，但是还不存在除了莫司类型药物的支架以外的任何实用的药物洗脱支架。

专利参考1提议了一种药物洗脱支架(下文缩写为"DES")，其中支架的主体涂布有包含用于治疗的生物活性物质的生物相容性纳米颗粒，及其方法，其公开了球形结晶技术作为生物相容性纳米颗粒的方法。

但是，几乎不溶于水的水溶性差的药物(如普罗布考和西洛他唑，其具有抗血栓活性)难以通过球形结晶技术被包含在生物相容性纳米颗粒中。实际上，当通过所述球形结晶技术使得普罗布考包含在颗粒中时，普罗布考在PLGA纳米颗粒中的含量仅为约0.5％，其表明包含极少的药物。因此，根据专利参考1的方法，不可能制备用于放置在内腔中的表面涂布有足够量的水溶性差的药物的医疗设备。

专利参考2公开了一种通过将支架或导管(其为载体)浸渍到水不溶性药物溶液中并干燥载体而在载体上附着药物的方法。然而，在专利参考2中公开的方法中，附着的量是有限的，从而难以附着足够量的药物到载体上。另外，所附的药物在短时间内释放，由此也难以控制释放时间。

专利参考3公开了一种药物控释类型的多层支架，其表面涂布有药物成分和生物相容性聚合物作为第二涂层，其中普罗布考被列作示例性活性成分之一。专利参考4公开了一种涂布有包含药物成分的生物相容性物质的医疗设备，并且专利参考5公开了一种药物递送系统，其使用气囊和植入假体(支架)，该气囊和植入假体(支架)至少部分涂布有包含药物和载体的涂布剂。另外，专利参考4和5均公开了普罗布考作为药物。

然而，专利参考3至5中公开的方法具有的问题是花费过多时间来洗脱药物并且随后难以获得足够的药物效力，因为药物成分的释放与生物相容性聚合物层的分解连续(tandem)发生。这些方法在制备药物成分和生物相容性聚合物的液体涂布剂时需要使用可以溶解药物成分和生物相容性聚合物两者的溶剂。然而，从生物相容性聚合物和药物的组合角度来讲，发现此类溶剂是受限的。从而，所述方法具有缺乏涂布技术的通用性的问题。

另外，使用为另一水溶性差的药物并具有血小板凝集抑制作用的西洛他唑等，已尝试了药物至医疗设备中的相同应用(专利参考3、6至20)。例如，专利参考公开了以下试验：将生物相容性颗粒转化成其纳米颗粒，并随后通过基于电荷的方法使支架涂布该纳米颗粒和西洛他唑颗粒，但是制备其的过程非常复杂。现有技术中公开的其它方法在试验中也具有同样问题。

现有技术

(专利参考)

专利参考1:JP2007-215620A

专利参考2:JP2005-538812T

专利参考3:JP2006-198390A

专利参考4:JP2007-528275T

专利参考5:JP2007-529285T

专利参考6:JP2007-117742A

专利参考7:JP2003-2900360A

专利参考8:JP2001-190687A

专利参考9:JP4473390B

专利参考10:JP2010-506837T

专利参考11:JP2010-506849T

专利参考12:JP2009-511195T

专利参考13:JP2009-511205T

专利参考14:JP2008-533044T

专利参考15:JP2008-505126T

专利参考16:JP2006-526652T

专利参考17:JP2005-531391T

专利参考18:JP2005-508671T

专利参考19:JP2004-523275T

专利参考20:WO2011/024831

发明内容

(本发明欲解决的问题)

考虑到以上问题，本发明的主要目的是提供一种具有以下两种性质的药物洗脱支架：(1)抑制内膜增厚和(2)抑制血管内皮细胞再生的抑制，其中不具有细胞毒性的西洛他唑用作药物，尽管其似乎不那么容易制备此类支架，因为西洛他唑具有差的水溶性。详细地，该目的将通过提供稳定涂布有包含西洛他唑的涂布剂的药物洗脱支架和用于制备该支架的方法来实现。

(解决问题的手段)

本发明的发明人已进行大量研究以便解决上述问题，并已发现具有合适的涂层强度以稳定保持西洛他唑和合适的溶解速率的西洛他唑-洗脱支架可通过用西洛他唑与具有一定范围分子量的生物可吸收聚合物一起涂布支架来制备，特别地，其可为在抑制内膜增厚方面优于其它支架的药物洗脱支架，这是由于其洗脱速率是理想化的。基于该新的发现，本发明得以完成。

期望西洛他唑-洗脱支架不能引起血管内皮细胞再生的抑制(其由莫司类型的药物引起)，并可抑制内膜增厚。

本发明可提供显示于以下第1至14项中的支架，及其方法。

(第1项)一种药物洗脱支架，其具有由金属或聚合物材料制得的主体，其表面涂布有包含西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物，其中所述生物可吸收聚合物的分子量为40,000至600,000。

(第2项)第1项所述的药物洗脱支架，其中所述生物可吸收聚合物包括：

(a)包含重量比为7:3-9:1的DL丙交酯和乙交酯的聚合物，其分子量为40,000-400,000，

(b)包含DL丙交酯的聚合物，其分子量为50,000-100,000，

(c)包含重量比为6:4-8:2的L丙交酯和DL丙交酯的聚合物，其分子量为300,000-600,000，

(d)包含L丙交酯的聚合物，其分子量为50,000-150,000，或

(e)包含重量比为6:4-8:2的L丙交酯和己内酯的聚合物，其分子量为150,000-400,000。

(第3项)第1或2项所述的药物洗脱支架，其中西洛他唑与所述生物可吸收聚合物的重量比为4:6-7:3。

(第4项)第3项所述的药物洗脱支架，其中西洛他唑与所述生物可吸收聚合物的重量比为4:6-6:4。

(第5项)第1至4项中任一项所述的药物洗脱支架，其主体由钴-铬合金作为主要成分制得。

(第6项)第1至5项中任一项所述的药物洗脱支架，其中所述支架主体的涂布通过超声喷涂完成。

(第7项)第1至6项中任一项所述的药物洗脱支架，其中施加在一个支架上的西洛他唑的重量大于400μg且小于700μg。

(第8项)第7项所述的药物洗脱支架，其中施加在一个支架上的西洛他唑的重量大于500μg且小于600μg。

(第9项)一种用于制备药物洗脱支架的方法，其通过超声喷涂用包含西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物涂布所述支架的表面，其中所述支架的主体由金属或聚合物材料制得，并且所述生物可吸收聚合物的分子量为40,000至600,000。

(第10项)第9项所述的方法，其中所述生物可吸收聚合物包括：

(a)包含重量比为7:3-9:1的DL丙交酯和乙交酯的聚合物，其分子量为40,000-400,000，

(b)包含DL丙交酯的聚合物，其分子量为50,000-100,000，

(c)包含重量比为6:4-8:2的L丙交酯和DL丙交酯的聚合物，其分子量为300,000-600,000，

(d)包含L丙交酯的聚合物，其分子量为50,000-150,000，或

(e)包含重量比为6:4-8:2的L丙交酯和己内酯的聚合物，其分子量为150,000-400,000。

(第11项)第9或10项所述的方法，其中西洛他唑与所述生物可吸收聚合物的重量比为4:6-7:3。

(第12项)第9至11项中任一项所述的方法，其中施加在一个支架上的西洛他唑的重量大于400μg且小于700μg。

(发明效果)

本发明的药物洗脱支架稳定涂布有包含西洛他唑的涂布剂，具有高涂层强度，并且尤其具有合适的溶解速率。从效果中，所述支架可使得药物在支架留置后的炎性过程之时和在内膜增厚过程中发生再狭窄之时洗脱，并随后药物可作用于血管内细胞上，有效抑制内膜增厚，并显著改善在支架留置之后以高比率发生的再狭窄。

另外，本文中使用的药物是不具有细胞毒性的西洛他唑，因此本发明支架可抑制内膜增厚，而不抑制由莫司类药物引起的血管内皮细胞再生。

附图说明

图1显示支架的完整图像(a)，和沿着A-A线的横截面视图(b)。

图2显示借助超声喷涂机来涂布支架的概貌。

图3显示实施例2中的涂层的有缺陷的实例(网状并拢(adduct))。

图4显示实施例2中的涂层的有缺陷的实例(不均匀的涂层)。

图5显示实施例2的结果。

图6显示实施例3的结果。

图7显示实施例4的结果。

图8显示用于解释实施例5的图。

图9显示为实施例5的结果的内膜中层(intima-media)/血管中层(vascularmedia)比。

图10显示为实施例5的结果的新生内膜面积。

图11显示为实施例5的结果的内皮覆盖率。

具体实施方式

已知本文中使用的西洛他唑(其化学名为6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮)具有血小板凝集抑制作用，磷酸二酯酶(PDE)抑制作用，抗溃疡、降压作用和消炎作用，并且可用作抗血栓形成剂、用于改善脑循环的药物、消炎剂、抗溃疡药物、降压药物、平喘药物、磷酸二酯酶抑制剂等。西洛他唑还涵盖其药学上可接受的盐。

本文中所用的生物可吸收聚合物包括，例如包含丙交酯和/或乙交酯的聚丙交酯，其分子量为40,000至600,000。具体地，所述生物可吸收聚合物包括包含DL丙交酯、L丙交酯、乙交酯、己内酯等的聚合物，更具体地，(a)包含重量比为7:3-9:1的DL丙交酯和乙交酯的聚合物，其分子量为40,000-400,000，(b)包含DL丙交酯的聚合物，其分子量为50,000-100,000，(c)包含重量比为6:4-8:2的L丙交酯和DL丙交酯的聚合物，其分子量为300,000-600,000，(d)包含L丙交酯的聚合物，其分子量为50,000-150,000，和(e)包含重量比为6:4-8:2的L丙交酯和己内酯的聚合物，其分子量为150,000-400,000。优选地，所述生物可吸收聚合物包括下文实施例部分的表1中所列的生物可吸收聚合物，或其混合物，更优选RG858S、RG755S、LR704S、755/703或其混合物。

涂布剂3包含作为药物的西洛他唑和上述生物可吸收聚合物的混合物。所述生物可吸收聚合物需要防止包含西洛他唑的涂层(coating layer)免于除去，因为西洛他唑水溶性差，并且还需要维持高涂层强度(coating strength)。

西洛他唑和聚丙交酯的按重量计的混合比优选为4:6-7:3。当该混合比在所述范围内时，期望获得良好的抑制内膜增厚的效果。并且，当该混合比在4:6-6:4内时，所述涂层强度可进一步增加。

本文中使用的支架是由金属或聚合物材料制得的常规支架。在金属支架的情况下，该金属包括合适的镍、钴、铬、钛的合金和/或不锈钢，优选钴-铬合金作为主要成分。

本发明中用于使用西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物涂布支架的方法包括常规的简化喷涂法、浸渍法、电沉积、超声喷涂法等等，从涂层强度的角度优选超声喷涂法。

在下文中，在显示附图的情况下例示本发明的实施方案。

本发明的发明人已进行大量研究以便解决关于常规药物洗脱支架的问题，并已发现通过用西洛他唑和下文描述的聚合物涂布金属支架或聚合物材料支架可能制备可将西洛他唑稳定保持在支架上且强烈抑制内膜增厚的药物洗脱支架。

图1(a)是显示本发明的药物洗脱支架的视图。图1(b)是图1(a)沿着A-A线的横截面视图。支架1具有圆柱体内腔结构，其具有较长方向轴，该轴的外周具有网状图案，其可向外扩张。将支架在未扩张状态下***身体，并随后在治疗目标部位处在血管中扩张以留置在血管中。该扩张可用气囊导管中在血管中实现。图1显示网状图案的视图，但是本发明可包括其它网状图案。

如图1(b)中所示，在基底构件2上用涂布剂3涂布本发明的支架1。基底构件2可以任意方法制备。例如，其可由中空不锈钢管或成型不锈钢管通过激光、放电铣削、化学刻蚀或其它方法来制备。基底构件2可由合适的镍、钴、铬、钛的合金和/或不锈钢制得。

图2是显示施加涂布剂3到基底构件2上的超声喷涂机4的视图。在涂布步骤之前，基底构件2的表面用等离子体机(未显示于图2中)进行等离子体处理。在等离子体处理之后，将基底构件2与芯轴连接，该芯轴固定在超声喷涂机4中。在超声喷涂机4中，液体涂布剂经由带有注射泵的管道6运送，并随后用超声喷嘴5进行雾化和喷雾。在喷雾时，基底构件2旋转并在超声喷嘴5下线性移动以将涂布剂3堆积到基底构件2上。随后，基底构件2旋转并在氮气流下线性移动，并进一步在干燥器中在真空中干燥以制备支架1。

本文中使用的液体涂布剂是西洛他唑和聚合物在溶剂中的溶液。本文中使用的溶剂包括具有低沸点的挥发性溶剂，其可在涂布之后容易除去。所述挥发性溶剂包括，例如，甲醇、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、异戊醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和两种或更多种溶剂的混合物。

实施例

下表1中所列的各聚合物用于以下各实施例。

表1

实施例1

钴-铬合金作为基底构件2通过超声喷雾涂布有西洛他唑和以上所列的(e)、(j)和(p)中的一种的聚合物的混合物，其中西洛他唑和所述聚合物的混合比如表2中所示变化，并且评价各涂层强度。结果显示于表2中。在该表中，符号"○"表明强度非常高，符号"Δ"表明强度高，且符号"×"表明强度低。

结果表明当西洛他唑和聚合物的混合比(D/P比)为6:4或更低时，即，西洛他唑的量小于该比率时，强度高，并且特别地，当该比率为5:5时，强度足够高。然而，当D/P比小于4:6时，据推测用于药物洗脱支架的西洛他唑的药物效果可降低。因此，D/P比优选为4:6或更高。

表2

实施例2

钴-铬合金作为基底构件2通过超声喷雾涂布有通过混合西洛他唑和表1中所列的17种聚合物(a)至(q)中的一种制备的涂布剂。西洛他唑和各聚合物的混合比为5:5。

就涂层工程(coating work)来观察各制备的支架的外观。在外部观察中，在涂布支架中不具有显示于图3中的网状并拢或不具有显示于图4中的不均匀涂层并且表面不像橘子皮而是平整且光滑的涂布支架被评价为“良好”。结果显示于图5中。在图5中，坐标轴表示与西洛他唑混合的各聚合物的分子量，并且横坐标轴表示涂布剂的溶解速率。显示于图5中的(a)至(q)(其为表1中所列的17种聚合物)通过其位置显示两种因素的关系。

作为涂层性能的评价，在图5中用椭圆圈出的区域中的聚合物显示良好的涂层趋势。图5表明涂层性能不能被溶解速率显著影响，但是其会被聚合物的分子量影响。欲用于包含西洛他唑的涂布剂中的聚合物优选是具有40,000-600,000的分子量的聚合物。特别地，观察到涂布剂中的聚合物(e)、(h)、(j)、(m)、(p)和(q)可带来良好的涂层性能。

实施例3

使用以上聚合物(e)、(h)、(j)、(m)、(p)和(q)以与实施例2类似的方式制备支架。如下文所解释的，将各制备的支架位于兔的髂血管中，并评价各支架抑制内膜增厚的效果。

首先，切开兔的颈部，并取出右颈动脉，将插管器(introducer)与其连接。将气囊导管的导丝从插管器***并在X射线透视下移动至待治疗的髂动脉的远端部分。并且随后，将血管造影导管沿着导丝***，并在髂动脉的处理部位处进行血管造影。在处理部位处进行血管造影之后，将带有测试支架的气囊导管沿着气囊导管的导丝在X射线透视下***处理部位。将测试支架(其中当标准直径扩张压力为9atm时支架直径为2.75mm)置于髂动脉的处理部位处(血管直径假定为2.5mm)，并随后用充气装置(indeflator)扩张气囊，保持压力为14atm(过扩张，假定支架直径：3.0mm，20％过扩张)，一次20秒。在确认支架扩张之后，将气囊放气，移除充气装置，并沿着气囊导管的导丝拔出气囊导管。在左右髂动脉处进行相同步骤。

接着，沿着气囊导管的导丝移动血管造影导管靠近处理部位，并且在那里用稀释造影剂进行血管造影。在左右髂动脉处进行相同步骤，并随后拔出血管造影导管。最后，在鞘***部位处将血管结扎，并缝合皮肤和肌肉层。采取这种方法，可将支架置于兔子的髂血管中。

通过使用在放置支架之前、放置支架不久之后(参考直径)和尸体解剖之前(放置之后28天)记录在DVD上的血管造影图片观察放置支架的部位来测试内膜增厚。并且基于放置支架不久之后的参考直径和尸体解剖之前的最窄血管直径之间的差异评价内膜增厚。

图6显示结果。图6中的术语“无药物”表示支架未涂布西洛他唑。其它结果基于涂布有包含比率为5:5的以上聚合物和西洛他唑的混合物的各涂布剂的支架。

图6中的坐标轴表示内膜增厚，即当长度较小时，其表示抑制内膜增厚的效果较高。包括西洛他唑的(j)的结果显示内膜增厚被显著抑制。类似地，(e)和(p)的结果也显示具有西洛他唑的涂层可抑制内膜增厚。另外，在放置支架的部位处的内皮细胞的观察显示内皮细胞可很好地再生，并因此，涂布有西洛他唑的本发明的支架能够实现(1)抑制内膜增厚和(2)抑制血管内皮细胞再生的抑制两方面效果，这是使用莫司类型药物未实现的。

实施例4

使用以上聚合物(e)制备支架，其在西洛他唑(D)和聚合物(P)的混合比(D/P比)上不同。将制备的支架置于兔的髂血管中，并评价各支架抑制内膜增厚的效果。结果显示于图7中。

结果显示具有4:6或7:3的混合比(D/P比)的两种支架都可比仅由基底构件(BMS)组成的支架或仅涂布有聚合物的支架更多地抑制内膜增厚。

另外，在放置支架的部位处的内皮细胞的观察显示内皮细胞可很好地再生，并因此，涂布有西洛他唑的本发明的支架能够实现(1)抑制内膜增厚和(2)抑制血管内皮细胞再生的抑制两方面效果，这是使用莫司类型药物未实现的。

实施例5

类似地，使用以上聚合物(e)制备支架，其中西洛他唑和聚合物(e)的混合比(D/P比)固定为5:5，但是西洛他唑的重量在300μg-600μg之间变化。将制备的支架置于猪的髂血管中，并随后在放置28天之后，评价在髂血管的放置支架的部位处(I)内膜中层/血管中层比、(II)新生内膜面积和(III)血管内皮细胞覆盖率。

如图8中所示，此处(II)新生内膜面积表示内膜中层81的横截面积，其是在放置支架的部位处的血管80的内部中最新形成的。(I)内膜中层/血管中层比表示以上新生内膜面积与血管中层82的横截面积的比率。

如下进行评价：

(a)拔出髂血管，

(b)将其清洗，并随后使其脱脂，

(c)渗透树脂，并随后通过聚合该树脂使其固定，

(d)在目标部位处将其切断，和

(e)将其染色，并随后通过显微镜对其进行观察。

图9显示改变西洛他唑的重量确定的各(I)内膜中层/血管中层比。图的上部显示各血管横截面的图片，该图片在血管中放置载有各重量的西洛他唑的支架28天之后拍摄。本文中通过"BMS"表示的数据是通过使用未涂布有任何药物或聚合物的金属支架获得的结果。

根据图9，当西洛他唑的重量超过400μg时，内膜中层/血管中层比降至远低于100％，其表明在放置支架的部位处内膜中层的产生可被抑制。特别地，与仅由基底构件(BMS)组成的支架的情况(其内膜中层/血管中层比大于260％)相比较，当西洛他唑的重量为500μg或600μg时，内膜增厚可被显著抑制。

然而，当西洛他唑的重量太大时，聚合物的量必须增加。在这样的情况下，涂布剂的总量应增大，并由此变得难以形成强且均匀的涂层。另外，图9中的结果显示内膜中层/血管中层比的降低在西洛他唑的重量为500μg-600μg时达到峰值。因此，西洛他唑的量优选大于400μg且小于700μg，且特别地，更优选大于500μg且小于600μg。

图10显示改变西洛他唑的重量确定的各(II)新生内膜面积。图10表明与仅由基底构件(BMS)组成的支架的情况相比较，涂布有西洛他唑的支架的任何情况均可降低新生内膜面积，并且特别地，当西洛他唑的重量大于400μg时，新生内膜面积大大降低。特别地，当西洛他唑的重量为600μg时，与仅由基底构件(BMS)组成的支架的情况相比较，新生内膜面积显著降低。

图11显示改变西洛他唑的重量确定5的各(III)血管内皮细胞覆盖率。结果表明与仅由基底构件(BMS)组成的支架的情况相比较，具有西洛他唑和聚合物的涂层可使得在任何西洛他唑重量下容易形成血管内皮。

如图9-图11中的结果所示，本发明可在放置支架的部位处抑制内膜增厚，并防止抑制血管内皮细胞再生。因此，西洛他唑的量优选大于400μg且小于700μg，并且特别地，更优选大于500μg且小于600μg。

字母或数字说明

1:支架

2:基底构件

3:涂布剂

4:超声喷涂机

5:超声喷嘴

6:管道

80:血管的横截面

81:内膜中层

82:血管中层