作为HIV整合酶抑制剂的稠合的9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺
阅读说明：本技术 作为HIV整合酶抑制剂的稠合的9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-甲酰胺 (Fused 9-hydroxy-1, 8-dioxo-1, 3,4, 8-tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a ] pyrazine-7-carboxamides as HIV integrase inhibitors ) 是由 亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科 尼古拉·菲利波维奇·萨夫丘克 安德烈·亚历山德罗维奇·伊瓦先 于 2020-03-05 设计创作，主要内容包括：本发明涉及新颖的化合物,其具有抗病毒活性,且更具体地,针对人免疫缺陷病毒(HIV)的整合酶的抑制活性。本发明的主题是新颖的通式1或2的稠合的9-羟基-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2Н-吡啶并[1,2-а]吡嗪-7-甲酰胺、及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物和晶形或多晶形(I)和(II),其中：环А～(1)是任选地甲基取代的5-7元饱和杂环或二环杂环,环А～(2)是5-6元任选地甲基取代的饱和的或部分饱和的单环杂环,环А～(3)是5-6元单环饱和环烷烃和四氢-2H-吡喃,R是任选地被1、2或3个任选地相同的取代基取代的5-7元单环或二环杂环残基,所述杂环残基包含1-4个选自O、S和N的杂原子,但不包括(2S,5R,13aS)-8-羟基-7,9-二氧代-N-{[3-(三氟甲基)-吡啶-2-基]甲基}-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-亚甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂环庚三烯-10-甲酰胺(式A4)和(1R,4S,12aR)-N-[(3,5-二氟吡啶-2-基)甲基]-7-羟基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢-1,4-亚甲基二吡啶并[1,2-a:1',2'-d]吡嗪-9-甲酰胺(式A5)。(The present invention relates to novel compounds which are active againstViral activity, and more specifically, inhibitory activity against the integrase of Human Immunodeficiency Virus (HIV). Subject of the invention are novel fused 9-hydroxy-1, 8-dioxo-1, 3,4, 8-tetrahydro-2-non-pyrido [1,2-a ] of the general formula 1 or 2]Pyrazine-7-carboxamide, and stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, and crystalline or polymorphic forms (I) and (II) thereof, wherein: ring A 1 Is an optionally methyl-substituted 5-7 membered saturated or bicyclic heterocycle, cyclic A 2 Is a 5-6 membered optionally methyl substituted saturated or partially saturated monocyclic heterocycle, cycloA 3 Is a 5-6 membered monocyclic saturated cycloalkane and tetrahydro-2H-pyran, R is a 5-7 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic residue optionally substituted with 1,2 or 3 optionally identical substituents, said heterocyclic residue comprising 1-4 heteroatoms selected from O, S and N, but excluding (2S,5R,13aS) -8-hydroxy-7, 9-dioxo-N- { [3- (trifluoromethyl) -pyridin-2-yl]Methyl } -2,3,4,5,7,9,13,13 a-octahydro-2, 5-methylenepyrido [1',2':4,5]Pyrazino [2,1-b ] s][1,3]Oxazepine-10-carboxamides (formula A4) and (1R,4S,12aR) -N- [ (3, 5-difluoropyridin-2-yl) methyl]-7-hydroxy-6, 8-dioxo-1, 2,3,4,6,8,12,12 a-octahydro-1, 4-methylenedipyrido [1,2-a:1',2' -d]Pyrazine-9-carboxamides (formula A5).)
技术领域
本发明涉及一种新颖的化合物，其具有抗病毒活性，具体地，对人免疫缺陷病毒(HIV)的整合酶的抑制活性。
背景技术
HIV是一种造成无痛疾病-HIV感染的慢病毒(逆转录病毒的一个亚组)[WeissR.A.How does HIV cause AIDS.Science 1993,260(5112),1273-1279.Douek D.C.,Roederer M.,Koup R.A.Emerging Concepts in the Immunopathogenesis of AID》.Annu.Rev.Med.2009,60,471-84]。人免疫缺陷病毒于1983年在两个实验室中被独立地发现：一个被法国巴斯德研究所(Pasteur Institute in France)由Luc Montagnier领导的研究团队发现，且另一个被美国国立癌症研究所(National Cancer Institute in theUnited States)的Robert Gallo发现。在1983年5月20日在期刊Science中公开了讨论从具有AIDS症状的患者的组织首次分离新的逆转录病毒的发现[Barré-Sinoussi F.等人.Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquiredimmune deficiency syndrome(AIDS).Science 1983,220(4599),868-871.Gallo R.C.等人.Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiencysyndrome(AIDS).Science 1983,220(4599),865-867.]。在2008年，Luc Montagnier和Barré-Sinoussi因为他们的“人免疫缺陷病毒的发现”共享了诺贝尔生理学和医学奖(Nobel Prize for Physiology and Medicine)。
HIV病毒感染在其表面上具有CD4受体的免疫系统的细胞：T辅助细胞、单核细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、树突细胞、小胶质细胞。这导致：免疫抑制和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的发展；患者的保护自身免于感染和肿瘤的能力的丧失；对于具有正常免疫状态的人而言非典型的继发性机会性疾病的出现。在不治疗的情况下，据估计HIV感染后的平均存活时间为9-11年，取决于HIV亚型[https://en.wikipedia.org/wiki/HIV]。
根据全球统计[http://www.lenoblspid.ru/news24/postid/own_news/1166]，在2015年，全球3670万人为HIV携带者，210万人被HIV新感染，且110万人死于AIDS相关疾病。自流行开始以来，7800万人已经被HIV感染，其中3500万人已经死于AIDS相关疾病。
HIV通过体液(诸如血液、精液、直肠和阴道流体和母乳)的交换在人之间传播。它不会通过唾液传播。
HIV可以被涉及三种或更多种具有不同作用机制的抗逆转录病毒药物的联合抗逆转录病毒疗法(APT)抑制。APT不会治愈HIV感染，但是会抑制人体内的病毒复制并辅助强化免疫系统和恢复它的与感染斗争的能力。接受使用单组分和/或双组分药物的联合的APT的患者的预期寿命可以延长至70-80岁。[http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/ru/]。
抗逆转录病毒药物(ARD)被分为核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、融合抑制剂、衣壳抑制剂、蛋白酶抑制剂(PI)和整合酶抑制剂(INI)。
单组分ARD的例子可以是：Elsulfavirine、VM-1500A[WO 2005/102989、RU2389719、WO 2010/028968]、利匹韦林[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Rilpivirine#section＝Top；https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5270790#section＝Top]和依非韦仑[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/efavirenz]是NNRTI；拉米夫定[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/lamivudine#section＝2D-Structure]、恩曲他滨[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Emtricitabine#section＝2D-Structure]和它们的前抑制剂(proinhibitors)[RU2659388]是NRTI；富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tenofovir_Disoproxil_Fumarate]、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)(TAF,GS-7340,Vemlidy)[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/71492247]、替诺福韦环丁基艾拉酚胺(Tenofovir cyclobutyl alafenamide)(TCBA)和富马酸TCBA[RU2647576]是NtRTI；艾维雷韦(Elvitegravir)[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Elvitegravir]是INI；GS-CA1(GS-6207)[WO2018035359；http://www.natap.org/2018/IDWeek/IDWeek_03.htm]是衣壳抑制剂；且可比司他(Cobicistat)[https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cobicistat](其不会表现出抗病毒活性，而是药代动力学增强剂)是细胞色素P450 3A(CYP3A)的抑制剂。
近年来，INI作为用于联合APT的药物已经吸引了大量注意，所述联合APT涉及同时使用几种具有不同作用机制的ARG，具体地，用于长期HIV抑制(作为长效抑制的抗逆转录病毒疗法,ATLAS)。
在2007年，美国食品和药品管理局(FDA)批准了INI HIV作为APT药物的用途[https://www.healthline.com/health/hiv-aids/integrase-inhibitors#hiv]。
第一个在FDA注册(2007年10月)用于APT的INI药物是由Merk开发的拉替拉韦(Raltegravir)[https://aidsinfo.nih.gov/news/803/fda-approves-the-first-integrase-inhibitor--raltegravir---october-12-2007]，其由Shionogi公司在欧洲获得专利[EP1422218(2004)。Shionogi在以后对卡博特韦(Cabotegravir)和多替拉韦(Dolutegravir)获得了专利[WO 2006/116764、US 8129385(2012)、US 8778943(2015)、EP3260457(2017)]。
以后，比卡格韦[WO 2014/100323]、INI A1、А2[EP 3196201]和INIА3[WO2016161382]获得了专利。
其中A1、A2：Q是任选地被取代的碳环或杂环；A和D是任选地被取代的杂环；R3和R8独立地是氢、卤素、羟基、任选地被取代的低级烷基和其它取代基；R14和Rх独立地是氢、任选地被取代的低级烷基和其它取代基。
A3：A是任选地被取代的3-7元环烷基或部分不饱和杂环；A1是5-7元饱和的或任选地被取代的4-7元单环杂环；R1 n是任选地相同的卤素或C1-C3烷基；n＝1-3；R2是任选地相同的H或C1-C4烷基。
目前，CAB、DTG和BIC是最先进的HIV INI。取决于分析方法，CAB的抑制活性是EC50＝0.25-3.0nMa,b；对于DTG，EC50＝1.1-7.4nMa-c；且对于BIC，EC50＝1.0-7.5nMb,c[aHassounahS.A.等人.AAC 2017,61(12),pii:e01695-17.bYoshinaga T.等人.AAC 2015,59(1),397-406；https://aac.asm.org/content/aac/59/1/397full.pdf；https://aac.asm.org/content/61/12/e01695-17.long.cTsiang M.等人.AAC 2016,60(12),7086-7097；https://aac.asm.org/content/60/12/7086]。
多替拉韦(商标名称:Tivicay)于2013年8月被FDA批准[https://www.drugs.com/history/tivicay.html]，并且于2017年11月，FDA批准了药物Juluca[https://www.drugs.com/history/juluca.html]，它是52.6mg多替拉韦钠盐和约27.5mg盐酸利匹韦林的固定组合[https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/Glaxo SmithKline/US/en/Prescribing_Information/Juluca/pdf/JULUCA-PI-PIL.PDF]。
比卡格韦是药物Bictarvi的组分部分，后者是固定组合(50mg比卡格韦、200mg恩曲他滨和25mg替诺福韦艾拉酚胺)[http://www.gilead.com/～/media/files/pdfs/medicines/hiv/biktarvy/biktarvy_pi.pdf]。Bictarvi于2018年被FDA批准[https://patents.glgoo.top/www.google.com/search？q＝biktarvy+fda+approval+date&rlz＝1C1GGRV_enUS751US751&oq＝biktarvy+FDA&aqs＝chrome.2.0j69i57j0l2.20836j0j4&sourceid＝chrome&ie＝UTF-8]。
卡博特韦以口服片剂的形式和以要注射进肌肉中的长效可注射纳米悬浮液(被称作卡博特韦LA或CAB LA(LA是指“长效”))在临床中正在进行积极研究[https://aidsinfo.nih.gov/drugs/513/cabotegravir/0/patient.Trezza C.等人.Formulationand pharmacology of long-acting cabotegravir.Curr.Opin.HIV AIDS.2015,10(4),239-245.T.D.McPherson等人.Cabotegravir in the treatment and prevention ofHuman Immunodeficiency Virus-1.Expert Opin Investig Drugs.2018,27(4),413-420.C.D.Andrews等人.Cabotegravir long acting injection protects macaquesagainst intravenous challenge with SIVmac251.AIDS 2017,31(4),461-467.]。
卡博特韦目前作为药物在临床III期ATLAS(NCT02951052)、FLAIR(NCT02938520)、ATLAS-2M(NCT03299049)和ACTG A5359(NCT03635788)中正在进行积极研究[https://aidsinfo.nih.gov/drugs/513/cabotegravir/0/patient]。
卡博特韦和A1-A3抑制剂尚未被FDA批准。
尽管近年来在用于联合APT的INI药物的开发中取得了结果，对具有改进特征的这类新药物的探索仍然是有意义的。
下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求书使用的术语，除非在具体情况下另有限制，无论是个别地还是作为较大组的一部分。
术语“HIV感染”是由逆转录病毒造成的疾病，从而导致进行性免疫缺陷(AIDS)且特征在于在机会性疾病在末期的增加。
术语“AIDS相关症群期(AIDS-associated complex)(AAC)”是指HIV的早期有症状阶段。该阶段与机会性感染的风险有关。AAC的临床表现伴有全身症状的出现：发热、大量盗汗、10％或更多的重量减轻、进行性虚弱。特有特征包括皮肤病学症状的出现、对口腔粘膜的损伤、复发性疱疹性感染和复发性皮肤粘液念珠菌病。经常涉及上呼吸道疾病(鼻窦炎、支气管炎、肺炎)、盆腔器官的炎性疾病、宫颈发育不良、周围神经病。
术语“AIDS”是指获得性免疫缺陷综合征或以后的有症状阶段。感染性过程持续7-10年。在某些情况下，该疾病更快地发展，且在2-3年后进入末期。该阶段的特征在于严重的危及生命的感染和恶性赘生物，其具有泛发形式(generalized form)。患者中器官和系统的损害是不可逆的。
术语“卤素”或“卤”是指氟、溴、氯和碘。
术语“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或不发生，并且所述描述包括指定的事件或情况发生的情形以及它不发生的情形。
术语“晶形”是指特征在于将组成分子包装进某些类型的晶格中的物质结构。
术语“多晶形”是指物质的多晶结构，即由多个小单晶或某种晶形的微晶组成的结构。
术语“溶剂合物”表示将溶剂添加至溶解的物质的产物。溶剂合物的一种特例是水合物(其中水充当溶剂)。溶剂合物通常形成在溶液中，但是经常(在冷却溶液、蒸发溶剂等时)以被称作结晶性溶剂合物的结晶相的形式得到溶剂合物。
术语“立体异构体”(空间异构体)是具有相同结构、但是在原子的空间排列方面存在差异的化学化合物。在空间上不相容的互为镜像的立体异构体被称作对映异构体或旋光异构体。旋光异构现象是其分子具有手性元素(例如，键合至四个不同取代基的不对称的(手性的)碳原子)的化合物的特征。它在1848年被L.Pasteur使用酒石酸作为一个例子首次发现，并被J.X.Van Hoff和J.A.Le Belem于1874基于饱和化合物中的碳原子的四面体构型的概念进行了解释。含有不对称碳原子的分子可以以两种不可在空间上重叠的旋光异构体的形式表示(即，它们作为其镜像的物体彼此相关)。这样的差别仅在于在手性中心处的相同取代基的相反排列的镜像异构体被称作对映异构体。通常，对映异构体具有不同的生物活性，并且也特征在于旋光活性——影响平面偏振光(以旋转偏振平面)的能力。对映异构体以相同角度但是在相反方向旋转偏振平面，且因此被称作旋光对映体。对于在分子中具有nn个手性中心的化合物，可能的立体异构体的数目是2n2n。但是，对于n≥2n≥2，存在通过内在手性元素的部分而区分的立体异构体。除了对映异构体以外的立体异构体被称作非对映异构体。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”表示这样的盐：其保留化合物的生物学有效性和性能，且不是在生物学上或在其它方面不希望的。可以从无机或有机碱制备药学上可接受的碱加成盐。源自无机碱的盐包括、但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括、但不限于伯胺、仲胺和叔胺诸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺等的盐。这里还包括这样的胺：其中两个或三个取代基与氨基的氮原子一起形成杂环基或杂芳基。
可以从无机酸制备药学上可接受的酸加成盐。在这种情况下，从无机酸衍生出的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。它们用在治疗组合物中，除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容。所述组合物还可以含有另外的活性成分。
术语“活性成分”(药物物质)表示具有药理学活性的合成的或其它(生物技术、植物、动物、杀细菌等)来源的在生理学上有活性的物质，其为药物组合物中的活性成分。
术语“药物”是指呈片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂和其它成品剂型的形式的物质(或药物组合物中的物质的混合物)，所述剂型意图恢复、纠正或改变人类和动物中的生理功能，以及用于治疗和预防疾病、诊断、麻醉、避孕、美容等。
术语“纳米悬浮液”具体地是指，具有小于1微米的颗粒尺寸的固液系统。近年来，纯的药学产品已经用作纳米颗粒。水经常用作分散介质，其中所述物质大部分是不溶性的且以纳米颗粒的悬浮液的形式施用给受试者。在药学中，纳米悬浮液对于难溶于水(<5mg/l)的物质而言是非常重要的，但是以悬浮液的形式改善它们的生物药物性能(例如吸收、生物利用度)。
术语“药物组合物”表示包含通式1或2的化合物和至少一种选自以下的组分的组合物：药学上可接受的和药理学上相容的填充剂、溶剂、稀释剂、载体、赋形剂、分配和递送剂诸如防腐剂、稳定剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂和抗细菌剂、杀真菌剂、润滑剂和延长递送控制剂，其选择和比例取决于性质和施用途径和剂量。合适的助悬剂的例子是乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯、山梨醇和山梨醇醚、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶、及其混合物。使用各种抗细菌剂和抗真菌剂诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸等，可以提供对抗微生物的保护。所述组合物也可以包含等渗剂诸如糖、氯化钠等。使用减慢活性成分吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以实现所述组合物的持续作用。合适的载体、溶剂、稀释剂和递送剂的例子包括水、乙醇、多元醇及其混合物、天然油(诸如橄榄油)和用于注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。填充剂的例子是乳糖、奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙等。崩解剂和分配剂的例子是淀粉、海藻酸及其盐和硅酸盐。润滑剂的例子是硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉和高分子量聚乙二醇。用于活性成分(单独地或与另一种活性组分组合)的口服、舌下、透皮、肌肉内、静脉内、皮下、局部或直肠施用的药物组合物可以以标准施用形式、作为与传统的药用载体的混合物施用给动物和人类。合适的单位剂型包括：口服形式诸如片剂、明胶胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、口香糖和口服溶液或悬浮液；舌下和含服施用形式；气雾剂；植入物；局部、透皮、皮下、肌肉内、静脉内、鼻内或眼内施用形式；和直肠施用形式。
术语“前药”是指这样的化合物：当在体内施用时，其通过一个或多个步骤或过程代谢，或以其它方式转化成化合物的生物学上、药学上或治疗上有活性的形式。前药是指，例如，被化学地设计成在克服口服递送的生物屏障以后有效地释放母体药物的化合物。为了得到前药，将药学活性化合物修饰，使得活性化合物作为代谢过程的结果而再生。前药可以意图改变药物的代谢稳定性或递送特征以便掩盖副作用或毒性，改善药物的味道，或改变药物的其它特征或性能。当已知药学活性化合物时，本领域技术人员可以基于药效动力学过程和体内药物代谢的知识来开发这样的化合物的前药(参见，例如，Nogrady’s(1985)Medicinal Chemistry:A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392页)。
本文中使用的术语“惰性填充剂”表示这样的化合物：其用于生产药物组合物且通常是安全的、无毒的并且无论在生物学上还是在其它方面都不是不希望的，且包括对于兽医学使用而言可接受的和对于人使用而言在药理学上可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体一起混合施用，所述赋形剂、稀释剂或载体根据预期的施用途径和标准的药物实践来选择。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指减轻受试者中的疾病的症状所必需的物质、前药或药物的量。物质、前药或药物的剂量将满足在每个特定情况下的个体需求。所述剂量可以根据众多因素宽泛地变化，诸如要治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和一般状况、用于治疗患者的其它药物、施用模式和途径以及主治医师的经验。对于口服施用，在单一疗法中和/或在联合疗法中，每日剂量在约0.01-10g变化，包括之间的所有值。优选的每日剂量是约0.1-7g。通常，治疗开始于大的初始“负荷剂量”以快速地减轻或消除病毒，并继续减小剂量至足以预防感染爆发的水平。
术语”受试者”是指哺乳动物，其包括、但不限于牛、猪、绵羊、鸡、火鸡、水牛、羊驼、鸵鸟、狗、猫和人；优选地受试者是人。