具体实施方式

在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物(雷帕替奈)的酒石酸盐。在一些实施方案中，本公开提供了雷帕替奈的盐酸盐。在一些实施方案中，本公开提供了雷帕替奈的琥珀酸盐。

一方面，本文提供了式I的化合物的酒石酸盐：

此外，提供了包含式I的化合物的酒石酸盐和药物载体、赋形剂、佐剂或溶媒的药物组合物。

还提供了式I的化合物的酒石酸盐的多晶型。一方面，多晶型通过X射线衍射图表征，所述X射线衍射图包括(2θ)反射，在20.5、22.8、25.8、28.7、36.8处±0.2度(2θ)。本文提供了式I的化合物的酒石酸盐的多晶型。多晶型可以通过基本上如图1所示的X射线衍射图表征；或通过包括与图2所示基本上相同的热谱图的热重分析(TGA)表征；或通过与图3所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)曲线表征。一方面，提供了包含多晶型和药物载体、赋形剂、佐剂或溶媒的药物组合物。

此外，提供了包含式I的化合物的琥珀酸盐和药物载体、赋形剂、佐剂或溶媒的药物组合物。

还提供了式I的化合物的琥珀酸盐的多晶型。一方面，多晶型的通过X射线衍射图表征，所述X射线衍射图包括(2θ)反射，在14.0、17.8、21.6、26.6、28.1、38.6、29.9处±0.2度(2θ)。本文提供了式I的化合物的琥珀酸盐的多晶型。多晶型可以通过基本上如图4所示的X射线衍射图表征；或通过包括与图5所示基本上相同的热谱图的热重分析(TGA)表征；或通过与图6所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)曲线表征。一方面，提供了包含多晶型和药物载体、赋形剂、佐剂或溶媒的药物组合物。

此外，提供了包含式I的化合物的盐酸盐和药物载体、赋形剂、佐剂或溶媒的药物组合物。

还提供了式I的化合物的盐酸盐的多晶型。一方面，多晶型通过X射线衍射图表征，所述X射线衍射图包括(2θ)反射，在18.1、22.2、23.3、31.8处±0.2度(2θ)。本文提供了式I的化合物的盐酸盐的多晶型。多晶型可以通过基本上如图7所示的X射线衍射图表征；或通过包括与图8所示基本上相同的热谱图的热重分析(TGA)表征；或通过与图9所示基本上相同的差示扫描量热法(DSC)曲线表征。一方面，提供了包含多晶型和药物载体、赋形剂、佐剂或溶媒的药物组合物。

一方面，提供了通过施用治疗有效量的式I的化合物的酒石酸盐、琥珀酸盐或盐酸盐，优选本文所述的特定多晶型来治疗认知、神经或心理疾病或病症的方法。

在一些实施方案中，认知、神经或心理疾病或病症选自记忆力、智力或学习和逻辑能力的缺陷；任何特定个体在一个或多个认知方面的功能的下降；与年龄相关的认知能力下降；痴呆；阿尔茨海默病；多发梗塞性痴呆；酒中毒性痴呆或其他与药物有关的痴呆；与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆；与亨廷顿病或帕金森病有关的痴呆；与艾滋病相关的痴呆；谵妄；遗忘症；智力低下；学习障碍，包括阅读障碍、数学障碍或书面表达障碍；注意力缺陷/多动症；精神分裂症，精神分裂症包括阴性症状；精神分裂症样精神障碍；情感性分裂症、妄想型情感性分裂症、抑郁型情感性分裂症；妄想症；物质诱发的精神障碍；偏执型人格障碍；精神分裂样人格障碍；惊恐障碍；恐惧症；强迫性障碍；应激障碍；广泛性焦虑障碍；涉及亨廷顿病的运动障碍；与多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；帕金森病：不宁腿综合征；包括认知缺陷作为其症状的障碍。

在一些实施方案中，认知、神经或心理疾病或病症选自抑郁症、严重抑郁障碍、难治性抑郁症、月经前焦虑障碍、产后抑郁、双相I型急性抑郁发作、抗治疗性抑郁症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍、社交焦虑障碍、神经性暴食症、月经前焦虑障碍的认知功能障碍、注意缺陷多动障碍、成人患者的注意缺陷多动障碍及其组合。

在一些实施方案中，认知、神经或心理疾病或病症是自杀倾向或自杀意念。

在一些实施方案中，认知、神经或心理疾病或病症是抑郁症、严重抑郁障碍、产后抑郁或创伤后精神紧张性障碍。

在一些实施方案中，患者正在接受一种或多种选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、血清素激动剂、拮抗剂和调节剂、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的额外药剂的治疗。在一些实施方案中，患者正在接受一种或多种选自阿片激动剂、阿片拮抗剂、阿片制剂部分激动剂、钙通道拮抗剂、5HT、5-HT_1A完全或部分受体激动剂或拮抗剂、5-HT_2A完全或部分受体激动剂或拮抗剂、5-HT₃完全或部分受体激动剂或拮抗剂、钠通道拮抗剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、COX-2选择性抑制剂、神经激肽受体1(NK1)拮抗剂、非甾体抗炎药(NSAID)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和/或选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)、三环抗抑郁药、去甲肾上腺素调节剂、锂、丙戊酸盐、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶逆转抑制剂(RIMA)、α-肾上腺素能受体拮抗剂、非典型抗抑郁药、苯二氮卓类、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、加巴喷丁(Neurontin、gabapentin)和普瑞巴林的额外药剂的治疗。

在一些实施方案中，患者正在接受一种或多种选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、血清素调节剂和刺激剂(SMS)、血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、三环抗抑郁药(TCA)、四环抗抑郁药(TeCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和非典型抗精神病药物。

定义

如本文所用，下文阐述的词语或术语具有以下定义：

如本文所用，“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其部分地取决于该值是如何测量或确定的(即，测量系统的局限性)。例如，按照本领域的实践，“约”可以表示在1个或多于1个标准偏差之内。在本申请和权利要求书中描述了特定值的情况下，除非另有说明，否则术语“约”表示在特定值的可接受的误差范围内。

“施用”或“以施用”是指将药物组合物给予(即，施用)受试者，或替代地，受试者接受药物组合物的步骤。

“治疗”包括导致病况、疾病、病症等改善的任何效果，例如减轻、减小、调节或消除。“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选为人。

术语“有效量”是指将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的主题组分，例如GLYX-13(或含有GLYX-13的组合物)的量。

“患者”是指接受医疗或兽医护理的人或非人受试者。因此，本文公开的组合物可用于治疗任何动物，诸如例如哺乳动物等。

“药物组合物”是指包含活性药物成分，诸如例如CGRP拮抗剂和至少一种额外成分诸如例如稳定剂或赋形剂等的组合物。因此，药物组合物是适合于对受试者如人患者进行诊断或治疗施用的制剂。药物组合物可以是，例如，在冻干或真空干燥的条件下，在冻干或真空干燥的药物组合物重构后形成的溶液，或作为不需要重构的溶液或固体。

“药理学上可接受的赋形剂”与“药理学赋形剂”或“赋形剂”同义，并且是指当施用于哺乳动物时基本上没有长期或永久性有害作用的任何赋形剂，并且包括诸如例如稳定剂、填充剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、添加剂、溶媒、载体、稀释剂或助剂的化合物。赋形剂通常与活性成分混合，或允许稀释或包裹活性成分，并且可以是固体、半固体或液体试剂。药理学上可接受的赋形剂的非限制性实例可以在例如Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems(Howard C.Ansel等人，编辑，Lippincott Williams&WilkinsPublishers，第7版，1999)；Remington:The Science and Practice of Pharmacy(AlfonsoR.Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins，第20版，2000)；Goodman&Gilman's ThePharmacological Basis of Therapeutics(Joel G.Hardman等人，编辑，McGraw-HillProfessional，第10版，2001)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients(RaymondC.Rowe等人，APhA Publications，第4版，2003)中获悉，其各自的全部内容通过引用并入本文。

药物组合物的组成成分可以包含在单一组合物中(即，所有组成成分，除了任何所需的重构液，在药物组合物的初始配混时都存在)或作为双组分系统，例如，用重构溶媒重构的真空干燥组合物，其可以例如包含在药物组合物的初始配混中不存在的成分。双组分系统可提供多种益处，包括允许掺入与双组分系统的第一组分不能充分相容以进行长期上架储存的成分。药物组合物还可包括防腐剂，例如苯甲醇、苯甲酸、苯酚、对羟基苯甲酸酯和山梨酸。药物组合物可以包括例如，赋形剂，例如表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；造粒剂和崩解剂；粘结剂；润滑剂；防腐剂；生理可降解组合物，例如明胶；水性溶媒和溶剂；油性溶媒和溶剂；混悬剂；分散剂或润湿剂；乳化剂、缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填料；抗氧化剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合或疏水材料以及本领域已知的和描述的其他成分，例如在Genaro编辑，1985，Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.中，其通过引用并入本文。

在一些实施方案中，施用的用于成人治疗的GLYX-13的治疗有效量，例如，在诱导期期间，每次施用在约0.01mg/kg至约1000mg/kg的范围内(例如，约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约100mg/kg、约1mg/kg至约50mg/kg、每天约1mg/kg至约50mg/kg、约1mg/kg至约10mg/kg、或每次施用约1mg/kg至约10mg/kg，例如，每周一次、每周两次或每周三次和/或如本文所述)。GLYX-13的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。在某些实施方案中，对抑郁症治疗有效的GLYX-13可以在约1至约10mg/kg(例如，静脉内剂量范围)的范围内，例如约5至约10mg/kg，例如约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg。

在一些实施方案中，施用的用于成人治疗的GLYX-13的治疗有效量，例如在诱导期(施用期)期间可为约1000mg至约200mg、或900mg至约100mg，例如约200mg至约500mg，例如50mg、100mg、225mg、250mg、200mg、300mg、350mg、450mg、500mg、600mg、700mg、750mg和/或900mg单位剂量的固定剂量。应当理解，维持剂量可以低于诱导剂量。

在一些实施方案中，本文所述的任何GLYX-13剂量可以少于每天一次施用，例如每隔一天(例如，每两天)；每周一次或两次；每周一次、两次或三次；每周两次或三次；每周两次(例如每3天、每4天、每5天、每6天或例如以两剂之间约2至约3天的间隔施用)；每三至四天；每周一次；每两周一次；每月两次；每月一次，或甚至更少。在某些实施方案中，GLYX-13以每周一次、每周两次、每两周一次或其任何组合的频率施用。

在某些实施方案中，GLYX-13(雷帕替奈)以约1至约10mg/kg的范围(例如，静脉内剂量范围)，例如约5至约10mg/kg，例如约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg施用，和/或GLYX-13以每周一次、每两周一次或其任何组合的频率施用。

在一些实施方案中，方法和方案包括两个或更多个治疗周期(例如，连续周期)，其中每个周期包括诱导期和休息期。本领域技术人员将理解，每个治疗周期可以在剂量、频率、诱导期的持续时间、休息期的持续时间等方面彼此独立地变化。

施用和制剂

本发明的GLYX-13以及任何其他药理学药剂(例如，一种或多种其他抗抑郁药)可以通过各种方式施用，这取决于它们的预期用途，如本领域公知的用途。例如，如果本发明的组合物将被口服施用，则它们可被配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂。或者，本发明的制剂可以作为注射剂(静脉内、肌内或皮下)、滴注制剂或栓剂肠胃外施用。对于通过眼粘膜途径施用的应用，本发明的组合物可配制成滴眼剂或眼膏剂。这些制剂可以通过常规方式制备，并且如果需要，组合物可以与任何常规添加剂混合，所述常规添加剂例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、混悬助剂、乳化剂或包衣剂。

在一些实施方案中，本文中的GLYX-13可以肠胃外施用给患者，包括但不限于皮下、肌内和静脉内。在一些实施方案中，本文所述组合的一种或多种成分也可以通过缓慢控制的静脉内输注或通过从植入装置释放施用。

在本发明的制剂中，润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂可以存在于配制的药剂中。

主题组合物可适用于口服、鼻内、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或肠胃外施用。制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中众所周知的任何方法来制备。可与载体材料组合以产生单剂量的组合物的量根据接受治疗的受试者和特定的施用方式而变化。

制备这些制剂的方法包括将本发明的组合物与载体和任选的一种或多种辅助成分联合的步骤。通常，通过将药剂与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地联合，然后，如果需要，使产品成型来制备制剂。

适合口服施用的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、含片剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂，或作为水性或非水性液体的溶剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)的形式，每种含有预定量的其主题组合物作为活性成分。本发明的组合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。

用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除主题组合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。

除主题组合物外，混悬液还可包含混悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。

适合肠胃外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液或就在使用前可重构为无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合的主题组合物，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或混悬剂或增稠剂。

“药学上或药理学上可接受的”包括当视情况而定施用于动物或人时不会产生不良、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。对于人类施用，制剂应符合FDA生物制品标准办公室所要求的无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。本文所述的组合还可包含提供补充、额外或增强的治疗功能的其他活性化合物。可用于本发明药物组合物的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯和环糊精)。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，在分散液的情况下通过维持需要的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

公开的化合物可以作为液体或固体制剂(例如水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆和/或酏剂)的一部分提供。组合物也可配制成干产品，用于在使用前用水或其他合适的溶媒构造。此类液体制剂可包含添加剂，包括但不限于混悬剂、乳化剂、非水性溶媒和防腐剂。混悬剂包括但不限于，山梨醇糖糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于，卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性溶媒包括但不限于，食用油、杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于，羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。预期的化合物还可配制用于肠胃外施用，包括但不限于通过注射或持续输注。用于注射的制剂可以是在油性或水性溶媒中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂，所述配制剂包括但不限于混悬剂、稳定剂和分散剂。组合物也可以以粉末形式提供，以与合适的溶媒重构，所述溶媒包括但不限于无菌的无热原水。例如，通过引用并入本文的美国专利公开号20170296616和20170049844中公开的雷帕替奈的药物制剂可以与本申请的盐和多晶型一起使用。

本发明具有多个方面，由以下非限制性实施例进行说明。

实施例

以下非限制性实施例为本领域普通技术人员提供了治疗本公开范围内的病症的可能的案例情况和具体方法，并且不旨在限制本公开的范围。

实施例1：

1)盐酸盐

通过使用加热枪加热，在20mL的闪烁玻璃小瓶中将药物物质(0.5g的GLYX-13基质)溶解在0.5mL的甲醇中。形成浅混浊溶液。向小瓶中加入0.5mL的3N盐酸(HCl)的甲醇溶液。将混合物以3000rpm的速度涡旋约5分钟。在环境温度下，将所得溶液逐滴加入到10mL丙酮中并以1000rpm进行磁力搅拌。形成白色混悬液。向混悬液中加入另外4mL丙酮并在室温(RT)下继续搅拌3天。在氮气(N₂)吹扫下通过聚四氟乙烯(PTFE)膜对混悬液进行真空过滤。用20mL的丙酮冲洗过滤膜上的固体。将分离的固体在室温(22±2℃)下在真空下放置1天。

实施例2：乙酸盐

在20mL的闪烁玻璃小瓶中将GLYX-13基质(0.3g)溶解在0.7mL的乙酸中，并在室温下搅拌30分钟。在1000rpm的磁力搅拌下将所得溶液逐滴加入到11mL的2-甲基四氢呋喃中。在室温下继续搅拌3天。在N₂吹扫下通过PTFE膜对混悬液进行真空过滤。用15mL的2-甲基四氢呋喃冲洗过滤膜上的固体。将分离的固体在室温下在真空下放置1天。

实施例3：琥珀酸盐

通过使用加热枪加热，在20mL的闪烁玻璃小瓶中将GLYX-13基质(0.53g)溶解在0.53mL的甲醇中。形成浅混浊溶液。在单独的小瓶中，将0.19g的琥珀酸溶解在0.5mL的甲醇中。在环境温度下将两种溶液混合45分钟。将所得溶液逐滴加入到在1000rpm下磁力搅拌的20mL的甲基叔丁基醚(MTBE)中。在室温下继续搅拌过夜。形成白色浓缩混悬液。在N₂吹扫下通过PTFE膜对混悬液进行真空过滤。用20mL的MTBE冲洗过滤膜上的固体。将分离的固体在室温下在真空下放置1天。

实施例4L-酒石酸盐

通过使用加热枪加热，在20mL的闪烁玻璃小瓶中将GLYX-13基质(0.7g)溶解在0.7mL的甲醇中。形成浅混浊溶液。在单独的小瓶中，将0.31g的L-酒石酸溶解在0.7mL的甲醇中。在环境温度下将上述两种溶液混合45分钟。将所得溶液逐滴加入到在1000rpm下磁力搅拌的23mL丙酮中，同时在室温下继续搅拌过夜。形成白色浓缩的混悬液。在N₂吹扫下通过PTFE膜对混悬液进行真空过滤。用20mL的丙酮冲洗过滤膜上的固体。将分离的固体在室温下在真空下放置1天。

GLYX-13的上述盐形式可以通过以下步骤转化为游离碱形式：

(1)将肽盐溶解在适当的溶剂体系中(例如，甲醇、水、乙腈或它们的混合物等，取决于肽盐在相应体系中的溶解度)。

(2)相对于盐以适当的化学计量比加入适当的碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢盐树脂等)。

(3)在适当的温度下通过适当的搅拌方法将体系混合足够的时间段。

(4)通过合适的操作，例如过滤或萃取，然后蒸发或真空干燥，分离得到的游离碱。