一种制备Artemisinin G的方法
阅读说明：本技术 一种制备Artemisinin G的方法 (Method for preparing Artemisinin G ) 是由 陈海军 罗伊宁 张宇彤 高瑜 于 2021-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,提出了一种制备Artemisinin G的方法。该方法是以青蒿素为起始原料,通过一步反应合成Artemisinin G。本合成所用试剂为实验室常用试剂,且反应在室温条件下即可快速完成。综上,本发明所需材料易得、成本低廉、反应操作简单,反应时间短,反应液易于处理,可以大量获得Artemisinin G,供医药研发使用。(The invention belongs to the technical field of medicines, and provides a method for preparing Artemisinin G. The method takes Artemisinin as a starting material and synthesizes Artemisinin G through one-step reaction. The reagents used in the synthesis are common reagents in laboratories, and the reaction can be rapidly completed at room temperature. In conclusion, the invention has the advantages of easily obtained required materials, low cost, simple reaction operation, short reaction time and easy treatment of reaction liquid, and can obtain large amount of Artemisinin G for medicine research and development.)
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备 Artemisinin G的方法。
背景技术
青蒿素及其衍生物常被用作开发抗疟疾药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。近年来，随着研究的深入，青蒿素类药物的其它作用也越来越多被发现和应用研究，如具有抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗肺纤维化、心血管作用等多种药理作用。Li等人在研究青蒿素时从青蒿叶中提取出另一种活性物质Artemisinin G (Planta Med,1992, 58)。青蒿素在体内经生物代谢后可得到Artemisinin G。Artemisinin G不含青蒿素的特征过氧桥键，据此推测其在人体中发挥作用的机理与青蒿素不同，具有开发抗疟疾新药的潜力（J. Agric. Food Chem., 2018, 66, 10490−10495）。目前常用的合成Artemisinin G的方法有，如CharlesW. Jefford等将青蒿素溶于乙腈中，加入FeCl2·4H2O反应可达到较高的产率（78%）（Helv. Chim. Acta1996, 79, 1475-1487），但是FeCl2·4H2O用量较大（1当量），后续处理步骤繁琐，同时副产物与Artemisinin G性质相似，难以通过简单步骤分离，导致不适用于工业生产。本发明通过以青蒿素为起始原料，以极低催化量0.5 mol%的TBADT（十钨酸四丁基铵）为催化剂，一步反应即可快速得到90%以上收率的Artemisinin G，无明显副产物，且条件温和，后处理简单，具有很高的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备Artemisinin G的方法，使用此方法可以快速简洁地获得样品供生物医药研究。
为了实现上述目标，本发明采用如下技术方案：
一种制备Artemisinin G的方法：以青蒿素为起始原料，TBADT为催化剂，室温和光照条件下，通过一步反应获得Artemisinin G。
具体步骤如下：以乙腈与氯仿作为混合溶剂，向混合溶剂中加入原料青蒿素及催化剂TBADT，在氩气氛围下，室温和光照条件下进行反应得到粗产物，提纯后得到产品Artemisinin G。
进一步的，乙腈与氯仿的体积比为5：1。
进一步的，TBADT的用量占青蒿素摩尔用量的0.5 %。
进一步的，光照波长为370 nm。
进一步的，反应时间为30min。
本发明的优点是：与现有技术相比，本发明所具有合成路线简洁，原料易得，成本低廉，反应操作简单，易于处理，且收率较高，可以大量获得Artemisinin G，以供医药研发的使用。
现有技术中使用亚铁盐做催化剂，主要经过了亚铁离子破坏过氧桥键形成氧自由基与铁氧化物，氧自由基促使C-C键断裂形成碳自由基，不稳定的碳自由基结合铁氧化物中的氧形成较稳定的五元环，使亚铁离子离去产生Artemisinin G等步骤，整个过程产生多个不稳定的中间体，因此反应产率较低，且催化剂用量大，副产物与Artemisinin G性质相似，分离纯化困难，不易大规模生产。而本发明使用极低催化量TBADT（催化比例200:1）时，十钨酸盐在光照下被激发，夺取氢原子后释放出自由基，自身回到基态等待下一次激发，而自由基继续反应，所以催化的效率远高于亚铁离子，且无明显副产物，纯化过程简单，适合大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
溶剂：CHCl3（氯仿），CH3CN（乙腈），PE（石油醚），EtOAc（乙酸乙酯）。
试剂：Artemisinin（青蒿素），TBADT（十钨酸四丁基铵，tetrabutylammoniumdecatungstate，CAS号：68109-03-5）。
实施例1：
取3 mL乙腈与0.6 mL氯仿混匀，在室温下加入青蒿素（0.282 g，1 mmol）及TBADT（13.6 mg，0.005 mmol）。反应体系为氩气氛围，置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析（PE/EtOAc = 4:1，体积比）纯化粗产物，得到白色固体（0.259 g，反应收率92%）。
Physical state：白色粉末状固体；
Melting point: 91-93℃；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65 (1H, s), 4.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.94(1H, dd, J = 7.4, 15.8 Hz), 3.16 (1H, dq, J = 2.7, 7.2 Hz), 2.16 (3H, s),1.8-2.1 (4H, m),1.73 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1,47 (1H, m), 1.21 (3H, d, J =7.3 Hz), 1.08 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.3 Hz).
13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ 12.4, 20.3, 21.1, 24.2, 27.6, 30.8, 34.6,34.9, 46.6, 54.8, 69.1, 79.3, 92.9, 168.3, 171.5.
HRMS (ESI): calcd for C15H23O5 +m/z: 283.1540 (M+1), found 283.1551.
实施例2：
取15 mL乙腈与3 mL氯仿混匀，在室温下加入青蒿素（1.41 g，5 mmol）及TBADT（68 mg，0.025 mmol）。向反应体系中充满氩气，置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析（PE/EtOAc = 4:1，体积比）纯化粗产物，得到白色固体（1.33 g，94%）。
实施例3：
取150 mL乙腈与30 mL氯仿混匀，在室温下加入青蒿素（14.1 g，50 mmol）及TBADT（680 mg，0.25 mmol）。向反应体系中充满氩气，置于室温、370 nm光照下反应半小时。然后除去溶剂得到粗产物，用硅胶柱层析（PE/EtOAc = 4:1，体积比）纯化粗产物，得到白色固体（12.8 g，91%）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
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