发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种由下式I表示的无定形PI3K抑制剂，其能够提高溶解度和生物利用度，并具有优异的应激稳定性和长期稳定性。

[式1]

本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含由式I表示的化合物的无定形形式作为有效成分。

技术方案

本发明人努力寻找了(S)-4-((1-(4,8-二氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(下文称为式1的化合物，其是已知具有P13激酶抑制活性的杂芳基衍生物之一)的长期稳定和工业适用的无定形形式，使得该形式可用作药物制剂。结果表明，通过将该化合物转化为无定形形式，由于根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，该无定形形式长期稳定保持而含量没有变化，并且无定形P13K抑制剂可以表现出高溶解度，因此，该无定形形式在血液中具有高浓度和高生物利用度，表现出优异的药理作用。因此，由于该化合物的无定形形式在口服施用时显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，本发明人已确认该无定形形式可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性，从而完成了本发明。

[式1]

本发明提供一种无定形P13K抑制剂。

本发明的无定形P13K抑制剂可以具有高生物利用度，因此同时提供优异的治疗效果和非常高的稳定性。

本发明的无定形P13K抑制剂可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，即使在使用本发明的无定形P13K抑制剂制备制剂或制备含有该抑制剂的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且由于杂质的出现显著减少而可以长时间保持优异的稳定性。此外，无定形P13K抑制剂可以容易地应用于大规模生产。

本发明的无定形P13K抑制剂可以表现出高溶解度并因此在血液中具有高浓度，从而表现出优异的药理作用和高生物利用度。因此，本发明的无定形PI3K抑制剂可以有效地用作能够有效治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。

本发明的无定形P13K抑制剂在口服施用时可以显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，使得该抑制剂可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性。

在下文中，将更详细地描述本发明。

无定形P13K抑制剂

提供一种下式1的化合物的无定形形式。

[式1]

本发明的无定形PI3K抑制剂可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，无定形PI3K抑制剂可以具有高生物利用度，从而在表现出高稳定性的同时表现出优异的治疗效果。

通常，尽管溶解度高并因此生物利用度高，但无定形形式可以具有低稳定性，因此容易产生杂质，导致稳定性问题。然而，本发明的无定形PI3K抑制剂可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，无定形PI3K抑制剂可以具有高生物利用度，从而在表现出高稳定性的同时表现出优异的治疗效果。

本发明的无定形P13K抑制剂可以具有高纯度，可以是安全的，并可以对热、pH和湿度具有优异的稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化。因此，即使在使用本发明的无定形P13K抑制剂制备制剂或制备含有该抑制剂的制剂后仍可保持相同状态，从而可以长时间稳定保持制剂的含量均匀性，并且可以容易地应用于大规模生产。此外，本发明的无定形P13K抑制剂可以表现出高溶解度并因此在血液中具有高浓度，从而表现出优异的药理作用和高生物利用度。因此，本发明的无定形PI3K抑制剂可以有效地用作能够治疗癌症疾病的药物组合物中的新型有效成分。因此，由于本发明的无定形P13K抑制剂在口服施用时显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，该抑制剂可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性。

在本说明书中，术语“无定形”是指化合物分子聚集而不形成特定晶形的状态，也是指甚至包括在X射线粉末衍射图中基本上没有观察到晶形的混合物，即使包含微量的结晶分子。

图1是显示根据本发明的无定形化合物的X射线粉末衍射(PXRD)分析图的结果的图。在本发明的一个实施方案中，无定形化合物可以具有如[图1]所示的X-射线粉末衍射峰谱图。

如图1所确认的，本发明的无定形化合物在X射线粉末衍射图中没有出现在特定值处的峰，并且显示了扩散晕状(halo)的X射线粉末衍射分析图，这是典型的无定形材料。因此，确认产物是无结晶度的无定形。

在本发明的一个实施方案中，当加热速率为10℃/min时，无定形化合物可以在281至285℃具有差示扫描量热法(DSC)的吸热转变，并且特别地可以具有如[图2]所示的DSC谱图，但不限于此。

如图2所确认的，本发明的无定形化合物可以在281至285℃显示出一个尖锐的吸热峰。

包含无定形化合物作为有效成分的药物组合物

本发明提供一种药物组合物，其包含上式1的无定形化合物作为有效成分。

在本说明书中，术语“有效成分”是指一种材料或一组材料(包括尚未确定其药理有效成分等的草药等)，其有望通过内在药理作用直接或间接表现其组合物的功效和作用，包括主要成分。

该药物组合物可以用于预防或治疗癌症，但不限于此。

在本发明中，术语“癌症”是指所有这样的病症，其中细胞正常分裂、分化或死亡的调节功能在医学上出现问题，然后细胞经过异常过度增殖以浸润到周围组织或器官中，然后形成大量细胞以破坏或转化已有的结构。癌症大致分为存在于起源部位的原发性癌症和从起源部位扩散到人体其他部位的转移性癌症。

在本发明的一个实施方案中，癌症疾病可以是以下任一种：肺癌、非小细胞肺癌(NSCL)、细支气管肺泡细胞肺癌、胃癌、胃肠癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼部黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结直肠癌、结肠癌、乳腺癌、子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、喉癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴瘤、膀胱癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤，但不限于此。

本发明的药物组合物通过含有上式1的无定形化合物，显示出显著改善的癌症预防和治疗活性。

在本发明中，术语“预防”是指抑制或延迟疾病、紊乱或病症的发生。如果疾病、紊乱或病症的发生在预期的时间段内被抑制或延迟，则可以认为预防是完全的。

在本发明中，术语“治疗”是指部分或完全减少、改善、减轻、抑制或延迟特定疾病、紊乱和/或其病症或症状，降低其严重性，或减少至少一种其症状或特性的发生。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物可以通过使用药学上可接受的载体，根据本发明所属领域的技术人员容易实施的方法配制成制剂，使得该组合物可以以单位剂量形式制备，或通过插入多剂量容器中制备。

在本发明中，术语“载体”是指有助于将化合物加入细胞或组织中的化合物，术语“药学上可接受的”是指生理上可接受的并且当对人施用时通常不会引起过敏反应(如胃肠道紊乱和头晕，或与其类似的其他反应)的组合物。

药学上可接受的载体可以是配制制剂中常规使用的一种，包括但不限于：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。

本发明的药物组合物除上述成分外，可以进一步包含添加剂，如填充剂、抗凝剂、润滑剂、保湿剂、香精、乳化剂、防腐剂等。在本发明中，药物组合物中含有的添加剂的含量没有特别限制，可以在配制制剂时常用的含量范围内适当调整。

药物组合物可以以本领域技术人员显而易见的口服或肠胃外制剂的形式制备。

本发明的药物组合物可以旨在用于口服施用。在本发明中，术语“口服施用”是指一种施用，其将经制备以允许消化活性物质的物质施用于胃肠道以吸收。口服施用制剂的非限制性示例可以包括：片剂、糖锭(troches)、锭剂(lozenge)、水溶性悬浮液、油悬浮液、制备的粉剂、颗粒剂、乳剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、酏剂等。为了将本发明的药物组合物配制成口服施用制剂，可以使用以下：粘合剂，如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素、明胶等；辅料，如磷酸二钙等；崩解剂，如玉米淀粉、甘薯淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、聚乙二醇蜡等；等等，其中也可以使用甜味剂、调味剂、糖浆等。此外，在胶囊的情况下，除上述材料外，可以进一步使用液体载体如脂肪油等。

本发明的药物组合物的优选剂量可以在其范围内变化，取决于：患者的状态、体重、年龄、性别、健康状况、饮食和体质特异性、制剂的性质、疾病程度、组合物的施用时间、施用方法、施用时期或间隔、排泄率和药物形式，但本领域技术人员可以适当地选择。例如，剂量可以在约0.1至1000mg/kg的范围内，在约1至800mg/kg的范围内，在约5至600mg/kg的范围内，或在约10至400mg/kg的范围内，并且可以优选地在约50至500mg/kg的范围内，但不限于此，并且可以每月施用一次。

在本说明书中，术语“药物组合物的有效剂量”是指足以治疗特定症状的含有活性成分的组合物的量。剂量可以根据配制药物组合物的方法、施用方式、施用时间和/或施用途径等而变化，并且可以根据各种因素而多样化，所述因素包括：施用药物组合物要达到的反应类型和程度、施用个体的类型、个体的年龄、体重、一般健康状况、疾病症状或严重性、性别、饮食和排泄、同时或不同时用于相应个体的其他药物组合物的成分等，以及制药领域熟知的其他类似因素，本领域技术人员可以容易地确定和开出预期治疗的有效剂量。

本发明的药物组合物可以每天施用一次，或通过将组合物的日剂量分开来而每天施用数次。本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂施用，或与其他治疗剂组合施用，并且可以与常规治疗剂依次或同时施用。考虑到上述所有因素，本发明的药物组合物可以这样的量施用，其以最小量可以达到最大效果而无副作用，并且本发明所属领域的技术人员可以容易地确定该量。

本发明的药物组合物可以旨在用于口服施用。在本说明书中，术语“肠胃外施用”是指除口服施用之外，皮下、肌肉内、静脉内或使用管子腹膜内施用的方法。肠胃外施用制剂可以通过配制成注射剂和外用制剂的剂型(其分别按常规方法灭菌)来使用，这些剂型如水溶液、液体、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、滴眼剂、眼膏剂、糖浆、栓剂、气雾剂等。优选地，可以通过制备以下的药物组合物来使用，但不限于此：霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、软膏剂、膏药、洗剂、搽剂、眼膏剂、滴眼剂、糊剂或巴布剂。根据临床处方，用于局部施用的组合物可以是无水或水性形式。可以使用丙二醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)、植物油(如橄榄油)、注射用酯(如油酸乙酯)等，作为非水溶剂和悬浮剂。本文所用栓剂的基质可以是维特普索尔(witepsol)、聚乙二醇 吐温61、可可脂、劳林厄甘油明胶等。

基于组合物的总重量，可以以0.1至99.9重量份的量含有根据本发明的药学上可接受的添加剂。

本发明的药物组合物除上式1的无定形化合物之外，可以含有至少一种显示出与其相同或相似功能的有效成分。

预防或治疗癌症疾病的方法

本发明的其他目的是提供一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物，其包含上式1的无定形化合物。

在本发明中，术语“受试者”可以指哺乳动物如猴、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等，特别是可以包括人。预防或治疗方法可以包括施用治疗有效量。

在本说明书中，术语“治疗有效量”可以指本发明的上式1的无定形化合物的量，其对预防或治疗癌症有效。

本发明的预防或治疗方法不仅可以包括在表现疾病的症状之前处理疾病本身，还可以包括通过施用含有上式1的无定形化合物的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物，来抑制或避免这些症状。在控制疾病时，某种活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的性质和严重程度以及活性成分的施用途径而变化。剂量及其频率可以根据个体患者的年龄、体重和反应而变化。本领域技术人员可以自然考虑到这些因素，容易地选择合适的剂量和用法。此外，本发明的预防或治疗方法可以进一步包括施用治疗有效量的有助于治疗疾病的另外的活性剂，与含有上式1的无定形化合物的药物组合物一起用于预防或治疗癌症疾病，其中，另外的活性剂可以与含有上式1的无定形化合物的用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物一起达到协同作用或相加作用。

在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途

本发明的一个目的是提供包含上式1的无定形化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。

在本发明的一个实施方案中，含有本发明上式1的无定形化合物的药物组合物在制备药物时可以与可接受的载体等混合，并进一步含有其他药剂。

本发明的无定形化合物、药物组合物、治疗方法和用途中提及的事项，若不相互矛盾，则可以同用。

有益效果

本发明的新型无定形化合物可以具有根据加速、长期和应激储存条件的优异稳定性、优异的热稳定性和根据pH的优异稳定性，因此可以长期稳定保持而含量没有任何变化，并且该新型无定形化合物可以表现出高溶解度并因此在血液中具有高浓度，从而表现出优异的药理作用。

本发明的新型无定形化合物在口服施用时可以显示出高生物利用度，因此即使少量使用也可以表现出优异的治疗效果，使得该化合物可以是安全的，具有较少的副作用，并且显著提高患者服药的便利性。