一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法
阅读说明：本技术 一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法 (Preparation method of medicine for preventing chemotherapy-related nausea and vomiting ) 是由 刘明霞 李三鸣 冯启余 梁树勇 耿强 周启 于 2021-06-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法,将阿瑞匹坦、焦磷酸四苄酯溶于四氢呋喃溶剂,加入双(三甲基硅基)氨基钠,加入葡甲胺,以甲酸铵为氢源试剂,Pd/C催化反应,反应结束后,加入三苯基膦,1,2-丙二胺除钯,用乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂中控温析晶2小时,得福沙匹坦双葡甲胺,一锅完成福沙匹坦双葡甲胺的制备,节约时间,提高了收率,且使用甲酸铵代替氢气,安全性更高。工艺除钯效果好,纯度较高,三种溶剂混合析晶,产品经干燥后不易发粘。(The invention discloses a preparation method of a medicine for preventing chemotherapy-related nausea and vomiting, which is characterized in that aprepitant and tetrabenzyl pyrophosphate are dissolved in a tetrahydrofuran solvent, bis (trimethylsilyl) sodium amide and meglumine are added, ammonium formate is used as a hydrogen source reagent, Pd/C catalytic reaction is carried out, triphenylphosphine and 1, 2-propane diamine are added to remove palladium after the reaction is finished, and then the fosaprepitant meglumine is obtained by controlling the temperature in an ethanol-acetonitrile-acetone mixed solvent for crystallization for 2 hours, so that fosaprepitant meglumine is obtained. The process has good palladium removing effect and high purity, the three solvents are mixed for crystallization, and the product is not easy to be sticky after being dried.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法。
背景技术
福沙匹坦双葡甲胺，化学名：{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三氮唑-1-基}膦酸二[N-甲基-(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基]己铵盐。是由默克司研发的新型化疗相关止吐药，于2008年在美国首次上市。
文献报道的福沙吡坦二甲葡胺的合成路线均是以阿瑞匹坦为起始原料，主要有以下两种方法：(1)文献J.Med.Chem.2000,43.1234-1241报道，阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在碱作用下，反应生成粘稠油状的双酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐。(2)专利CN1010566672A报道，与路线1基本一致，以阿瑞匹坦为原料，与焦磷酸四苄酯反应生成双苄酯产物，在甲醇中脱去一个苄基生成单苄酯产物，再与葡甲胺在氢化条件下成盐。
现有技术合成福沙匹坦双葡甲胺的主要问题是：1)均需要分离得到双苄酯，而双苄酯为油状物，不易得到；2)使用氢气加压还原双苄酯，安全要求高，如果使用甲酸铵代替氢气，与氢气相比安全性更高，但容易有铵盐残留；3)使用钯碳作为催化剂，钯易残留；4)产品析出后容易吸附空气中的水分或者结晶溶剂中残留的水分而潮解，发黏。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，发明提供了一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法。
一种用于预防化疗相关性恶心呕吐的药物的制备方法，包括以下步骤：
将阿瑞匹坦、焦磷酸四苄酯溶于四氢呋喃溶剂，加入双(三甲基硅基)氨基钠，控温-5～0℃反应，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠的有机溶液淬灭反应，有机溶剂选择甲叔醚，饱和碳酸氢钠与甲叔醚的体积比为1:1，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，加入甲醇-水混合溶剂，加入甲酸，加入葡甲胺，以甲酸铵为氢源试剂，Pd/C催化反应，甲酸与甲酸铵均可提供氢源，且甲酸也有利于铵盐溶解，钯碳既能催化加氢也能催化甲酸铵分解，反应结束后过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，此处减压浓缩温度需严格控制35-40℃，此温度下药物有效成分不分解且可以使铵盐分解，之后加入三丁基膦，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺连续混合除钯，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠搅拌，过滤，滤液滴加至乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂中，控温析晶2小时，得福沙匹坦双葡甲胺；
反应路线如下：
其中，四氢呋喃与阿瑞匹坦的体积质量比为4～10:1，双(三甲基硅基)氨基钠浓度为2mol/L，与阿瑞匹坦的摩尔比为1.2:1；
甲醇-水混合溶剂中甲醇与阿瑞匹坦的体积质量比为6～10:1，混合溶剂中甲醇与水的体积比为20～50:1；
甲酸与阿瑞匹坦的摩尔比为2～6:1；
葡甲胺与阿瑞匹坦的摩尔比为1.1～1.5:1；
甲酸铵与阿瑞匹坦的摩尔比为4～8:1；
,三丁基膦与阿瑞匹坦的质量比为1:100；
1,2-丙二胺与阿瑞匹坦的质量比为1:3～6；
乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂与阿瑞匹坦的体积质量比为6～12:1；
乙醇-乙腈-丙酮混合溶剂中各溶剂的体积比为乙醇：乙腈：丙酮＝1:1:1。
本发明取得以下有益技术效果：
(1)一锅完成福沙匹坦双葡甲胺的制备，节约时间，提高了收率；
(2)使用甲酸铵作为氢源试剂，同时加入甲酸进行催化氢化反应，提高反应效率；
(3)氢化反应使用少量水，提高反应效率且减少铵盐残留，反应结束后控温减压浓缩，促进铵盐分解，反应结束后采用三种溶剂混合析晶，促进铵盐溶解除去，且产品经干燥后不易发粘；
(4)反应结束后先用三丁基膦、再用1,2-丙二胺进行除钯，且严格控制除钯剂的用量，除钯效果好，纯度较高；
具体实施方式
实施例1
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺89.53g，收率89.1％，干燥后放置5min，产品呈白色粉末基本无变化，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.06％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.02％。
实施例2
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于320mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇430mL+水14mL)，加入甲酸36.0g，加入葡甲胺23.43g，加入甲酸铵37.84g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺10.70g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的429nL乙醇-乙腈-丙酮(143mL+143mL+143mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺88.32g，收率87.9％，HPLC检测纯度99.8％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.03％。
实施例3
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于430mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇530mL+水13mL)，加入甲酸24.0g，加入葡甲胺25.38g，加入甲酸铵48.29g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺13.36g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的534nL乙醇-乙腈-丙酮(178mL+178mL+178mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺90.74g，收率90.3％，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.06％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.02％。
实施例4
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺29.28g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺17.81g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的642nL乙醇-乙腈-丙酮(214mL+214mL+214mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺88.73g，收率88.3％，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.06％。
对比例1使用氢气还原
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，转移至氢化釜，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入葡甲胺21.47g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，通氢气，控制室温下加压至2.0MPa反应，HPLC监测6小时反应基本结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺71.85g，收率71.5％，HPLC检测纯度99.2％，阿瑞匹坦0.56％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.02％。
对比例2
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺88.90g，收率88.5％，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯含量5ppm，炽灼残渣0.04％。
对比例3
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测3小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺73.65g，收率73.3％，干燥后放置5min，产品呈白色粉末基本无变化，HPLC检测纯度99.0％，阿瑞匹坦0.10％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.08％。
对比例4
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的318nL乙醇-乙腈-丙酮(106mL+106mL+106mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺89.53g，收率89.1％，干燥后放置5min，产品呈白色粉末基本无变化，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.06％，ICP-MS检测钯未检出，炽灼残渣0.13％。
对比例5
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，过滤，控温35-40℃减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的320nL乙醇-乙腈(160mL+160mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥得福沙匹坦双葡甲胺90.54g，收率90.1％，干燥后放置5min，产品吸水变粘、颜色发黄，HPLC检测纯度99.8％，阿瑞匹坦0.10％，ICP-MS检测钯含量3ppm，炽灼残渣0.08％。
对比例6
将53.44g阿瑞匹坦、59.23g焦磷酸四苄酯溶于215mL四氢呋喃溶剂，加入浓度为2mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠60mL，控温-5～0℃反应，反应结束后加入饱和碳酸氢钠的甲叔醚溶液400mL(饱和碳酸氢钠：甲叔醚＝1:1，V/V)，搅拌，静置分液，有机相加入无水硫酸钠10g，过滤，减压浓缩至油状，加入甲醇-水混合溶剂(甲醇320mL+水16mL)，加入甲酸12.0g，加入葡甲胺21.47g，加入甲酸铵25.22g，加入10％Pd/C(干重)10.70g，控制室温下反应，HPLC监测2小时反应结束，滴加浓硫酸5.34g，搅拌30min过滤，减压浓缩掉一半溶液，加入三丁基膦0.53g，室温搅拌6小时后加入1,2-丙二胺8.91g，继续搅拌2小时后加入无水硫酸钠5g，过滤，滤液滴加至预冷的320nL乙醇-乙腈(160mL+160mL)混合溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，过滤干燥所得福沙匹坦双葡甲胺溶于甲醇溶剂220mL，滴加至预冷的320mL丙酮溶剂中，控温-5～0℃析晶2小时，得福沙匹坦双葡甲胺86.31g，收率85.9％，干燥后放置5min，产品吸水变粘、颜色发黄，HPLC检测纯度99.9％，阿瑞匹坦0.08％，ICP-MS检测钯含量2ppm，炽灼残渣0.06％。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种含双齿膦配体的催化剂组合物及其应用