Glyt1抑制剂的固体形式
阅读说明：本技术 Glyt1抑制剂的固体形式 (Solid forms of GLYT1 inhibitor ) 是由 P·西格尔 J·J·高 B-S·杨 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：本发明揭示甘氨酸运输蛋白-1(GlyT1)的抑制剂的固体形式。本发明亦是关于制造该等固体形式的方法、包含该等固体形式的药物组合物及其用于对利用甘氨酸运输蛋白-1的抑制剂治疗有反应的医学病况的用途。(Solid forms of an inhibitor of glycine transporter-1 (GlyT1) are disclosed. The invention also relates to methods of manufacturing such solid forms, pharmaceutical compositions comprising such solid forms and their use for medical conditions responsive to treatment with an inhibitor of glycine transporter-1.)
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技术领域
】本发明是关于甘氨酸运输蛋白-1(GlyT1)的抑制剂的固体形式。本发明亦是关于制造该等固体形式的方法、包含该等固体形式的药物组合物及其用于对利用甘氨酸运输蛋白-1的抑制剂治疗有反应的医学病况的用途。
【先前技术】
精神分裂症是进行性及破坏性精神疾病，其特征在于突发性阳性症状(例如妄想、幻觉、思维障碍及精神病)及持续性阴性症状(例如情绪淡然、注意力受损、社交退缩及认知损害)(Lewis DA及Lieberman JA,2000,Neuron,28:325-33)。
精神分裂症的假说是于1960年代中期提出，该假说是基于麸氨酸盐系统被诸如苯环利定(phencyclidine，PCP)等化合物及为麸氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的非竞争性拮抗剂的相关药剂(氯胺酮(ketamine))阻断而引发的拟精神病行为。令人感兴趣的是，在健康志愿者中，PCP诱发的拟精神病行为并入阳性及阴性症状以及认知功能障碍，因而极类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等人，1999,Biol.Psychiatry,45:668-679；亦参见Jentsch及Roth,1999,Neuropsychopharmacology 20:201-225)。因此，增加中枢神经系统中的NMDA受体神经传递提供了开发用于精神分裂症以及与NMDA-受体及/或麸氨酸功能障碍有关的其他神经及精神疾病的新颖治疗方法的机会。NMDA-受体是由两个NR1及两个NR2子单元的组合组成的配体闸控离子通道，且需要同时结合NR2子单元处的麸氨酸盐及NR1子单元处作为共激动剂的甘氨酸才被启动(Johnson及Ascher,1987,Nature 325:529-531)。增强NMDA受体活性之一种策略是通过抑制GlyT1使突触NMDA受体局部微环境中的甘氨酸浓度升高(Bergeron R.等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:15730-15734)。实际上，利用直接甘氨酸位点激动剂D-丝氨酸及原型GlyT1抑制剂肌氨酸(其增加突触间隙中的甘氨酸)进行的临床研究已证实用于治疗精神分裂症的阴性症状及较小程度的阳性及认知症状之一些效能(Tsai等人，2004,Biol.Psychiatry 44:1081-1089；Lane等人，2005,Biol.Psychiatry 63:9-12)。最近，已报道在临床II期试验中作为市售抗精神病药的辅助治疗所测试的GlyT1-抑制剂RG1678关于精神分裂症患者的阴性症状的临床效能(Umbricht等人，2011,Schizophr.Bull.37(Suppl.1):324)。
已在文献中报道不同GlyT1-抑制剂在用于精神分裂症的阳性及阴性症状以及若干记忆任务的各种动物模型/测试中的效能。(Depoortere等人，2005,Neuropsychopharmacology 30:1963-1985；Boulay等人，2008,Pharmacol.Biochem.Behav.91:47-58,Karasawa等人，2008,Behav.Brain Res.186:78-83；Shimazaki等人，2010,Psychopharmacology 209:263-270；Kinney等人，2003,J.Neurosci.23:7586-7591)。
已自哺乳动物脑中选殖出两种不同的甘氨酸运输蛋白基因(GlyT1及GlyT2)，此产生两个具有50％氨基酸序列同源性的运输蛋白。GlyT1因选择式剪接及选择式启动子使用而呈现四种同种型(la、lb、1c及ld)。在啮齿类动物脑中仅发现该等同种型中的两者(GlyTla及GlyTlb)。GlyT2亦呈现一定程度的异质性。GlyT1已知位于CNS及一些周围组织，而GlyT2特定位于CNS、主要位于后脑及脊髓中(Zafra等人，1995,J.Neurosci.15:3952-3969)。GlyT1表现于神经胶质及神经元中，且发现其位于麸氨酸突触处(Cubelos等人，2005,Cereb.Cortex 15:448-459)。
考虑将甘氨酸运输蛋白抑制剂用于治疗神经及精神异常。所涉及的大多数疾病是精神病、精神分裂症(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents 11:563-572)、精神病性情绪障碍(例如，重度抑郁症)、与精神病症相关的情绪障碍(例如，与双极性障碍相关的急性狂躁症或抑郁症及与精神分裂症相关的情绪障碍)(Pralong ET等人，2002,Prog.Neurobiol.,67:173-202)、自闭症(Carlsson ML,1998,J.Neural Trans.105:525-535)、认知障碍(例如失智症，包括年龄相关失智症及阿兹海默型(Alzheimer type)老年失智症)、哺乳动物(包括人类)的记忆障碍、注意力缺失症及疼痛(Armer RE及Miller DJ,2001,Exp.Opin.Ther.Patents,11:563-572)。
经由GlyT1抑制增加NMDA受体的活化可治疗精神病、精神分裂症(阳性、阴性及认知症状)、失智症及其中认知过程被损害的其他疾病，例如注意力缺失症、阿兹海默氏病或其他神经及精神异常。
GlyT1的抑制特别地在与阿兹海默氏病或精神分裂症相关的认知损害方面令人高度关注。
特别感兴趣的抑制性化合物是WO2013017657中阐述的实施例50，其具有以下所示的结构(在下文中「化合物1」)：
WO2013017657提及结构，但未阐述化合物1的任何特定固体形式。因此，业内需要具有有利药物性质(例如，可加工性、稳定性及溶解性)的化合物1的固体形式。
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