一种合成三环骨架2-吡啶酮/2-吡啶亚胺类化合物的方法
阅读说明：本技术 一种合成三环骨架2-吡啶酮/2-吡啶亚胺类化合物的方法 (Method for synthesizing tricyclic framework 2-pyridone/2-pyridine imine compound ) 是由 徐四龙 韩文丹 张科强 李志� 于 2021-04-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成三环骨架2-吡啶酮和2-吡啶亚胺类化合物的方法,属于化学合成技术领域,该方法通过一分子的DBN(1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)或DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)和一分子活化的烯烃,如芳基亚甲基丙二腈和2-氰基-3-芳基丙烯酸酯,在室温或加热条件下发生环化形成新的碳-碳和氮-碳键,然后被另一分子的活化的烯烃氧化生成三环骨架2-吡啶酮和2-吡啶亚胺类化合物,操作简单,原料易得,条件温和,无需催化剂,产物易分离纯化,反应收率高,该合成方法的提出是对以往反应的很大突破,有望大规模工业化生产。(The invention discloses a method for synthesizing tricyclic framework 2-pyridone and 2-pyridine imine compounds, which belongs to the technical field of chemical synthesis, and is characterized in that one molecule of DBN (1, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene) or DBU (1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) and one molecule of activated olefin, such as aryl methylene malononitrile and 2-cyano-3-aryl acrylate, are cyclized at room temperature or under heating condition to form new carbon-carbon and nitrogen-carbon bonds, and then are oxidized by another molecule of activated olefin to generate tricyclic framework 2-pyridone and 2-pyridine imine compounds, the operation is simple, the raw materials are easy to obtain, the conditions are mild, no catalyst is needed, the products are easy to separate and purify, the reaction yield is high, the synthesis method is a great breakthrough to the previous reaction and is expected to realize large-scale industrial production.)
技术领域
本发明属于化学合成
技术领域
，具体涉及一种合成三环骨架2-吡啶酮或2-吡啶亚胺类化合物的方法。背景技术
具有三环骨架的2-吡啶酮单元具有潜在的生物活性，含有这种结构单元的天然产物表现出显著的药效(Chem.Pharm.Bull.2005,53,67–71)，相关报道还表明三环骨架的2-吡啶酮具有优秀的光学性质(Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,14492–14497；Chem.Commun.2014,50,5688–5690.)。
但是，目前合成三环骨架的2-吡啶酮结构的合成方法较为欠缺，报道的方法通常步骤冗长、原料复杂、操作繁琐，需要苛刻条件或者必须使用催化剂等局限性(J.Org.Chem.1998,63,44–54；Chem.Lett.2009,38,1152–1153)。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种合成三环骨架2- 吡啶酮或2-吡啶亚胺类化合物的方法，该合成方法操作简单，反应温和，原料易得，无需催化剂，产物易分离纯化。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种合成三环骨架2-吡啶酮或2-吡啶亚胺类化合物的方法，将一当量DBN或DBU与一当量活化烯烃，在室温或加热条件下发生环化形成新的碳-碳和氮-碳键，然后再与另一当量的活化烯烃发生氢转移氧化还原反应，生成三环骨架2-吡啶酮或2-吡啶亚胺类化合物；其中：
所述DBN或DBU的结构式如下：
所述活化烯烃采用2-氰基-3-芳基丙烯酸酯或芳基亚甲基丙二腈；
2-氰基-3-芳基丙烯酸酯的结构式如下：
R1＝烷基、卤素、芳基、氨基或烷氧基；
芳基亚甲基丙二腈的结构式如下：
R2＝烷基、卤素、芳基、氨基或烷氧基。
本发明公开的合成三环骨架2-吡啶酮类化合物的方法，包括以下步骤：
1)在保护气氛下，将DBN或DBU滴加到含有2-氰基-3-芳基丙烯酸酯的有机溶剂中，在加热条件下搅拌反应3～5h；
2)将反应产物依次经过冷却、浓缩、柱层析分离，得到三环骨架2-吡啶酮或2-吡啶亚胺类化合物；
制得的三环骨架2-吡啶酮类化合物的结构式如下：
R1＝烷基、卤素、芳基、氨基或烷氧基。
优选地，DBN或DBU与2-氰基-3-芳基丙烯酸酯的摩尔比为1:(2.0～2.2)。
优选地，步骤1)中，有机溶剂采用乙腈，DBN或DBU与有机溶剂的用量比为：0.15～0.25mmol/1mL。
优选地，步骤1)中，保护气氛采用氮气气氛；加热所采用的温度为100～ 140℃。
优选地，步骤2)中，柱层析条件为乙酸乙酯：甲醇＝5:1。
进一步优选地，当R1＝H，采用甲醇和正己烷的混合体系进行重结晶即可纯化分离。
本发明公开的合成三环骨架2-吡啶亚胺类化合物的方法，包括以下步骤：
1)在保护气氛下，将DBN或DBU滴加到含有芳基亚甲基丙二腈的有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应5～8h；
2)将反应产物经过过滤和重结晶处理，得到三环骨架2-吡啶亚胺类化合物；
制得的三环骨架2-吡啶亚胺类化合物的结构式如下：
其中，R2＝烷基、卤素、芳基、氨基或烷氧基。
优选地，DBN或DBU与芳基亚甲基丙二腈的摩尔比为1:(2.0～2.2)。
优选地，步骤1)中，有机溶剂为四氢呋喃，DBN或DBU与有机溶剂的用量比为：0.9～1.1mmol/2mL。
优选地，步骤2)中，重结晶采用三氯甲烷和正己烷的混合体系，或者采用甲醇和正己烷的混合体系。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种合成三环骨架2-吡啶酮和2-吡啶亚胺类化合物的新方法，通过一当量的DBN(1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)或DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯)和一当量活化的烯烃，如2-氰基-3-芳基丙烯酸酯和芳基亚甲基丙二腈，在室温或加热条件下发生环化形成新的碳-碳和氮-碳键，然后被另一当量的活化的烯烃氧化生成三环骨架2-吡啶酮和2-吡啶亚胺类化合物，操作简单，原料易得，条件温和，无需催化剂，产物易分离纯化，反应收率高，该合成方法的提出是对以往反应的很大突破，有望大规模工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
以下为制得的产物的结构和光谱学参数：
实施例1：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.2mmol)加入到2-氰基-3-苯丙烯酸乙酯(0.4mmol) 的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；过滤，采用甲醇和正己烷重结晶(甲醇:正己烷＝1:5)，得产物42.5mg，产率为77％，产物为黄色固体，熔点：>289℃。
IR(ATR):3675,2973,2794,1700,1614,1557,1538,1495,1440,1392,1366, 1308,1273,1209,1180,1081,889,788,764,740,708,670cm-1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.54–7.39(m,5H),3.83–3.75(m,2H),3.72 (t,J＝8.3Hz,2H),3.32–3.29(t,2H),2.76(t,J＝8.2Hz,2H),2.11–1.98(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ161.2,154.9,150.2,136.4,129.4,129.0,128.3,120.4,102.4,78.4,51.8,41.9,38.1,24.1,19.6.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C17H16N3O+[M+H]+:278.1288；found:278.1284.
实施例2：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.2mmol)加入到2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(0.4mmol)的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物54.4mg，产率为 89％，产物为黄色固体，熔点为224-225℃.
IR(ATR):3547,2913,2190,1711,1614,1535,1510,1459,1418,1392,1372, 1307,1278,1252,1175,1117,1025,973,891,842,771,755,725,700,655cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝8.6Hz,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H), 3.95–3.89(m,2H),3.83(s,3H),3.73(t,J＝8.4Hz,2H),3.33(t,J＝5.8Hz,2H),2.89 (t,J＝8.4Hz,2H),2.16–2.07(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.5,160.2,154.2,151.6,129.6,127.9,119.8,113.9,101.3,81.0,55.3,51.9,42.1,37.9,24.7,19.8.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C18H18N3O2 +[M+H]+:308.1394；found:308.1389..
实施例3：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.2mmol)加入到2-氰基-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯(0.4mmol)的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物35mg，产率为56％，产物为黄色固体，熔点为237-238℃.
IR(ATR):3545,2912,2194,1617,1554,1534,1488,1406,1371,1307,1279, 1187,1151,1108,1089,1043,1009,977,891,833,768,754,700,651cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42–7.32(m,4H),3.97–3.89(m,2H),3.75(t, J＝8.4Hz,2H),3.35(t,J＝5.8Hz,2H),2.86(t,J＝8.4Hz,2H),2.19–2.08(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.2,154.3,150.7,135.3,134.1,129.5,128.8,119.3,101.4,80.8,51.9,42.1,37.9,24.3,19.8.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C17H15ClN3O+[M+H]+:312.0898；found:312.0885.
实施例4：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.2mmol)加入到2-氰基-3-(4-二甲胺基苯基)丙烯酸乙酯(0.4mmol)的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物44.5mg，产率为69％，产物为绿色固体，熔点为287-289℃.
IR(ATR):2883,2189,1631,1604,1519,1444,1394,1355,1303,1272,1212, 1193,1163,1126,1100,1043,942,825,762,654cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(d,J＝8.9Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H), 3.95–3.89(m,2H),3.71(t,J＝8.4Hz,2H),3.31(t,J＝5.8Hz,2H),3.00(s,6H),2.93 (t,J＝8.4Hz,2H),2.14–2.07(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.8,154.0,152.4,150.8,129.5(2C),120.1,111.7,100.7,81.2,52.0,42.3,40.3,37.9,25.0,20.0.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C19H20LiN4O+[M+Li]+:327.1792；found:327.1776.
实施例5：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.2mmol)加入到2-氰基-3-(3,4-二甲基苯基)丙烯酸乙酯(0.4mmol)的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物48.3mg，产率为79％，产物为黄色固体，熔点为229-231℃.
IR(ATR):2910,2188,1620,1582,1539,1503,1451,1411,1366,1309,1276, 1242,1210,1196,1173,1151,1125,1106,1049,1027,1001,923,836,791,753, 662cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19–7.11(m,3H),3.97–3.90(m,2H),3.77–3.69(m,2H),3.34(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝8.4Hz,2H),2.27(s,3H),2.26(s, 3H),2.18–2.09(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ161.5,154.2,152.3,137.8,136.7,133.2,129.7,129.1,125.5,119.6,101.2,81.2,51.9,42.1,37.9,24.6,19.9,19.8,19.7.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C19H20N3O+[M+H]+:306.1601；found:306.1602.
实施例6：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBU(0.2mmol)加入到2-氰基-3-苯基丙烯酸乙酯(0.4mmol) 的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物52mg，产率为85％，产物为黄色固体，熔点:>289℃.
IR(ATR):2932,2200,1630,1543,1476,1453,1402,1375,1310,1283,1257, 1216,1187,1156,1131,1104,1079,1042,1023,991,959,934,802,774,755,727, 667cm-1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.53–7.40(m,3H),7.32–7.24(m,2H),3.98 –3.90(m,2H),3.64–3.56(m,2H),3.38(d,J＝6.3Hz,2H),2.25–2.17(m,2H),2.06 –1.97(m,2H),1.91–1.81(m,2H),1.62–1.53(m,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ159.1,157.51,157.49,153.7,137.3,128.5, 128.4,127.8,118.5,102.2,84.1,51.7,49.0,27.0,23.7,23.5,21.1.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C19H19N3NaO+[M+Na]+:328.1420；found: 328.1400.
实施例7：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBU(0.2mmol)加入到2-氰基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(0.4mmol)的乙腈(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物50mg，产率为78％，产物为浅黄色固体，熔点为231-233℃.
IR(ATR):2930,2200,1740,1634,1543,1479,1403,1378,1314,1285,1257, 1219,1175,1156,1108,1083,1041,993,959,939,908,878,827,786,768,669cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H), 4.16–4.08(m,2H),3.64–3.55(m,2H),3.38(t,J＝6.5Hz,2H),2.37(s,3H),2.32(dd, J＝11.8,5.6Hz,2H),2.14–2.05(m,2H),1.99–1.87(m,2H),1.67(dt,J＝12.8,6.6 Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.9,159.8,153.3,138.8,134.2,129.3,128.0,118.1,102.9,88.1,52.6,49.6,39.8,27.7,24.4,24.3,22.4,21.4.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C20H21N3NaO+[M+Na]+:342.1577；found: 342.1559.
实施例8：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBU(0.2mmol)加入到2-氰基-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙 酯(0.4mmol)的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室 温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物59.7mg，产率为78％， 产物为浅黄色固体，熔点为258-260℃.
IR(ATR):2936,2860,2202,1628,1551,1504,1476,1450,1407,1379,1363, 1337,1311,1213,1173,1148,1100,1069,1028,1007,972,910,882,844,826,793, 768,754,728,671cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61–7.51(m,2H),7.21–7.10(m,2H),4.17– 4.03(m,2H),3.65–3.55(m,2H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.36–2.24(m,2H),2.13– 2.04(m,2H),1.99–1.90(m,2H),1.66(dt,J＝12.9,6.6Hz,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.8,158.0,153.7,136.1,131.8,129.9,123.2,118.0,102.8,87.1,52.6,49.7,39.9,27.6,24.3,24.2,22.2.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C19H18BrLiN3O+[M+Li]+:390.0788；found: 390.0768.
实施例9：合成三环骨架2-吡啶酮类化合物
在氮气保护下，将DBU(0.2mmol)加入到2-氰基-3-萘基丙烯酸乙酯(0.4 mmol)的乙腈溶液(1mL)中，120℃下搅拌4h，反应结束后，冷却到室温；浓缩，采用柱层析分离(乙酸乙酯：甲醇＝5:1)，得产物59.7mg，产率为84％，产物为浅黄色固体，熔点为254-256℃.
IR(ATR):2930,2197,1625,1543,1492,1465,1407,1378,1313,1284,1227, 1175,1077,963,935,903,860,831,791,762,743,674cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝6.8Hz,2H), 7.76(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.36(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.21–4.05(m,2H), 3.64–3.55(m,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.36–2.27(m,2H),2.09(dd,J＝11.7, 6.0Hz,2H),1.99–1.88(m,2H),1.71–1.58(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.9,159.4,153.5,134.7,133.2,133.0,128.40,128.38,127.8,127.5,126.7,126.5,125.8,118.1,103.1,87.9,52.6,49.6,39.9,27.7,24.4, 24.3,22.3.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C23H22N3O+[M+H]+:356.1757；found:356.1754.
实施例10：合成三环骨架2-吡啶亚胺类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.5mmol)加入到4-氯苯亚甲基丙二腈(1.0mmol) 的四氢呋喃溶液(1mL)中，30℃下搅拌6h，反应结束后，冷却到室温；过滤，采用甲醇和正己烷重结晶(甲醇:正己烷＝1:5)，得产物84.1mg，产率为54％，产物为黄色固体，熔点为223-224℃.
IR(ATR):3305,2863,2175,1616,1583,1554,1519,1488,1419,1377,1333, 1310,1280,1256,1200,1181,1147,1106,1088,1041,1010,976,959,922,893,831, 756,709,661cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H), 4.07–3.94(m,2H),3.76–3.63(m,2H),3.35(t,J＝5.8Hz,2H),2.83–2.70(m,2H), 2.27–2.15(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.2,154.1,149.7,135.1,134.7,129.3,128.9,120.7,97.0,79.3,51.9,42.1,39.3,24.2,20.3.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C17H16ClN4 +[M+H]+:311.1058；found:311.1053.
实施例11：合成三环骨架2-吡啶亚胺类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.5mmol)加入到(2-甲氧基苄烯)丙二腈(1.0mmol) 的四氢呋喃溶液(1mL)中，30℃下搅拌6h，反应结束后，冷却到室温；过滤，采用氯仿和正己烷重结晶(氯仿:正己烷＝1:1)，得产物137.9mg，产率为90％，产物为黄色固体，熔点为242-243℃.
IR(ATR):3301,2927,2867,2173,1616,1591,1548,1520,1487,1455,1432, 1408,1373,1335,1307,1281,1196,1156,1050,1024,957,918,793,743,714,667, cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41–7.32(m,1H),7.23(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H), 7.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.00–6.96(m,1H),3.96(td,J＝5.8,1.8Hz,2H),3.85(s,3H), 3.70–3.58(m,2H),3.31(t,J＝5.8Hz,2H),2.77–2.53(m,2H),2.24–2.11(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.4,155.9,153.7,148.4,130.4,129.6,125.0,120.8,120.8,111.4,98.7,80.4,55.7,51.9,42.0,39.2,24.1,20.3.
HRMS(ESI):m/z:calcd for C18H19N4O+[M+H]+:307.1553；found:307.1545.
实施例12：合成三环骨架2-吡啶亚胺类化合物
在氮气保护下，将DBN(0.5mmol)加入到2-萘基亚甲基丙二腈(1.0mmol) 的四氢呋喃溶液(1mL)中，30℃下搅拌6h，反应结束后，冷却到室温；过滤，采用甲醇和正己烷重结晶(甲醇:正己烷＝1:10)，得产物76mg，产率为47％，产物为黄色固体，熔点为220-221℃.
IR(ATR):2925,2171,1609,1581,1548,1527,1467,1409,1378,1303,1274, 1251,1199,1143,1032,959,890,855,813,772,758,746,669cm-1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93–7.83(m,4H),7.57–7.45(m,3H),4.06– 3.98(m,2H),3.67(t,J＝8.4Hz,2H),3.34(t,J＝5.8Hz,2H),2.81(t,J＝8.3Hz,2H), 2.25–2.16(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ158.4,154.0,151.0,133.7,133.4,133.0,128.4,127.8,127.4,126.8,126.5,125.3,120.8,100.0,97.6,79.8,52.0,42.1,39.5,24.4,20.3.
HRMS(ESI)calcd for C21H22N5 +[M+NH4]+:344.1870；found:344.1873.
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
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