阅读说明：本技术 2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用 (2, 1-benzisoxazole derivative and synthetic method and application thereof ) 是由 陈云峰 王雨微 于 2019-09-06 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机及药物合成技术领域,具体涉及2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用。本发明采用简单易得的邻溴苯乙酮、醛和叠氮化钠作为起始原料,通过羟醛缩合、叠氮加成环化、芳基的叠氮化和氧化环化,可以一锅法的合成2,1-苯并异噁唑衍生物。该合成方法条件温和,操作简便,底物范围广,兼容不同取代基。合成得到的2,1-苯并异噁唑衍生物为康普瑞汀的类似物,有望在抗有丝分裂,抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。(The invention belongs to the technical field of organic and pharmaceutical synthesis, and particularly relates to a 2, 1-benzisoxazole derivative and a synthesis method and application thereof. The invention adopts simple and easily obtained o-bromoacetophenone, aldehyde and sodium azide as starting materials, and can synthesize the 2, 1-benzisoxazole derivative by a one-pot method through aldol condensation, azide addition cyclization, aryl azide and oxidative cyclization. The synthesis method has the advantages of mild conditions, simple and convenient operation, wide substrate range and compatibility with different substituents. The synthesized 2, 1-benzisoxazole derivative is an analogue of combretastatin, and is expected to show higher activity in the aspects of antimitotic, antitumor, anticancer activity and the like.)

2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

1,2,3-***是生物活性分子中普遍存在的结构单元，因为它们具有良好的生物相容性，在水解，氧化和还原条件下具有显著的稳定性。据报道，4,5-二芳基取代的1,2,3-***具有广泛的生物活性，包括抗有丝***，抗肿瘤和抗癌活性。将苯并异噁唑与1,2,3-***相连接不仅构造了一类结构新颖的二杂环，而且在其结构相似性方面可能具有有希望的生物活性。

目前，苯并异噁唑的合成主要分为两类方式：1)以邻硝基苯甲醛类化合物为原料，通常需要还原体系，一般会用到贵金属还原剂，造成经济浪费。2)以邻叠氮苯甲醛为原料，经过脱氮气环化反应，收率普遍偏低，原料不易得，底物范围受限。因此发展一种更为便捷且底物范围广的方式合成新型2,1-苯并异噁唑衍生物是十分有必要。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用。该合成方法原料简单易得，操作简便，产率较高。合成得到的2,1-苯并异噁唑衍生物有望在抗有丝***，抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。

本发明所提供的技术方案如下：

2,1-苯并异噁唑衍生物，结构通式如下：

R为卤素、甲氧基或氢；Ar为芳基或杂环基。

本发明所提供的2,1-苯并异噁唑衍生物为包含1,2,3-***结构的新型化合物，为康普瑞汀(Combretastatin)的类似物。1,2,3-***环体系的设计不仅阻止了顺式反式异构化，而且提高了CA-4类似物的药物相似性。同时2,1-苯并异噁唑结构的存在为进一步的结构多样性提供了空间。该结构的二杂环类化合物有望在抗有丝***，抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。

具体的，Ar为苯基、2-甲氧基苯基、对甲苯基、2-氟苯基、4-硝基苯基、氰苯基、呋喃-2-基、4-氯苯基。

本发明还提供了2,1-苯并异噁唑衍生物的制备方法，方法如下：

其中：

R为卤素、甲氧基或氢；Ar为芳基或杂环基；

催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu₂O、Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂、CuO、CuCl₂或CuBr₂中的任意一种，优选为CuO，可以实现高的反应收率；

碱选自Cs₂CO₃、K₃PO₄、K₂CO₃或NaOH中的任意一种，优选为K₂CO₃，可以有效的抑制副产物的生成，确保反应平稳快速的进行；

溶剂选自DMSO、DMF、氮吡咯烷酮、1,4二氧六环或乙二醇当中的任意一种或几种的混合，优选为DMSO，可以实现高的反应收率；

温度为80～130℃，优选为100-120℃，该温度范围适用于本发明所限定的各种底物进行反应。

上述技术方案采用简单易得的邻溴苯乙酮、醛和叠氮化钠作为起始原料，通过羟醛缩合、叠氮加成环化、芳基的叠氮化和氧化环化，可以一锅法的合成2,1-苯并异噁唑衍生物。该合成方法条件温和，操作简便，底物范围广，兼容不同取代基。

具体的，Ar为苯基、2-甲氧基苯基、对甲苯基、2-氟苯基、4-硝基苯基、氰苯基、呋喃-2-基、4-氯苯基。

具体的，催化剂用量按物质的量计为邻溴苯乙酮的0.05～0.5倍。

本发明还提供了2,1-苯并异噁唑衍生物的应用，用于制备抗癌药物。

总体而言，本发明所提供的合成方法条件温和，操作简便，底物范围广，兼容不同取代基，可作为合成2,1-苯并异噁唑衍生物的新方法。合成得到的2,1-苯并异噁唑衍生物有望在抗有丝***，抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。

附图说明

图1是本发明实施例1合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图2是本发明实施例1合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图3是本发明实施例2合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图4是本发明实施例2合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图5是本发明实施例3合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图6是本发明实施例3合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图7是本发明实施例4合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图8是本发明实施例4合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图9是本发明实施例5合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图10是本发明实施例5合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图11是本发明实施例6合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图12是本发明实施例6合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图13是本发明实施例7合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图14是本发明实施例7合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图15是本发明实施例8合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图16是本发明实施例8合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

图17是本发明实施例9合成的化合物的¹H NMR表征图谱。

图18是本发明实施例9合成的化合物的¹³C NMR表征图谱。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

实施例1

3-(5-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-苯基-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为黄色固体，收率为75％。

如图1和图2，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.73–7.70(m,2H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.56–7.53(m,3H),7.47–7.43(m,1H),7.16–7.12(m,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ157.8,156.6,131.9,129.6,128.8,128.7,125.1,121.4,115.3,114.5.

实施例2

3-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、2-甲氧基苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为深黄色固体，收率为61％。

如图3和图4，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.88(s,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.54–7.52(m,2H),7.44–7.42(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.13–7.10(m,2H),3.50(s,3H).¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ158.6,157.1,156.7,134.2,132.1,131.9,131.2,125.1,121.4,120.9,115.1,114.6,112.0,55.6.

实施例3

3-(5-(对甲苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、对甲基苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(对甲苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为黄色固体，收率为71％。

如图5和图6，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.59–7.55(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.28–7.24(m,1H),2.62-2.61(m,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ158.1,156.9,139.7,132.4,132.2,129.6,128.7,125.3,125.0,121.6,115.6,114.6,21.2.

实施例4

3-(5-(2-氟苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、邻氟苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(2-氟苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为黄色固体，收率为76％。

如图7和图8，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.65–7.59(m,2H),7.47–7.38(m,3H),7.17–7.13(m,1H).¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ160.8,158.3,157.4,156.5,132.1(d,J＝8.4Hz),131.9,131.6(d,J＝2.4Hz),125.2,124.8(d,J＝3.6Hz),121.0,116.0(d,J＝21.2Hz),115.0,114.5.

实施例5

3-(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、对硝基苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(4-硝基苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为深黄色固体，收率为72％。

如图9和图10，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(d,J＝8.8Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.21–7.17(m,1H).¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ157.6,157.3,148.3,135.9,133.6,132.8,130.4,126.2,124.4,121.6,116.2,115.0.

实施例6

3-(5-(4-氰基苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、对氰基苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(4-氰基苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为深黄色固体，收率为71％。

如图11和图12，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.94–7.89(m,3H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.49–7.45(m,1H),7.19–7.16(m,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ157.1,156.7,133.4,132.6,132.0,129.4,125.4,121.2,118.5,115.6,114.5,111.9.

实施例7

3-(5-(呋喃-2-基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入邻溴苯乙酮(1mmol)、2-呋喃醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(呋喃-2-基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为棕色固体，收率为67％。

如图13和图14，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.49–7.47(m,1H),7.26(s,1H),7.20–7.17(m,1H),6.76(s,1H).¹³C NMR(150MHz,DMSO-d₆)δ156.6,131.8,131.6,128.7,128.6,125.0,121.3,115.3,114.4.

实施例8

6-氯-3-(5-(4-氯苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入2-溴-4-氯苯乙酮(1mmol)、对氯苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在100℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品6-氯-3-(5-(4-氯苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)苯并[c]异恶唑，产品为黄色固体，收率为69％。

如图15和图16，所得产品的核磁谱图结果为¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.16–7.13(m,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ156.7,136.9,130.5,128.8,126.5,123.5,113.9,113.2.

实施例9

3-(5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)-4-甲氧基苯并[c]异恶唑的制备。

具体步骤为：向圆底烧瓶(50mL)中加入2-溴-6-甲氧基苯乙酮(1mmol)、对氟苯甲醛(1.5mmol)、叠氮化钠(3mmol)、CuO(0.5mmol)、K₂CO₃(2mmol)，在120℃下磁力搅拌反应24小时后，用乙酸乙酯溶解后，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得产品3-(5-(4-氟苯基)-2H-1,2,3-***-4-基)-4-甲氧基苯并[c]异恶唑，产品为黄色固体，收率为46％。

如图17和图18，所得产品的核磁谱图结果为1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,2H),7.39–7.35(m,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),3.70(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.2,131.6,131.0,124.1,119.2,118.4,115.6(d,J＝21.6Hz),110.9,56.2.。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。