阅读说明：本技术 一种复合麻醉剂及其制备方法 (compound anesthetic and preparation method thereof ) 是由 肖颖 赵瑞敏 于 2019-09-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于麻醉剂领域,具体涉及一种复合麻醉剂及其制备方法。原料包括：丙泊酚、甲基丁香酚、柠檬酸、薄荷冰、九层风、赤芍、乙醇、卵磷脂、水,经有效成分的提取、混合后制备而成,该复合麻醉剂具有较好的麻醉、镇痛效果,副作用小,制备方法简单易行。(the invention belongs to the field of anesthetics, and particularly relates to a compound anesthetic and a preparation method thereof. The raw materials comprise: the compound anesthetic has the advantages of good anesthetic and analgesic effects, small side effects and simple and easy preparation method.)

一种复合麻醉剂及其制备方法

技术领域

本发明属于麻醉剂领域，具体涉及一种复合麻醉剂及其制备方法。

背景技术

麻醉剂是指用药物或非药物方法通过可逆性阻断其作用部位的神经传导，使局部区域暂时丧失感觉。神经冲动传导由于神经细胞膜对钠离子的通透性降低而减弱，这种膜通透性的改变降低了膜的去极化水平并且提高了兴奋性阈值，最终阻断神经细胞动作电位形成而达到麻醉的目的，多用于手术或某些疾病治疗的药剂。

现有的麻醉剂多存在着较明显的副作用，例如会引起使用局部的不良反应，中枢神经系统症状增加，造成心血管影响，引发高铁血红蛋白血症，全身毒性反应等一系列症状，麻醉剂产生副反应的原因主要是麻醉剂中本身含有的组分多有副作用，而由于使用不当所致，麻醉剂量过大、使用时间过长、血液吸收过多均可导致机体的不良反应。

现有麻醉剂的研究参差不齐，较为常用的有利多卡因麻醉剂和丙泊酚麻醉剂，其中，丙泊酚是目前临床上常采用的一种麻醉剂，丙泊酚是一种诱导和保持麻醉以及镇静的静脉麻醉剂，用于全身麻醉的诱导和维持。常与硬膜外或脊髓麻醉同时应用，也常与镇痛药、肌松药及吸入性***同用，适用于门诊患者，丙泊酚具有快速诱导麻醉和快速从麻醉恢复的性能。尽管丙泊酚的麻醉效果比较好，但是在使用丙泊酚麻醉过程中，在注射时出现局部疼痛、血压降低和短暂性呼吸停止的现象，有时还会引起病人肌阵挛，发生率在1％左右，在病人麻醉复苏期间，出现恶心、呕吐以及头痛现象。

中国专利申请CN102973722A公开一种复合麻醉剂，主要由丙泊酚组成，还包括洋金花提取物、薄荷冰、洋甘菊提取物、三七粉和黄芪粉，具体重量含量配比为丙泊酚85-90％；洋金花提取物4％-8％；薄荷冰0.5％-1％；洋甘菊提取物0.5％-2.5％；三七粉1％-3％；黄芪粉1％-3％。虽然一定程度上改善了使用丙泊酚在注射时，出现局部疼痛的局部副作用，但是其组分较多，副作用也不能更好地去除，且体系中含有不能完全溶解的粉末颗粒，并不能用于注射液使用。

中国专利申请CN104623084A公开一种吸入式复合麻醉剂，包含A剂和B剂，其中：A剂为诱导剂，包含氧化亚氮、氯化钠、香料和复合乳化剂，B剂为麻醉维持剂包含洋金花、草乌、七氟烷、氯化钠、香料和复合乳化剂；所述的A剂中氧化亚氮含量为1％-5％，复合乳化剂含量15％-25％，香料含量为0.1％-0.3％；所述的B剂中洋金花含量为0.5g-0.9g/100mL、草乌含量为0.1g-0.5g/100mL七氟烷的含量为1.5-2.5％，复合乳化剂含量为10-20％，香料含量为0.1％-0.3％。该制备方法成分多样、制备复杂，作用效果不明显。

因此，亟需解决现有技术中存在的效果欠佳，副作用较大，制备过程复杂、应用不方面等诸多问题。

发明内容

为克服以上技术问题，本发明提供了一种复合麻醉剂及其制备方法，该复合麻醉剂具有较好的麻醉、镇痛效果，副作用小，制备方法简单易行。

为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：

一种复合麻醉剂，原料包括：丙泊酚、甲基丁香酚、柠檬酸、薄荷冰、九层风、赤芍、乙醇、卵磷脂、水；

优选地，所述复合麻醉剂，组分包括：丙泊酚、甲基丁香酚、柠檬酸、薄荷冰、九层风和赤芍混合提取物、乙醇、卵磷脂、水；

优选地，按照重量百分数比，所述复合麻醉剂，组分包括：20-50％丙泊酚、1-5％甲基丁香酚、1-3％柠檬酸、1-3％薄荷冰、0.3-3.5％九层风和赤芍的混合提取物、3-10％乙醇、0.1-1％卵磷脂，其余为水；

优选地，按照重量百分数比，所述复合麻醉剂，组分包括：30-40％丙泊酚、2-3％甲基丁香酚、1-2％柠檬酸、1.5-2％薄荷冰、1.0-2.0％九层风和赤芍的混合提取物、4-5％乙醇、0.2-0.5％卵磷脂、其余为水；

本发明的目的还在于提供上述复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取九层风和赤芍粉碎，置于乙醇中浸泡，回流提取，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，得醇提物2；

(2)浆残渣加入水中，添加柠檬酸，加热提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至酸性，加入壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，搅拌，即可。

优选地，步骤(1)中，所述乙醇的体积为九层风和赤芍粉碎后体积的3-6倍，优选为5倍；

优选地，步骤(1)中，所述浸泡时间为30-60min；所述回流提取的时间为1-2h；

优选地，步骤(1)中，所述浓缩的倍数为使浓缩液的体积为原体积的1/6-1/3倍；

优选地，步骤(1)中，所述九层风和赤芍的重量比为1-3:1。

优选地，步骤(2)中，所述加入水的质量为残渣质量的3-5倍；

优选地，步骤(2)中，所述柠檬酸的添加量为残渣质量的0.5-1.5％；

优选地，步骤(2)中，所述加热的温度为60-90℃；

优选地，步骤(3)中，所述pH值为2-5，优选为pH值为3；

优选地，步骤(3)中，所述壳聚糖的加入质量为水提物A质量的0.1-0.5％；

优选地，步骤(3)中，所述浓缩的倍数为使浓缩液的体积为原体积的1/5-1/2倍；

优选地，步骤(5)中，所述搅拌的转速为200-500rpm；

优选地，步骤(5)中，还包括在搅拌后进行超声处理；

优选地，所述超声的条件为在200-600W，50-80kHz的功率处理20-30min。

与现有技术比，本发明的技术优势在于：

(1)减少了现有麻醉剂中丙泊酚的使用量，在降低副作用的同时提高了其麻醉效果；

(2)本申请中加入甲基丁香酚、薄荷冰与丙泊酚协同作用，促进了复合麻醉剂的麻醉效果，并降低了丙泊酚的使用量；缓解疼痛，炎症及肿胀，使得复合麻醉剂具有镇痛的作用；

(3)本发明中将九层风和赤芍混合提取，彼此有效成分有相互增容的作用，能更有效地提取其中的有效成分，两者协同作用，制得的混合提取物用于复合麻醉剂中，使得复合麻醉剂具有更好的消肿、清凉和镇痛的效果；

(4)本发明中两次添加柠檬酸，一方面在九层风和赤芍的水提过程中加入，有利于九层风和赤芍有效成分的提取，另一方面，与卵磷脂共同作用，使得制备好的复合麻醉剂体系具有较好的分散稳定性。

(5)复合麻醉剂的制备过程中，九层风和赤芍经过两次提取，先醇提后水提，能够更有效的将其有效成分提取出来，更好地发挥作用，并提高原料的利用率，降低生产成本。

具体实施方式

实施例1

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：30％丙泊酚、3％甲基丁香酚、1％柠檬酸、2％薄荷冰、2.0％九层风和赤芍的混合提取物、5％乙醇、0.2％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取重量比为1:1的九层风和赤芍粉碎，置于3倍体积的乙醇中浸泡30min，回流提取1h，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/6倍；得醇提物2；

(2)浆残渣加入3倍质量的水中，以残渣质量计，添加0.5％的柠檬酸，加热至90℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至2，加入0.1％水提物A质量的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/2倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，200rpm下搅拌，即可。

实施例2

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：35％丙泊酚、2.5％甲基丁香酚、1.5％柠檬酸、1.7％薄荷冰、1.6％九层风和赤芍的混合提取物、4.3％乙醇、0.4％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取重量比为2:1的九层风和赤芍粉碎，置于5倍体积的乙醇中浸泡40min，回流提取1.5h，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍；得醇提物2；

(2)浆残渣加入4倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.0％的柠檬酸，加热至80℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至3，加入0.3％水提物A质量的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，300rpm下搅拌，在400W，60kHz的功率下超声处理25min即可。

实施例3

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：40％丙泊酚、2％甲基丁香酚、2％柠檬酸、1.5％薄荷冰、1.0％九层风和赤芍的混合提取物、4％乙醇、0.5％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取重量比为3:1的九层风和赤芍粉碎，置于6倍体积的乙醇中浸泡60min，回流提取2h，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/3倍；得醇提物2；

(2)浆残渣加入5倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.5％的柠檬酸，加热至60℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至5，加入0.5％水提物A质量的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/5倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，500rpm下搅拌，在200W，50kHz的功率下超声处理20min即可。

实施例4

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：50％丙泊酚、5％甲基丁香酚、3％柠檬酸、3％薄荷冰、3.5％九层风和赤芍的混合提取物、10％乙醇、1％卵磷脂，其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取重量比为3:1的九层风和赤芍粉碎，置于6倍体积的乙醇中浸泡60min，回流提取2h，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/3倍；得醇提物2；

(2)浆残渣加入5倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.5％的柠檬酸，加热至90℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至3，加入0.1％水提物A质量的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/2倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，500rpm下搅拌，在600W，80kHz的功率下超声处理30min即可。

实施例5

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：20％丙泊酚、1％甲基丁香酚、1％柠檬酸、1％薄荷冰、0.3％九层风和赤芍的混合提取物、3％乙醇、0.1％卵磷脂，其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取重量比为3:1的九层风和赤芍粉碎，置于6倍体积的乙醇中浸泡60min，回流提取2h，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/3倍；得醇提物2；

(2)浆残渣加入5倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.5％的柠檬酸，加热至90℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至3，加入0.1％水提物A质量的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/2倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，500rpm下搅拌，在600W，80kHz的功率下超声处理30min即可。

对比例1

与实施例2相比，区别仅在于将柠檬酸改为醋酸。

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：35％丙泊酚、2.5％甲基丁香酚、1.5％醋酸、1.7％薄荷冰、1.6％九层风和赤芍的混合提取物、4.3％乙醇、0.4％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)同实施例2的步骤(1)；

(2)浆残渣加入4倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.0％的醋酸，加热至80℃提取，过滤得到水提物A；

(3)-(4)同实施例2的步骤(3)-(4)；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的醋酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，300rpm下搅拌，在400W，60kHz的功率下超声处理25min即可。

对比例2

与实施例2相比，区别仅在于九层风和赤芍分别提取。

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：35％丙泊酚、2.5％甲基丁香酚、1.5％柠檬酸、1.7％薄荷冰、0.8％九层风提取物和0.8％赤芍提取物、4.3％乙醇、0.4％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取九层风粉碎，置于5倍体积的乙醇中浸泡40min，回流提取1.5h，得到醇提物1和残渣1，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍；得醇提物2；

取赤芍粉碎，置于5倍体积的乙醇中浸泡40min，回流提取1.5h，得到醇提物1’和残渣1’，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍；得醇提物2’；

(2)浆残渣1加入4倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.0％的柠檬酸，加热至80℃提取，过滤得到水提物A；

浆残渣1’加入4倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.0％的柠檬酸，加热至80℃提取，过滤得到水提物A’；

(3)将水提物A，用醋酸调节pH值至3，加入水提物A质量0.3％的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍，得到水提取物B；

将水提物A’，用醋酸调节pH值至3，加入水提物A’质量0.3％的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍，得到水提取物B’；

(4)将醇提物2与水提物B混合，得九层风的提取物；

将醇提物2’与水提物B’混合，得赤芍的提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风提取物、赤芍提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，300rpm下搅拌，在400W，60kHz的功率下超声处理25min即可。

对比例3

与实施例2相比，区别仅在于不含有赤芍。

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：35％丙泊酚、2.5％甲基丁香酚、1.5％柠檬酸、1.7％薄荷冰、1.6％九层风提取物、4.3％乙醇、0.4％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取九层风粉碎，置于5倍体积的乙醇中浸泡40min，回流提取1.5h，得到醇提物1和残渣1，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍；得醇提物2；

(2)浆残渣1加入4倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.0％的柠檬酸，加热至80℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A，用醋酸调节pH值至3，加入水提物A质量0.3％的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2与水提物B混合，得九层风的提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，300rpm下搅拌，在400W，60kHz的功率下超声处理25min即可。

对比例4

与实施例2相比，区别仅在于组成配比不同。

本实施例的复合麻醉剂，组分包括：16.6％丙泊酚、2.5％甲基丁香酚、1.5％柠檬酸、1.7％薄荷冰、20％九层风和赤芍的混合提取物、4.3％乙醇、0.4％卵磷脂、其余为水；

复合麻醉剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)取重量比为2:1的九层风和赤芍粉碎，置于5倍体积的乙醇中浸泡40min，回流提取1.5h，得到醇提物1和残渣，将醇提物浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍；得醇提物2；

(2)浆残渣加入4倍质量的水中，以残渣质量计，添加1.0％的柠檬酸，加热至80℃提取，过滤得到水提物A；

(3)将水提物A用醋酸调节pH值至3，加入0.3％水提物A质量的壳聚糖，搅拌，过滤，浓缩，使浓缩液的体积为原体积的1/4倍，得到水提取物B；

(4)将醇提物2、水提物B混合，得九层风和赤芍的混合提取物；

(5)取配方量的水和乙醇混合，依次添加配方量的柠檬酸、卵磷脂、九层风和赤芍的混合提取物、丙泊酚、甲基丁香酚和薄荷冰，300rpm下搅拌，在400W，60kHz的功率下超声处理25min即可。

效果例

取SD大鼠90只，雌雄各半，体重200±10g；平均分为9组，每组雌雄各半，根据实施例1-5和对比例1-4的方法制成麻醉剂，进行腹腔注射，检测麻醉效果：

(一)麻醉时期

诱导期：从注药后到大鼠翻正反射消失，使用计时器记录时间。

麻醉期：从翻正反射消失到其翻正反射恢复，使用计时器记录时间。

苏醒期：从翻正反射恢复到大鼠可站立并自行走路，使用计时器记录时间。

测试结果见表1

试验组	诱导期(min)	麻醉期(min)	苏醒期(min)
				实施例1	5.56±2.39<sup>a</sup>	121.11±13.56<sup>c</sup>	32.98±9.89
实施例2	5.63±3.21<sup>a</sup>	119.23±12.34<sup>c</sup>	33.64±11.64
				实施例3	5.74±3.59<sup>a</sup>	121.34±14.69<sup>c</sup>	31.93±7.53
实施例4	5.59±1.62<sup>a</sup>	118.56±9.64<sup>c</sup>	32.47±8.66
				实施例5	5.78±2.96<sup>a</sup>	119.69±10.87<sup>c</sup>	34.19±6.91
对比例1	7.34±3.58<sup>b</sup>	100.12±16.21<sup>d</sup>	32.69±4.96
				对比例2	8.49±4.11<sup>b</sup>	93.25±15.27<sup>d</sup>	34.56±8.92
对比例3	10.57±2.67<sup>b</sup>	97.56±16.54<sup>d</sup>	35.12±9.47
				对比例4	7.83±3.94<sup>b</sup>	101.61±18.46<sup>d</sup>	34.16±10.39

备注：同一列中不同字母之间具有显著性差异(P＜0.05)

由此可知，本发明中制备的复合麻醉剂诱导期较短，麻醉时间在110-130min之间，时间较对比例的麻醉期长，诱导期和麻醉期与对比例之间均具有显著性差异，苏醒期与对比例之间没有显著性差异。

(二)麻醉效果

镇静效果监测：

大鼠麻醉10min后，分别观察用药后观察镇静效果，观察眨眼、耳动、躯体动、头颈动、四肢及尾动共6个部位的反应，对声音刺激反应明显，记“+”；对声音刺激反应迟钝，记“±”；对声音刺激无反应，记“－”。评分方法：“+”计0分，“±”计1分，“－”计2分，每只小鼠最高12分，最低0分，统计每组小鼠的平均计分。

镇痛效果监测：

大鼠麻醉10min后，主要通过针刺鼻唇部、躯干、四肢上部、爪部、尾部进行评价。针刺各部疼痛反应明显，记“+”；疼痛反应迟钝，记“±”；疼痛反应消失，记“－”。评分方法：“+”计0分，“±”计1分，“－”计2分。每只小鼠最高10分，最低0分，统计每组小鼠的平均计分。

肌松效果监测：

大鼠麻醉10min后，观察头颈部、尾、四肢、咬肌和腹壁肌肉松弛程度。

用镊子夹尾提起时如出现回头和转身反应、四肢出现明显滑动，刺激四肢尚能爬行，记“+”；夹尾提起时出现转头、同时四肢轻度滑动，记“±”；无回头和转身反应，记“－”。

夹耳提起时如尾可弯曲至水平位置或上翘时，记“+”；如尾出现弯曲反应，记“±”；尾自然下垂，记“－”。

用镊子夹住耳朵提起，如四肢出现挣扎，记“+”；四肢轻度滑动，记“±”；四肢自然下垂，记“－”。

夹耳提起时如后腹部无明显变化，记“+”；后腹部略有膨大松弛，记“±”；后腹部明显膨大松弛，记“－”。

口腔不能够打开或打开后立即恢复，记“+”；口腔可打开，但很快可恢复者，记“±”；咬肌松弛轻拉上、下颌，口腔可顺利打开，记“－”。

评分方法：“+”计0分，“±”计1分，“－”计2分。每只小鼠最高10分，最低0分，统计每组小鼠的平均计分。

测试结果见表2

备注：同一列中不同字母之间具有显著性差异(P＜0.05)

由此可知，本发明制备的复合麻醉剂具有较好的麻醉效果，同时，柠檬酸的使用、有效成分的提取方法以及各组分的配比对麻醉剂的麻醉效果具有较大的影响。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。