一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法 (Preparation method of 4, 5-diaryl oxazole compound ) 是由 陈莉敏 刘洋 刘巧燕 查代君 林友文 许建华 吴丽贤 于 2021-08-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法,是以化合物A1制备化合物A3化合物B1制备化合物B6然后采用化合物A3、B6、Pd(PPh-(3))-(4)为原料制备化合物B7脱甲基后获得目标产物,可用作Hsp90抑制剂,具有产率高,原料便宜易得,反应条件温和安全的特点。(The invention discloses a preparation method of a 4, 5-diaryl oxazole compound, which is a compound A1 Preparation of Compound A3 Compound B1 Preparation of Compound B6 Then, compounds A3, B6, Pd (PPh) were used 3 ) 4 Preparation of Compound B7 as starting Material)
技术领域
本发明公开了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法，其可用作Hsp90抑制剂，属于药物合成技术领域。
背景技术
4,5-二芳基噁唑类化合物是由NVP-AUY922改造的化合物。而NVP-AUY922的发现要追溯到高通量筛选得到的CCT018159化合物，通过酵母菌，Hsp90的ATP酶活性实验基础，重新优化设计得到新的化合物VER-49009，使其达到格尔德霉素衍生物的抑制活性效果。再进行优化得到VER-50589，最后得到NVP-AUY922。其采用的4,5-二芳基噁唑类化合物的反应工艺如下(记载在WO2009066060A2中，下文简称对比文件1)。以2,4-二羟基苯乙酮为原料，经过羟基的保护(90％)、亲核加成(70％)、还原反应(95％)以及维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应(80％)合成中间体化合物2,4-二羟基-5-异丙基苯甲醛。再经过曼尼希反应(8％)、范勒森(Van Leusen)反应(35％)以及羟基的脱保护(60-85％)合成不同取代的4,5-二芳基噁唑类化合物。其中曼尼希反应的产率是最低的，大概只有15％左右，除了严格要求无水无氧，产率低的原因可能与酰胺、亚磺酸的亲核能力较差有关。这样就会导致：(1)副产物较多，导致产物难以纯化进行下一步反应；(2)需要大量合成前面几步的化合物，这样不仅耗费时间还耗费大量试剂，成本较高。具体工艺如下：
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法，采用汇聚式偶联反应代替原有的收敛式合成手段，简化了合成路线，先由原料药对甲苯磺酰甲基乙腈经过合环以及溴代合成片段化合物A3，最终产率可以达到90％以上。
技术方案：本发明提供了一种4,5-二芳基噁唑类化合物的制备方法，反应过程如下：
B8所示化合物即为所述4,5-二芳基噁唑类化合物，其可用做Hsp90抑制剂。
具体来说：
(1)A1制备A2：将醛溶于有机试剂，加入无水K2CO3和化合物A1。氮气保护下回流4h得到A2；
所述有机试剂为甲醇，反应温度为65℃；所述的醛是2-吡啶甲醛。
(2)A2制备A3：在-78℃下，将A2溶于有机试剂中，缓慢滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺，-78℃下反应1.5h，得到产物A3，所述有机试剂为四氢呋喃(THF)与N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU)的等体积混合物，反应温度为-78℃。
(3)B1制备B2：将化合物B1溶于N,N-二甲基甲酰胺，然后加入氢氧化钾。冷却到0℃后，缓慢滴加碘甲烷，滴加完毕后升至室温反应16h得到产物B2。
(4)B2制备B3：氮气保护下，将B2溶于无水THF中并冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温反应16小时，得到产物B3。
(5)B3制备B4：将B3溶于二氯甲烷中并冷却至-78℃，加入三乙基硅烷后缓慢滴加三氟乙酸，滴加完毕后缓慢升温至20℃反应过夜得到产物B4。
(6)、B4制备B5：化合物B4溶于氯仿，然后加入四丁基三溴化氨的氯仿溶液。在室温下搅拌4h，用5％Na2S2O3溶液猝灭反应，并在室温下搅拌30min得到产物B5。
(7)、B5制备B6：在氮气的保护下，将化合物B5溶解在四氢呋喃(THF)中，冷却至-78℃并且缓慢滴加BuLi，搅拌1h，在氮气保护下，在新的双颈瓶中将硼酸三异丙酯溶于无水THF，冷却至-78℃，将锂化反应物缓慢虹吸到硼酸盐溶液中，同时搅拌并保持温度在-78℃，加完后，将溶液温热至室温，得到白色乳状液，将其倒入冰水中，用HCl将pH调至4，并用乙醚萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到的粗产物B6。
(8)、B6制备B7：在氮气保护下，将化合物A3，B6和Pd(PPh3)4的混合物溶解在脱气的DMF中。室温搅拌30min后加入Na2CO3，将反应混合物加热回流4h，冷却后，将反应物用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂得到的粗产物B7。
(9)、B7制备B8：在氮气的保护下，将B7溶解于二氯甲烷，冷却到0℃后缓慢滴加BBr3溶液，然后室温反应4h，反应结束后倒入冰水中猝灭反应，然后将pH调到8-9，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，滤过，旋干，经柱层析以及重结晶得产物B8，其中，三溴化硼的用量是4当量。
有益效果：相对于现有技术，本发明具有以下优点：
1、本发明采用汇聚式偶联反应代替原有的收敛式合成手段，简化了合成路线，每一步产率都高达75％-98％，大大提高了目标产物的最终得率。而对比文件1采用收敛式合成手段，产率低，在15％-98％之间。
2、本发明的合成路线先分为两个片段进行，先由原料药对甲苯磺酰甲基乙腈经过合环以及溴代合成片段化合物A3，产率可以达到90％以上，尤其是第二步A2制备A3的过程中，产率高达98％。
3、原技术路线需要经过曼尼希反应制备对甲苯磺酸甲基乙腈类化合物，因为取代基存在的位阻以及反应条件导致产率非常低，只有15％左右。本发明通过分片段合成，避免了经过曼尼希反应合成具有取代基的对甲苯亚磺酸甲基乙腈类化合物，而是通过现有易购的化学对甲苯磺酰甲基乙腈为原料药先合成片段A3，这样大大提高了产率。
4、最后一步去甲基的反应中，将三溴化硼的量改成4当量，发现产率大大提高。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐明本发明，应理解这些实例仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
(1)化合物A1制备化合物A2：
于室温下，将2-吡啶甲醛(6.29g，34.7mmol)溶于甲醇(150mL)，加入无水K2CO3(9.6g，69.5mmol)和化合物A1(8g，38.2mmol)。氮气保护下回流4h。TLC检测反应完全后，反应物减压浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。真空蒸发溶剂，粗产物经硅胶柱色谱层析纯化(PE:EA＝30:1)得到无色油状物，产率90％。
(2)制备化合物A3
在-78℃下，将化合物A2(0.5g，3.42mmol)溶于THF/DMPU(体积比1:1)溶液中，缓慢滴加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(LiHMDS，1M的THF溶液)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.914g，5.14mmol)，-78℃下反应1.5h，通过TLC监测反应完全后，将反应物用乙醚稀释并用盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，粗产物经硅胶柱色谱层析纯化(PE:EA＝40:1)得到产物为白色固体，产率95％。
(3)制备化合物B2
将化合物B1(5g，3.286mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(250mL)，然后加入氢氧化钾(4.609g，8.215mmol)。冰浴中冷却到0℃后，缓慢滴加碘甲烷(11.6g，8.215mmol)。滴加完毕后升至室温反应16h。反应结束后加入水50mL，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，经盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，经过滤、浓缩得到的粗产物经硅胶柱色谱层析纯化(PE:EA＝50:1)得淡黄色油状物。产率91％。
(4)制备化合物B3
氮气保护下，将化合物B2(1g，5.549mmol)溶于无水THF中并冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(2.4mL，7.213mmol，3M)，滴加完毕后缓慢升至室温反应16小时。反应结束后先缓慢加入饱和氯化铵溶液猝灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，经过滤、浓缩得到的粗产物经硅胶柱色谱层析纯化(PE:EA＝30:1)得淡黄色固体。产率85％。
(5)制备化合物B4
将B3(1.3g，6.624mmol)溶于无水二氯甲烷中并冷却至-78℃，加入三乙基硅烷(2.5g，21.5mmol)后缓慢滴加三氟乙酸(3.75g，33.12mmol)，滴加完毕后缓慢升温至20℃反应过夜，反应完全后停止反应。将反应液浓缩，然后溶于乙酸乙酯(50mL)，先后用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得到粗产物经柱层析纯化(PE:EA＝100:1)得无色油状物。产率99％。
(6)制备化合物B5
化合物B4(3g，16.6mmol)溶于氯仿溶液(70mL)，然后向此溶液中加入四丁基三溴化氨(8.83g，18.3mmol)的氯仿溶液。将反应混合物在室温下搅拌4h，用5％Na2S2O3溶液猝灭反应，并在室温下搅拌30min，分离有机相，用1M HCl溶液洗涤，再用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到的粗产物经柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得白色固体。产率92.5％。
(7)制备化合物B6
在氮气的保护下，将化合物B5(0.9g，3.49mmol)溶解在无水THF溶液中(20mL)，将反应液冷却至-78℃并且缓慢滴加BuLi(2.4M，4.19mmol)。初始橙色溶液迅速褪色至无色透明溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h，在氮气保护下，在新的双颈瓶中将硼酸三异丙酯(2.4mL，10.46mmol)溶于无水THF(20mL),冷却至-78℃，将锂化反应物缓慢虹吸到硼酸盐溶液中，同时搅拌并保持温度在-78℃，加完后，将溶液温热至室温，得到白色乳状液，将其倒入冰水中，用HCl将pH调至4，并用乙醚萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到的粗产物经柱层析纯化(PE:EA＝30:1)得白色固体。产率90％。
(8)制备化合物B7
在氮气保护下，将化合物A3(0.2g，0.89mmol)，化合物B6(0.2g，0.89mmol)和Pd(PPh3)4(0.10g，0.089mmol)的混合物溶解在脱气的DMF(15mL)中。室温搅拌30min后加入Na2CO3(0.14g，1.34mmol，1M的水溶液)，将反应混合物加热回流4h，冷却后，将反应物用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂得到的粗产物经柱层析纯化(PE:EA＝20:1)得黄色固体。产率76％。
(9)制备化合物B8
在氮气的保护下，将B7(0.28g，0.86mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，冷却到0℃后缓慢滴加BBr3(5.18mL，5.18mmol，1M)溶液，然后室温反应4h，反应结束后倒入冰水中猝灭反应，然后将pH调到8-9，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，滤过，旋干，经柱层析以及重结晶得产物。产率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：
9.99(s,1H),9.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(d,J＝4.9Hz,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(t,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.42–7.30(m,2H),6.43(d,J＝1.7Hz,1H),3.13(m,1H),1.13(dd,J＝6.9,1.8Hz,6H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：156.57,154.47,151.82,149.24,148.21,143.86,137.75,135.52,128.40,126.21,123.24,121.93,110.05,103.98,26.27,23.24。
因此，在现有技术(对比文件1)所得目标化合物的产率很低，而采用本发明汇聚式合成手段，目标化合物的产率大大提高。
对比例1：
按照现有技术，以B1为原料药采用收敛式合成手段制备B8，参照实施例1方法，除了B1到B4的制备方法一样，其他都不一样，采用了汇聚式合成手段，每一步的产率都比较高，这样大大提高了产率、降低了成本。
对比例2:
参照对比例1的方法，不同之处在于如下：A1制备A2过程中没有取代基的存在，大大提高了产率。产率可达90％。而由B11制备B7过程中，由于取代基的存在，产率仅40％左右。
对比例3：
参照对比例1的方法，不同之处在于：不需要制备B10和B11化合物，制备化合物B10的产率只有15％左右，直接采用分段合成，可直接现买化合物A1，就不需要自己经过曼尼希反应制备化合物B10。
对比例3
参照对比例1的方法，不同之处在于：采用汇聚式反应，每一步产率都较高，都在75％-98％之间，而采用收敛式合成手段，产率很低，在15％-98％之间。
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