一种巴洛沙韦中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 (Preparation method of Barosavir intermediate ) 是由 王少博 武永德 周付刚 吕健 史凯 马文慧 于 2021-09-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种巴洛沙韦中间体的制备方法。本发明使用有机醇镁和氯化镁作为反应试剂,以固体形式、稳定的醇镁试剂替换现有技术中液体形式的、易失活、易燃的格氏试剂,在保证反应的效率及产品纯度的情况下,大大提高了工业化生产的适用性和安全性。(The invention provides a preparation method of a baroxavir intermediate. According to the invention, organic magnesium alkoxide and magnesium chloride are used as reaction reagents, and a liquid Grignard reagent which is easy to inactivate and is inflammable in the prior art is replaced by a solid and stable magnesium alkoxide reagent, so that the applicability and safety of industrial production are greatly improved under the condition of ensuring the reaction efficiency and the product purity.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
玛巴洛沙韦的原研公司为盐野义制药株式会社，2017年盐野义株式会社将除日本、中国台湾外的市场开发授权给罗氏。2018年2月在日本上市，2018年10月在美国上市，2021年4月在中国获批上市。批准的适应症为：适用于12周岁及以上单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。
玛巴洛沙韦中间体I，化学名为(R)-7-(己氧基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮，为制备新型抗流感药物玛巴洛沙韦的关键中间体，其结构如下：
其实际应用的结构为其对甲苯磺酸盐，结构如下：
目前，文献公开的玛巴洛沙韦中间体I或II的制备方法包括下列几种：
方法一：CN109311911A公开在钠盐和/或镁盐的存在下，使式1-A化合物与R2-OH的醇类反应得到式I化合物，反应通式如下：
R1为氢或不同于未取代烷基的保护基团，R2为未取代烷基。
该专利中指出钠盐和/或镁盐的例子包括氢氧化钠、氢化钠、异丙醇钠、叔戊醇钠、异丙基氯化镁、环己基氯化镁等，优选为叔戊醇钠和异丙基氯化镁，特别优选异丙基氯化镁。并且专利中给出了采用异丙基氯化镁、环己基氯化镁和叔戊醇钠的具体实施例，其中盐均为四氢呋喃溶液形式(实施例5步骤1)。
本专利申请发明人对该专利中公开的盐进行了实验研究，发现当选择异丙基氯化镁时，反应过程产生与其相同当量的易燃易爆丙烷气体，在放大生产及工业级生产过程需采取必要安全措施降低安全风险，并对实施生产的设备、尾气处理、防止静电防爆提出较高要求。同时，异丙基氯化镁为高活性物质，长时间室温存储存在有效成分析出、失活的情况，对物料存储提出较高要求，并且过期或废弃物的处理需要温和淬灭后再集中处理，否则易发生剧烈放热，引发爆炸、爆燃危险。
环己基氯化镁与异丙基氯化镁性质相似，同样存在上述风险。而选择叔戊醇钠时，安全性较上述两种试剂高，但其反应产生的特征杂质较含量高，且很难去除，严重影响产品纯度。
方法二：CN111386276A公开手性起始原料式1-B化合物在无氧条件下经光引发自由基反应或镍、钴、钯催化的还原脱羧反应得到式I化合物，反应过程如下：
该方法公布实施例反应规模为毫克级，反应过程要求氮气鼓泡15分钟脱气，后处理需要经硅胶柱纯化。该方案放大生产的需要无氧条件，反应条件比较苛刻，工业生产成本高。
方法三：WO2021007506A1公开介绍可以采用烷氧基锂或烷氧基钾、LiHMDS、KHMDS代替异丙基氯化镁实现式1-C化合物至式I化合物的转化过程，但未给出具体实施例。本专利发明人采用该专利中公开的盐进行实验，发现部分盐无法得到终产物，部分盐得到的产物收率和纯度较低。
方法四：CN109912624A公开以式1-D化合物为起始原料，在手性拆分试剂S-四氢呋喃甲酸作用下生成中间体式1-E化合物，中间体式1-E化合物在甲醇、DUB条件下水解、成盐最终得到式II化合物。该路线关键过程为中间体1-D的合成，该化合物的手性纯度对目标中间体的手性纯度有直接影响，该文献中并未给出中间体1-D的手性纯度。并且，该方法使用起始原料1-C目前无商业供应商，需要定制生产。
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的巴洛沙韦中间体的其制备方法。
发明内容
通过大量研究，我们发现了通过改变反应条件中所采用的盐，得到一种收率和纯度均较高，且适合工业化生产的制备方法。
本发明提供了一种巴洛沙韦中间体的制备方法，具体如下：
a、将正己醇和叔丁醇镁在反应温度下反应，除去生成的叔丁醇，降至室温，向反应体系加入四氢呋喃、氯化镁和式SM化合物，搅拌反应；
b、步骤(1)反应完毕，向体系中加入有机酸水溶液，萃取，得到有机相；
c、步骤(2)得到的有机相浓缩除去溶剂，向体系加入一水对甲苯磺酸和四氢呋喃，搅拌下浓缩除去溶剂，加入析晶溶剂进行析晶，得到式II化合物。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中步骤b所述有机酸选自柠檬酸、丁二酸、戊二酸、乙二胺四乙酸二钠等，优选柠檬酸和乙二胺四乙酸二钠，更优选柠檬酸。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中正己醇与式SM化合物摩尔比在16～20范围内。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中叔丁醇镁、氯化镁分别与式SM化合物摩尔比分别在0.8～1.25和0.4～1.25范围内。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中正己醇与式SM化合物摩尔比为16，叔丁醇镁、氯化镁分别与式SM化合物摩尔比分别为0.8和0.6。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中步骤c析晶过程所用溶剂选自甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、辛烷，优选甲基叔丁基醚和正庚烷，更优选正庚烷。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中经过2次步骤b中的萃取过程。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中有机溶液为四氢呋喃。
进一步地，所述巴洛沙韦中间体的制备方法，其中步骤a中反应温度为45℃～55℃。
本发明的有益效果：
1、本发明使用有机醇镁和氯化镁作为反应试剂，以固体形式、稳定的醇镁试剂替换现有技术中(背景技术中方法一)液体形式的、易失活、易燃的格氏试剂，在保证反应的效率及产品纯度的情况下，大大提高了工业化生产的适用性和安全性。
2、本发明通过在步骤b使用有机酸水溶液进行萃取，一方面即能通过镁盐的络合反应，减少镁盐的残留；另一方面也可以通过调节溶液pH，实现特征杂质的高比例清除，提高产品质量。
3、本发明选择反应条件温和，反应试剂稳定，对空气、水不敏感，便于大工业生产。
具体实施方式
下面通过部分实施例对本发明所提供的巴洛沙韦中间体的制备方法进行详细说明，但本发明并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。
实施例1：盐的选择
(1)将正己醇(50g，0.49mol，16eq)和盐1(6.5g，38mmol，1.25eq；若无盐2，则盐1的量为76mol)在45℃-55℃条件下反应60min，除去生成的叔丁醇，降温至室温，向反应体系加入四氢呋喃(70ml，7.0v/m)，盐2(3.64g，38mmol，1.25eq)，R-7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8二酮(SM，10g，30.5mmol，1.0eq)，室温搅拌反应4h。
(2)反应完毕，向反应体系中加入柠檬酸水溶液1，萃取，分液去除下层水相，上层有机层加入柠檬酸水溶液2，萃取，分液去除下层水相，有机相浓缩除去溶剂，浓缩完毕后，向体系加入一水对甲苯磺酸(5.8g，30.5mmol，1.0eq)和四氢呋喃(40ml，4.0v/m)，搅拌下浓缩除去四氢呋喃，浓缩完毕，在45℃～55℃条件下向体系加入正庚烷(250ml，25.0v/m)析晶，析晶完毕后过滤，得到目标产物II，计算摩尔收率。
注：“/”为未添加或未检测。
经过筛选，无氯化镁反应条件下，反应转化率较低。添加氯化镁后，各反应的转化率有所提升，以叔丁醇镁/氯化镁体系转化率最高，摩尔收率最高可达80～90％。尽管盐选择叔丁醇钠和叔戊醇钠，碱性足够，使得反应摩尔收率高达70％～80％，但该反应体系副反应较多，产生的特征杂质1的含量高达0.5％～1.0％，严重影响产品纯度。
实施例2：盐的比例
(1)将正己醇和叔丁醇镁在45℃～55℃条件下反应60min，除去生成的叔丁醇，降温至室温，向反应体系加入四氢呋喃(70ml，7.0v/m)，氯化镁，R-7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8二酮(SM，10g，30.5mmol，1.0eq)，室温搅拌反应4h。
(2)反应完毕，向反应体系中加入柠檬酸水溶液1，萃取，分液去除下层水相，上层有机层加入柠檬酸水溶液2，萃取，分液去除下层水相，有机相浓缩除去溶剂，浓缩完毕后，向体系加入一水对甲苯磺酸(5.8g，30.5mmol，1.0eq)和四氢呋喃(40ml，4.0v/m)，搅拌下浓缩除去四氢呋喃，浓缩完毕，在45℃～55℃条件下向体系加入正庚烷(250ml，25.0v/m)析晶，析晶完毕后过滤，得到目标产物II，计算摩尔收率。
由上表数据可知，正己醇与SM摩尔比在16～20范围内时，叔丁醇镁、氯化镁分别与SM摩尔比在0.8～1.25和0.4～1.25范围内时，摩尔收率高达71％～90％。
实施例3：萃取过程的影响
(1)将正己醇(50g，0.49mol，16eq)和叔丁醇镁(4.16g，24.3mmol，0.8eq)在45℃～55℃条件下反应60min，除去生成的叔丁醇，降温至室温，向反应体系加入四氢呋喃(70ml，7.0v/m)，氯化镁(1.75g，18.2mmol，0.6eq)，R-7-(苄氧基)-3,4,12,12A-四氢-1H-[1,4]噁嗪[3,4-C]吡啶并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6,8二酮(SM，10g，30.5mmol，1.0eq)，室温搅拌反应4h。
(2)步骤(1)反应完毕，向反应体系中加入柠檬酸水溶液(柠檬酸：3.51g，18.3mmol，0.6eq；水：2.0v/m)，萃取，分液去除下层水相，得到有机相。
(3)将步骤(2)得到的有机相浓缩除去溶剂，浓缩完毕后，向体系加入一水对甲苯磺酸(5.8g，30.5mmol，1.0eq)和四氢呋喃(40ml，4.0v/m)，搅拌下浓缩除去四氢呋喃，浓缩完毕，在45℃～55℃条件下向体系加入正庚烷(250ml，25.0v/m)析晶，析晶完毕后过滤，得到目标产物II，计算摩尔收率和特征杂质含量。
当柠檬酸水溶液中柠檬酸的含量大于0.5当量时，即可满足去除镁盐的要求。
上表数据表明，步骤(2)萃取次数对产品特征杂质含量水平存在明显影响，经过2次萃取过程，可以在明显降低特征杂质2含量水平条件下，对产品摩尔收率影响较小。