阅读说明：本技术 一种芳基哌嗪/哌啶类化合物及其用途 (A kind of aryl piperazines/piperidines and application thereof ) 是由 付伟 彭伟青 于 2018-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明属医药技术领域,涉及一种芳基哌嗪/哌啶类化合物及其应用,具体地,所述芳基哌嗪/哌啶类化合物可作为多巴胺D<Sub>2</Sub>受体和5-HT<Sub>2A</Sub>受体双重拮抗剂用于制备治疗或改善神经系统疾病,特别是精神分裂症的药物。本发明所述的芳基哌嗪/哌啶类化合物结构通式为：<Image he="255" wi="700" file="DDA0001668734620000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中R<Sub>1</Sub>、R<Sub>2</Sub>、R<Sub>3</Sub>、R<Sub>4</Sub>、X<Sub>1</Sub>、X<Sub>2</Sub>、A、m、n的定义参见说明书。该类化合物可作为多巴胺D<Sub>2</Sub>受体和5-HT<Sub>2A</Sub>受体双重拮抗剂用于制备治疗或改善神经系统疾病,特别是精神分裂症的药物。(The invention belongs to pharmaceutical technology field, it is related to a kind of aryl piperazines/piperidines and its application, specifically, the aryl piperazines/piperidines can be used as dopamine D 2 Receptor and 5-HT 2A Receptor dual antagonist is used to prepare treatment or improves the nervous system disease, especially schizoid drug.Aryl piperazines of the present invention/piperidines general structure are as follows: Wherein R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、X 1 、X 2 , A, m, n definition referring to specification.Such compound can be used as dopamine D 2 Receptor and 5-HT 2A Receptor dual antagonist is used to prepare treatment or improves the nervous system disease, especially schizoid drug.)

一种芳基哌嗪/哌啶类化合物及其用途

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种芳基哌嗪/哌啶类化合物及其应用。更具体地，所述芳基哌嗪/哌啶类化合物可作为多巴胺D₂受体和5-HT_2A受体双重拮抗剂在用于制备治疗或改善神经系统疾病，特别是精神***症的药物用途。

背景技术

随着人们工作和生活压力的不断增大，精神问题对整个社会产生严重的不良影响。精神***症(schizophrenia)是最常见的一种持续、慢性的重大精神类疾病，临床表现为阳性症状和阴性症状，前者包括幻觉、妄想、舞蹈症等；后者主要指认知功能缺损、学***问世，该药对精神***症阳性症状有很好的疗效，对认知功能障碍也有一定改善，不会发生明显的EPS和运动障碍，称为非经典抗精神病药。在临床使用中，抗精神***症药氯氮平虽然具有很好的疗效，但是，部分患者会引起严重的粒细胞减少症，有的甚至发生致死性粒细胞缺乏症。因此，开发结构新颖、低毒副作用的第二代非经典抗精神病药非常必要。

研究显示，精神***症的发病原因比较复杂，涉及遗传因素、性格因素、心理因素、环境因素和机体生理因素等，遗传因素在精神***症的发病中起重要作用，但其发病机制尚不明确。公认的脑内神经递质不平衡论点指出，病人阳性症状的靶区在皮层下结构，脑内这些区域的D₂受体功能亢进，产生阳性症状，凡具有D₂受体拮抗作用的经典和非经典抗精神病药对阳性症状都有很好疗效；病人的阴性症状和认知功能缺损是由于大脑皮层前额叶上D₁受体功能低下，D₁受体激动剂能改善学习记忆障碍；D₃受体克隆研究发现，能阻断D₂受体抗精神病药物也能阻滞D₃受体；多巴胺神经元上表达有5-HT_2A受体；因此，开发具有多巴胺受体和5-HT_2A受体双重抑制作用的第二代非经典抗精神病药是研发高效低毒副作用新型抗精神***症药物的关键。

基于现有技术的现状和不足，本申请的发明人拟提供一种芳基哌嗪/哌啶类化合物及其应用，尤其是在用于制备治疗或改善神经系统疾病，特别是精神***症的药物用途。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种芳基哌嗪/哌啶类化合物。

本发明的另一目的是提供该芳基哌嗪/哌啶类化合物的制备方法。

本发明的目的还在于提供上述化合物在制备治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病，特别是精神***症药物中的用途。

本发明提供了如下通式(Ⅰ)、(Ⅱ)所示的芳基哌嗪/哌啶类化合物及其药理上可接受的无机或有机盐、结晶水合物：

其中：

X₁、X₂为碳或氮；

n任选自0，1，2，3或4，优选为3；

A独立任选自羰基或-SO₂-基团。

取代基R₁任选自H、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₃-C₇取代或未取代的环烷基、HetAr1、-(CH₂)_m-C₃-C₇取代或未取代的环烷基、-(CH₂)_m-HetAr1，m＝1或2，优选自正丙基、异丙基、-(CH₂)-环丙基、氧杂环丁-3-基；

取代基R₂不存在或位于2、3、4、5、6位中的至少一个位置，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代基R₂选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、苯基、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₁-C₆取代或未取代的烷氧基；当R₂为双或三取代时，取代基可以相同或不同；优选地，取代基R₂不存在或为位于4位的F、氰基、三氟甲基；

取代基R₃不存在或位于2、3、4、5、6位中的至少一个位置，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代基R₃选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、苯基、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₁-C₆取代或未取代的烷氧基；当R₃为双或三取代时，取代基可以相同或不同；优选地，取代基R₃不存在或为位于2位的甲氧基、或者位于2位和3位的Cl。

取代基R₄不存在或位于4、5、6、7位中的至少一个位置，是未取代的、单取代的、双取代的或多取代的，取代基R₄选自下列基团中的一种、两种或多种：氢、卤素、硝基、羟基、羧基、三氟甲基、氰基、氨基、苯基、C₁-C₆取代或未取代的烷基、C₁-C₆取代或未取代的烷氧基；当R₄为双或三取代时，取代基可以相同或不同；优选地，取代基R₄为位于6位的F；

除非另有说明，本发明所述的C₁-C₆烷基(C₁-C₆未取代的烷基)是C₁-C₆直链或支链烷基，是指含有1-6个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基。C₁-C₆取代烷基是指C₁-C₆烷基可被选自羟基、卤素、C₁-C₃烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。

除非另有说明，本发明所述的C₁-C₆烷氧基(C₁-C₆未取代的烷氧基)是C₁-C₆直链或支链烷氧基，是指含有1-6个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基。C₁-C₆取代烷氧基是指C₁-C₆烷氧基可被选自羟基和C₁-C₃烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。

除非另有说明，本发明所述的C₃-C₇环烷基(C₃-C₇未取代的环烷基)是指含有3-7个碳原子的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙并环戊基、环丙并环己基。C₃-C₇取代环烷基是指C₃-C₇环烷基可被选自卤素、羰基、羟基和C₁-C₃烷氧基的1-2个相同或不同的基团取代。

除非另有说明，本发明所述的C₁-C₃烷氧基是指C₁-C₃直链或支链烷氧基，是指含有1-3个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。

除非另有说明，本发明所述的HetAr1表示具有1、2或3个N和/或O和/或S原子的饱和未取代4、5、6、7、8、9或10元杂环。

除非另有说明，术语卤素为卤族元素取代基，包括但不限于氟、氯、溴或碘。

其中，本发明中的术语“多取代”和“多种”指三种或三种以上，以下出现的也为相同含义。

作为最佳的实施方式之一，本发明所述芳基哌嗪/哌啶类衍生物为如下的具体化合物：

N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺，

N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-异丙基苯甲酰胺，

N-环丙甲基-N[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]苯甲酰胺，

N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺，

N-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺，

N-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-异丙基苯甲酰胺，

N-环丙甲基-N[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]苯甲酰胺，

N-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺，

N-[3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺，

N-[3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基]-N-异丙基苯甲酰胺，

N-环丙甲基-N[3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基]苯甲酰胺，

N-[3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺，

N-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺，

N-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-异丙基苯甲酰胺，

N-环丙甲基-N[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]苯甲酰胺，

N-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯甲酰胺，

N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺，

N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)-1-苄基磺酰胺，

4-氟-N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺，

4-氯-N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺，

4-三氟甲基-N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺，

4-氰基-N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺。

本发明中，还包括所述的芳基哌嗪/哌啶类衍生物的药学上可接受的盐、溶剂化物、前体化合物或多晶型物。

药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐、有机盐或氨基酸盐；

其中无机盐为：钠盐、盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；

其中有机盐为：马来酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、或草酸盐；

其中氨基酸盐为：精氨酸盐、鸟氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、甘氨酸盐、胱氨酸盐、半胱氨酸盐、酪氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、组氨酸盐、丝氨酸盐、苏氨酸盐、蛋氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、缬氨酸盐、甲硫氨酸盐、脯氨酸盐或羟脯氨酸盐。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

所述芳基哌嗪/哌啶类衍生物制备方法，可通过以下流程合成得到，包括如下步骤：

制备中间体2a,2b

化合物1a,1b与3-氯丙酰氯在三乙胺碱性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物2a,2b。

制备中间体3a,3b

化合物2a,2b与硼烷-二甲硫醚络合物在氮气保护条件下，四氢呋喃溶剂中反应生成化合物3a,3b。

制备中间4a,4b

化合物3a,3b与相对应的胺类衍生物在碳酸钾碱性条件下，乙腈溶剂中加热反应生成化合物4a,4b。

制备化合物Ⅰ、Ⅱ

化合物4a,4b与相对应的苯甲酸衍生物，HATU在N,N-二异丙基乙胺碱性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物Ⅰ、Ⅱ；或者化合物4a,4b与相对应的苯磺酰氯衍生物在N,N-二异丙基乙胺碱性条件下，二氯甲烷溶剂中反应生成化合物Ⅰ、Ⅱ。

其中，芳基哌嗪/哌啶类衍生物药学上可接受的盐的制备方法可以按照本领域常规方法进行制备，本发明的化合物通常被原样分离，或者以其药学上可接受的盐形式，例如与无机盐、有机盐或氨基酸盐在常规条件下进行反应而得。

下面通过药理实验结果阐述本发明包括的化合物在多巴胺受体与五羟色胺受体上的生物活性：

1、实验方法

D₂受体拮抗活性与5-HT_1A受体激动活性实验方法：Ultra Lance cAMP Assay

5-HT_2A受体拮抗活性实验方法：FLIPR Assay.

2、实验结果如表1所示：

表1化合物药理实验结果

结果显示，所述的大部分新化合物均显示出一定程度的多巴胺受体和5-HT受体多靶点活性，其中6-氟苯并异噁唑哌啶类化合物显示出了较强的D₂与5-HT_2A双重拮抗活性。

本发明上述的化合物可作为先导化合物进一步发展活性高的针对多巴胺受体和5-HT受体的多靶点化合物，并用于制备治疗与大脑有关的神经性和精神性疾病的潜在药物，特别是抗精神***症药物。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。

¹H-NMR用Varian Mercury Plus 400Hz型仪测定；MS用Agilent 6120QuadrupoleLC/MS测定，所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均用TLC跟踪，后处理均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)是青岛海洋化工厂生产，TLC用板为青岛海洋0.2mm GF245高效薄层层析硅胶板。

实施例1：N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-01)的制备

步骤1：制备3-氯-1-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑基)哌啶-1-基]-1-丙酮(中间体2A)

在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入3.56g(16mmol)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2苯并异噁唑，50ml无水二氯甲烷和2.70ml(19mmol)三乙胺，缓慢滴加1.80ml(19mmol)3-氯丙酰氯，完毕后室温搅拌20min。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得3.33g白色固体2A。(产率：67.1％)

步骤2：制备3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2苯并异噁唑(中间体3A)

在氮气保护，冰水浴条件下于250ml三口烧瓶中依次加入2.85g(9.2mmol)化合物2A和30ml无水四氢呋喃，缓慢注射18ml(18mmol)1.0mol/L硼烷-二甲硫醚复合物，完毕后移至80℃油浴加热回流1h。反应完毕后，将体系降至室温，缓慢加入90ml甲醇淬灭反应，然后60℃油浴加热回流2h。将反应液转移至250ml单口烧瓶中，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml二氯甲烷，20ml水萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得1.75g无色油状化合物3A。(产率：64.2％)

步骤3：制备3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]-N-丙基-1-丙胺(中间体4A)

于50ml单口烧瓶中依次加入0.50g(1.7mmol)化合物3A，0.26g(2.0mmol)碳酸钾，0.08mg(0.0005mmol)碘化钾，20ml乙腈和0.17ml(2.0mmol)正丙胺，75℃油浴加热回流6h。反应完毕后，将体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入30ml二氯甲烷，15ml水萃取三次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.11g黄色油状化合物4A。(产率：20.4％)

步骤4：制备N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-01)

于100ml单口烧瓶中依次加入0.17g(1.4mmol)苯甲酸，0.52g(1.4mmol)HBTU，0.19g(1.4mmol)HOBT，30ml二氯甲烷和0.29ml(2.0mmol)N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌30min后加入0.30g(0.94mmol)化合物4A，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.24g黄色油状化合物FW-WQⅠ-01。(产率：60.3％)

实施例2-4：化合物FW-WQⅠ-02-FW-WQⅠ-04

重复实施例1，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅠ-02-FW-WQⅠ-04。具体如下表所示：

实施例5：N-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-05)的制备

步骤1：制备3-氯-1-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮(中间体2B)

在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入3.72g(16mmol)1-(2,3-二氯苯基)哌嗪，50ml无水二氯甲烷和2.70ml(19mmol)三乙胺，缓慢滴加1.80ml(19mmol)3-氯丙酰氯，完毕后室温搅拌20min。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得3.47g白色固体2B。(产率：67.1％)

步骤2：制备1-(3-氯丙基)-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪(中间体3B)

在氮气保护，冰水浴条件下于250ml三口烧瓶中依次加入2.95g(9.2mmol)化合物2B和30ml无水四氢呋喃，缓慢注射18ml(18mmol)1.0mol/L硼烷-二甲硫醚复合物，完毕后移至80℃油浴加热回流1h。反应完毕后，将体系降至室温，缓慢加入90ml甲醇淬灭反应，然后60℃油浴加热回流2h。将反应液转移至250ml单口烧瓶中，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml二氯甲烷，20ml水萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得2.12g无色油状化合物3B。(产率：64.2％)

步骤3：制备3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-N-丙基-1-丙胺(中间体4B)

于50ml单口烧瓶中依次加入0.50g(1.6mmol)化合物3B，0.26g(2.0mmol)碳酸钾，0.08mg(0.0005mmol)碘化钾，20ml乙腈和0.16ml(2.0mmol)正丙胺，75℃油浴加热回流6h。反应完毕后，将体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入30ml二氯甲烷，15ml水萃取三次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.46g黄色油状化合物4B。(产率：88.5％)

步骤4：制备N-[3-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-05)

于100ml单口烧瓶中依次加入0.28g(2.3mmol)苯甲酸，0.86g(2.3mmol)HBTU，0.31g(2.3mmol)HOBT，30ml二氯甲烷和0.5ml(3.0mmol)N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌30min后加入0.50g(1.5mmol)化合物4B，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.46g黄色油状化合物FW-WQⅠ-05。(产率：92.0％)

实施例6-8：化合物FW-WQⅠ-06–FW-WQⅠ-08

重复实施例5，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅠ-06–FW-WQⅠ-08。具体如下表：

实施例9：N-[3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-09)的制备

步骤1：制备3-氯-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-丙酮(中间体2C)

在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入32.8ml(18mmol)1-(2-吡啶基)哌嗪，50ml无水二氯甲烷和3.13ml(19mmol)三乙胺，缓慢滴加2.1ml(22mmol)3-氯丙酰氯，完毕后室温搅拌20min。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得4.15g无色油状化合物2C。(产率：89.1％)

步骤2：制备1-(3-氯丙基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(中间体3C)

在氮气保护，冰水浴条件下于250ml三口烧瓶中依次加入4.15g(10mmol)化合物2C和30ml无水四氢呋喃，缓慢注射20ml(20mmol)1.0mol/L硼烷-二甲硫醚复合物，完毕后移至80℃油浴加热回流1h。反应完毕后，将体系降至室温，缓慢加入90ml甲醇淬灭反应，然后60℃油浴加热回流2h。将反应液转移至250ml单口烧瓶中，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml二氯甲烷，20ml水萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得2.98g无色油状化合物3C。(产率：76.4％)

步骤3：制备3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-N-丙基-1-丙胺(中间体4C)

于50ml单口烧瓶中依次加入0.4g(1.7mmol)化合物3C，0.26g(2.0mmol)碳酸钾，0.08mg(0.0005mmol)碘化钾，20ml乙腈和0.16ml(2.0mmol)正丙胺，75℃油浴加热回流6h。反应完毕后，将体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入30ml二氯甲烷，15ml水萃取三次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.41g黄色油状化合物4C。(产率：89.1％)

步骤4：制备N-[3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-09)

于100ml单口烧瓶中依次加入0.28g(2.3mmol)苯甲酸，0.86g(2.3mmol)HBTU，0.31g(2.3mmol)HOBT，30ml二氯甲烷和0.5ml(3.0mmol)N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌30min后加入0.53g(2.0mmol)化合物4C，室温搅拌过夜。。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.48g黄色油状化合物FW-WQⅠ-09。(产率：65.5％)

实施例10-12：化合物FW-WQⅠ-10-FW-WQⅠ-12

重复实施例9，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅠ-10-FW-WQⅠ-12。具体如下表：

实施例13：N-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-13)的制备

步骤1：制备3-氯-1-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-1-丙酮(中间体2D)

在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入4.00g(21mmol)1-(2-甲氧苯基)哌嗪，50ml无水二氯甲烷和3.55ml(19mmol)三乙胺，缓慢滴加2.4ml(25mmol)3-氯丙酰氯，完毕后室温搅拌20min。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得3.02g无色油状化合物2D。(产率：50.9％)

步骤2：制备1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪(中间体3D)

在氮气保护，冰水浴条件下于250ml三口烧瓶中依次加入3.02g(11mmol)化合物2D和30ml无水四氢呋喃，缓慢注射20ml(20mmol)1.0mol/L硼烷-二甲硫醚复合物，完毕后移至80℃油浴加热回流1h。反应完毕后，将体系降至室温，缓慢加入90ml甲醇淬灭反应，然后60℃油浴加热回流2h。将反应液转移至250ml单口烧瓶中，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml二氯甲烷，20ml水萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得1.50g无色油状化合物3D。(产率：50.8％)

步骤3：制备3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]-N-丙基-1-丙胺(中间体4D)

于50ml单口烧瓶中依次加入0.4g(1.5mmol)化合物3，0.26g(2.0mmol)碳酸钾，0.08mg(0.0005mmol)碘化钾，20ml乙腈和0.15ml(1.8mmol)正丙胺，75℃油浴加热回流6h。反应完毕后，将体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入30ml二氯甲烷，15ml水萃取三次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.25g黄色油状化合物4D。(产率：56.8％)

步骤4：制备N-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-N-丙基苯甲酰胺(FW-WQⅠ-13)

于100ml单口烧瓶中依次加入0.28g(2.3mmol)苯甲酸，0.86g(2.3mmol)HBTU，0.31g(2.3mmol)HOBT，30ml二氯甲烷和0.5ml(3.0mmol)N,N-二异丙基乙胺，室温搅拌30min后加入0.36g(1.2mmol)化合物4D，室温搅拌过夜。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.35g黄色油状化合物FW-WQⅠ-13。(产率：73.8％)

实施例14-16：化合物FW-WQⅠ-14–FW-WQⅠ-16

重复实施例13，不同点在于：步骤3中使用不同的原料，从而制得化合物FW-WQⅠ-14–FW-WQⅠ-16。具体如下：

实施例17：N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺(FW-WQⅠ-17)的制备

步骤1：制备3-氯-1-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑基)哌啶-1-基]-1-丙酮(中间体2A)

在冰水浴条件下于干燥的100ml单口烧瓶中依次加入3.56g(16mmol)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2苯并异噁唑，50ml无水二氯甲烷和2.70ml(19mmol)三乙胺，缓慢滴加1.80ml(19mmol)3-氯丙酰氯，完毕后室温搅拌20min。反应完毕后，加入50ml水，20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得3.33g白色固体2A。(产率：67.1％)

步骤2：制备3-[1-(3-氯丙基)哌啶-4-基]-6-氟-1,2苯并异噁唑(中间体3A)

在氮气保护，冰水浴条件下于250ml三口烧瓶中依次加入2.85g(9.2mmol)化合物2A和30ml无水四氢呋喃，缓慢注射18ml(18mmol)1.0mol/L硼烷-二甲硫醚复合物，完毕后移至80℃油浴加热回流1h。反应完毕后，将体系降至室温，缓慢加入90ml甲醇淬灭反应，然后60℃油浴加热回流2h。将反应液转移至250ml单口烧瓶中，减压蒸馏除去溶剂，加入50ml二氯甲烷，20ml水萃取3次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得1.75g无色油状化合物3A。(产率：64.2％)

步骤3：制备N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]氧杂环丁烷-3-胺(中间体4E)

于50ml单口烧瓶中依次加入0.50g(1.7mmol)化合物3A，0.26g(2.0mmol)碳酸钾，0.08mg(0.0005mmol)碘化钾，20ml乙腈和0.14ml(2.0mmol)3-氧杂环丁胺，75℃油浴加热回流6h。反应完毕后，将体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，加入30ml二氯甲烷，15ml水萃取三次，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.36g黄色油状化合物4E。(产率：64.3％)

步骤4：制备N-[3-[4-(6-氟-1,2苯并异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基]-N-(氧杂环丁-3-基)苯磺酰胺(FW-WQⅠ-17)

在冰水浴条件下于50ml单口烧瓶中依次加入0.17g(0.51mmol)化合物4E，20ml无水二氯甲烷，0.17ml(1.02mmol)N,N-二异丙基乙胺，缓慢滴加0.08ml(0.61mmol)苯磺酰氯，室温搅拌6h。反应完毕后，加入30ml水，10ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠水溶液水洗3次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。化合物粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得0.14g黄色油状化合物FW-WQⅠ-17。(产率：58.3％)

实施例18-22：化合物FW-WQⅠ-18-FW-WQⅠ-22

重复实施例17，不同点在于：步骤4中使用不同的原料，从而制得FW-WQⅠ-18-FW-WQⅠ-22。具体如下表：

本发明已合成的目标产物的化学结构如表2所示；核磁氢谱、质谱系统表征了目标产物的化学结构。

表2目标产物的化学结构与核磁氢谱、质谱数据

实施例23：药理实施实例

Ultra Lance Camp Assay&FLIPR Assay

1、实验材料

实验仪器：多标记检测分析仪Envision Multilabel Reader(购自PerkinEImer)，超声波纳升液体处理系统Echo 550(购自LABCYTE)，自动微孔移液器PRC3840Precision(购自BioTek)，离心机Centrifuge 5810R(购自eppendorf)，NucleoCounter(购自ChemoMetec)，二氧化碳培养箱3111CO₂Incubator(购自Thermo)，倒置显微镜CKX41Microscope(购自OLYMPUS)。细胞：用基因重组稳定表达5-HT_1A受体的HEK-293细胞。用基因重组稳定表达D₂受体、5-HT_2A受体的CHO-K1细胞。阳性药：利培酮(D₂R、5-HT_2AR)、8-OH-DPAT(5-HT_1AR)。

2、实验方法

Ultra Lance cAMP Assay：

1.通过超声波纳升液体处理系统Echo 550将100nl各浓度的化合物转移至384孔板的每个单孔中。

2.用stimulation buffer收集细胞：1)除去细胞培养基并用5ml PBS溶液冲洗细胞；2)抽出PBS溶液，加入3ml Trypsin并在37℃的培养箱中孵育2-5min；3)加入10ml培养基悬浮细胞，取50μl细胞悬浮液用于细胞计数；4)将细胞悬浮液配成合适的浓度。

3.反应：1)往384孔板每个单孔中加入10μl细胞溶液；2)600rpm离心3min，在室温条件下孵育60min；3)每个单孔中加入5μl 4×Eu-cAMP示踪剂和5μl 4×ULight^TM-anti-cAMP溶液；4)600rpm离心3min，在室温条件下孵育60min。

4.用多标记检测分析仪读取结果

FLIPR Assay：

1.细胞培养：1)除去细胞培养基并用5ml PBS溶液冲洗细胞；2)抽出PBS溶液，加入2ml Versene；3)加入10ml培养基悬浮细胞，取50μl细胞悬浮液用于细胞计数；4)将细胞悬浮液配成合适的浓度；5)在384孔板的每个单孔中加入50μl细胞悬浮液；6)将384孔板置于37℃,5％CO2的培养箱中孵育16-24h。

2.FLIPR Assay：1)取出培养箱中的384孔板，除去上清液，加入30μl 1*dye；2)将384孔板置于37℃,5％CO2的培养箱中孵育1h；3)每个单孔中加入30μl assay buffer并震荡20-40min；4)将384孔板置于FLIPR上，每个单孔中加入15μl各浓度化合物溶液并检测钙流信号；15min后，每个单孔中加入22.5μl EC80激动剂并检测钙流信号。％激动/拮抗活性计算公式如下：

％激动/拮抗活性＝×100％。