具体实施方式

在一些实施方案中，本发明涉及用于喷雾干燥包含司美格鲁肽的进料溶液的工艺，所述工艺包括将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并引入雾化气体和干燥气体，其特征在于所述喷雾干燥器包括用于所述干燥气体的气体加热器，该气体加热器的内表面包含铁和少于18.5％的铬。

在一些实施方案中，本发明涉及可通过本发明的工艺获得的产品以及所述产品的用途。

喷雾干燥通常用作原料药和药物产品制造中的步骤。获得的产品的纯度对于总体产品成本以及随后接受最终药物产品的受试者的安全性至关重要。

气体加热器材料

不同的材料可用于气体加热器。不同的材料具有不同的性质，并且可用于不同的目的。

Incoloy 800是一种铁镍铬合金，在高温如800℃以上具有中等强度和良好的氧化抗性、渗碳和硫化。它特别可用于并广泛用于高温设备，如化学工艺中的热处理设备和热交换器。Incoloy 800包含铁、30-35％的镍和19-23％的铬以及其他组分(Special MetalsCorporation，2004年(9月4日)，公布号SMC-046)。

不锈钢是用来描述具有良好耐腐蚀性和耐热性的极其通用的一系列材料的术语。不锈钢通常被认为包含铁和至少10.5％的铬。不锈钢316包含铁、16-18％的铬和10-14％的镍以及其他组分(规格表：合金316/316L(UNS S31600，S31603)W.Nr.1.4401，1.4404，Sandmeyer Steel Company 06/2014)。

喷雾干燥工艺

本发明涉及包含GLP-1肽的进料溶液的喷雾干燥工艺。在一个实施方案中，本发明涉及包含GLP-1肽司美格鲁肽的进料溶液的喷雾干燥工艺，所述工艺包括用于干燥气体的气体加热器，该气体加热器的内表面包含铁和少于18.5％的铬。如本文所用的，定义“内表面”是指与干燥气体接触的气体加热器的内表面。在一些实施方案中，该内表面可具有0.001-50cm，或者0.01-30cm，或者0.1-10cm的深度。在一些实施方案中，该内表面可具有0.001-0.1cm，或者0.001-0.5cm，或者0.001-1cm，或者0.001-2cm，或者0.001-3cm，或者0.001-4cm，或者0.001-5cm，或者0.001-6cm，或者0.001-7cm，或者0.001-8cm，或者0.001-9cm，或者0.001-10cm的深度。在一些实施方案中，用于干燥气体的整个气体加热器包含铁和少于18.5％的铬。

在本发明的一些实施方案中，所述内表面包含1-18.5％的铬，或者5-18.5％的铬，或者10-18.5％的铬，或者14-18.5％的铬，或者16-18％的铬。在本发明的一些实施方案中，该内表面包含少于29％的镍。在一些实施方案中，该内表面包含1-29％的镍，或者5-20％的镍，或者6-18％的镍，或者8-16％的镍，或者10-14％的镍。在本发明的一些实施方案中，该内表面包含16-18％的铬和10-14％的镍。在本发明的一些实施方案中，该内表面不包含铝。在一些实施方案中，该内表面不包含钛。

在本发明的一些实施方案中，进料溶液包含GLP-1肽在溶剂中的溶液。在本发明的一些实施方案中，进料溶液包含GLP-1肽司美格鲁肽在溶剂中的溶液。在本发明的一些实施方案中，该溶剂是水性醇溶剂，如乙醇水溶液，即包含水和乙醇。在本发明的一些实施方案中，进料溶液基本上由乙醇水溶液中的司美格鲁肽组成。在一些实施方案中，该乙醇水溶液的浓度为40-75％(w/w)，或者45-70％(w/w)，或者49-60％(w/w)。乙醇水溶液的浓度由乙醇的含量来定义，即70％(w/w)乙醇水溶液基本上由70重量％的乙醇和30重量％的水组成。在本发明的一些实施方案中，进料溶液中司美格鲁肽的浓度为0.1-10％(w/w)，或者0.2-5％(w/w)，或者0.3-3％(w/w)，或者0.5-2.5％(w/w)。在本发明的一些实施方案中，进料溶液在40-75％(w/w)的乙醇水溶液中包含0.1-10％(w/w)的司美格鲁肽。在本发明的一些实施方案中，进料溶液在49-60％(w/w)的乙醇水溶液中包含0.5-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。在本发明的一些实施方案中，进料溶液基本上由49-60％(w/w)乙醇水溶液中的0.5-2.5％(w/w)司美格鲁肽组成。如本文所用的，“进料溶液基本上由司美格鲁肽组成”是指可能存在来自制造工艺的其他试剂，如盐或肽杂质；例如，主要组分是司美格鲁肽，并且未添加任何辅料。在本发明的一些实施方案中，引入到喷雾干燥器中的进料溶液来自最后的色谱制造步骤，并且将包含司美格鲁肽(80-100％)作为主要固体组分，但也包含制造中残留的盐和杂质。

在本发明的一些实施方案中，所述干燥气体是氮气。在本发明的一些实施方案中，所述干燥气体被再循环。在本发明的一些实施方案中，所述雾化气体是氮气。在本发明的一些实施方案中，雾化气体流速为18-77kg/h。在本发明的一些实施方案中，出口温度为57-79℃。在本发明的一些实施方案中，入口温度为100-162℃。在本发明的一些实施方案中，进料流速为24-56kg/h。在本发明的一些实施方案中，冷凝器温度为-5至5℃。在本发明的一些实施方案中，干燥气体流速为1250-1550kg/h。在本发明的一些实施方案中，所述喷嘴具有1.0mm的内径和5-6.5mm的外径。

在本发明的一些实施方案中，所述工艺进一步包括将通过该工艺获得的司美格鲁肽配制成药物组合物的步骤。在一些实施方案中，该药物组合物是固体或液体药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是片剂。

司美格鲁肽

化合物司美格鲁肽可以如WO2006/097537的实施例4所述制备。司美格鲁肽也被称为N^6,26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，参见WHO Drug Information Vol.24,No.1,2010。

在一些实施方案中，司美格鲁肽可以以其完全或部分离子化的形式存在；例如，一个或多个羧酸基团(-COOH)可被去质子化为羧酸根基团(-COO^-)，并且/或者一个或多个氨基(-NH₂)可被质子化为-NH₃ ⁺基团。在一些实施方案中，司美楸鲁肽为盐的形式。

药物组合物

化合物司美格鲁肽可以以药物组合物的形式来施用。该药物组合物可包含浓度为0.01mg/ml至100mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该药物组合物包含0.01-50mg/ml，或0.01-20mg/ml，或0.01-10mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，该药物组合物包含0.1-20mg/ml的司美格鲁肽。

本文所述的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如选自缓冲体系、防腐剂、张度剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂。在一些实施方案中，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料，例如选自缓冲液、等渗剂和防腐剂的一种或多种。药学活性成分与各种辅料的配制是本领域已知的，参见例如Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)和任何后续版本)。术语“辅料”宽泛地指代除活性治疗成分例如本发明的化合物以外的任何组分。辅料可以是惰性物质、无活性物质和/或非药学活性物质。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含磷酸盐缓冲液，如磷酸钠缓冲液，例如磷酸二钠。在一些实施方案中，所述药物组合物包含等渗剂，如丙二醇。在一些实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂，如苯酚。

所述药物组合物可以是片剂的形式。所述药物组合物可包含0.01mg至100mg的量的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.01-50mg，或者0.01-20mg，或者0.01-10mg司美格鲁肽。所述药物组合物可以是溶液或悬浮液的形式。所述药物组合物可以适用于舌下和/或口服给药。所述药物组合物可以适用于皮下给药。

用途

可通过本发明的工艺获得的产品旨在与一种或多种药学上可接受的辅料一起用于药物组合物中。在一些实施方案中，可通过本发明工艺获得的产品的特征在于包含少于0.5％，或者0.4％，或者0.3％，或者0.2％的杂质。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于皮下给药。在一些实施方案中，可通过该工艺获得的产品用于舌下和/或口服给药。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂的形式。

在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于医药用途。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于预防和/或治疗肥胖症和/或糖尿病。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于治疗肥胖症。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于治疗糖尿病。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于预防和/或治疗超重、肥胖症、高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低和/或1型糖尿病。在一些实施方案中，可通过本发明的工艺获得的产品用于预防和/或治疗NASH。

在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗肥胖症和/或糖尿病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗肥胖症和/或糖尿病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗肥胖症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗糖尿病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗超重、肥胖症、高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低和/或1型糖尿病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗NASH。

在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过本发明的工艺获得的产品。在一些实施方案中，本发明涉及治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过本发明的工艺获得的产品。在一些实施方案中，本发明涉及治疗肥胖症的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过本发明的工艺获得的产品。在一些实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过本发明的工艺获得的产品。在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗超重、肥胖症、高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低和/或1型糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过本发明的工艺获得的产品。在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗NASH的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过本发明的工艺获得的产品。

在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及治疗肥胖症的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗超重、肥胖症、高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低和/或1型糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。在一些实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗NASH的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物。

除非另有说明，否则本文中的范围包括其终点。在一些实施方案中，术语“一”表示“一个(种)或多个(种)”。在一些实施方案中，并且除非在本说明书中另有说明，否则以单数形式呈现的术语也包括复数情况。在本文中，术语“约”是指所指代的值±10％，并且包括该值。

本发明的非限制性实施方案

以下是本发明的非限制性实施方案：

1.用于喷雾干燥包含司美格鲁肽的进料溶液的工艺，所述工艺包括将在溶剂中包含司美格鲁肽的进料溶液引入喷雾干燥器中，并引入雾化气体和干燥气体，其特征在于所述喷雾干燥器包括用于所述干燥气体的气体加热器，该气体加热器的内表面包含铁和少于18.5％的铬。

2.根据实施方案1所述的工艺，其特征在于所述内表面包含1-18.5％的铬。

3.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含5-18.5％的铬。

4.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含10-18.5％的铬。

5.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含14-18.5％的铬。

6.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含16-18％的铬。

7.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含少于29％的镍。

8.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含1-29％的镍。

9.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含5-20％的镍。

10.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含6-18％的镍。

11.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含8-16％的镍。

12.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含10-14％的镍。

13.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面包含16-18％的铬和10-14％的镍。

14.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面不包含铝。

15.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面不包含钛。

16.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述内表面具有0.001-10cm的深度。

17.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于用于所述干燥气体的整个气体加热器包含铁和少于18.5％的铬。

18.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液基本上由溶剂中的司美格鲁肽组成。

19.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液溶剂包括有机醇溶剂。

20.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液溶剂包括乙醇。

21.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液包含乙醇水溶液。

22.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液溶剂是40-75％(w/w)的乙醇水溶液。

23.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液溶剂是45-70％(w/w)的乙醇水溶液。

24.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液溶剂是49-60％(w/w)的乙醇水溶液。

25.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液包含0.1-10％(w/w)的司美格鲁肽。

26.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液包含0.2-5％(w/w)的司美格鲁肽。

27.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液包含0.3-3％(w/w)的司美格鲁肽。

28.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液包含0.5-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。

29.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液在40-75％(w/w)的乙醇水溶液中包含0.1-10％(w/w)的司美格鲁肽。

30.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液在49-60％(w/w)的乙醇水溶液中包含0.5-2.5％(w/w)的司美格鲁肽。

31.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述进料溶液基本上由49-60％(w/w)乙醇水溶液中的0.5-2.5％(w/w)司美格鲁肽组成。

32.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述干燥气体是氮气。

33.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述干燥气体被再循环。

34.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于所述雾化气体是氮气。

35.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于雾化气体流速为18-77kg/h。

36.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于出口温度为57-79℃。

37.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于入口温度为100-162℃。

38.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于进料流速为24-56kg/h。

39.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于冷凝器温度为-5至5℃。

40.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于干燥气体流速为1250-1550kg/h。

41.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其特征在于具有内径为1.0mm且外径为5-6.5mm的喷嘴。

42.根据前述实施方案中任一项所述的工艺，其进一步包括将通过所述工艺获得的司美格鲁肽配制成药物组合物的步骤。

43.根据实施方案42所述的工艺，其中所述药物组合物是固体或液体药物组合物。

44.根据实施方案42所述的工艺，其中所述药物组合物是片剂。

45.可通过根据前述实施方案中任一项所述的工艺获得的产品。

46.根据实施方案45所述的产品，其特征在于包含少于0.5％，或者0.4％，或者0.3％，或者0.2％的杂质。

47.药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施方案45-46中任一项所述的产品。

48.根据实施方案47所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的辅料。

49.根据实施方案47-48中任一项所述的药物组合物，其适用于舌下和/或口服给药。

50.根据实施方案47-49中任一项所述的药物组合物，其适用于皮下给药。

51.根据实施方案47-50中任一项所述的药物组合物，其为片剂形式。

52.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于医药。

53.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗肥胖症和/或糖尿病。

54.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于治疗肥胖症和/或糖尿病。

55.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于治疗肥胖症。

56.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病。

57.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗超重、肥胖症、高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低和/或1型糖尿病。

58.根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗NASH。

59.预防和/或治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过实施方案1-44中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物。

60.治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过实施方案1-44中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物。

61.治疗肥胖症的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过实施方案1-44中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物。

62.治疗糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过实施方案1-44中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物。

63.预防和/或治疗超重、肥胖症、高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低和/或1型糖尿病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过实施方案1-44中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物。

64.预防和/或治疗NASH的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的可通过实施方案1-44中任一项的工艺获得的产品、根据实施方案45-46中任一项所述的产品或根据实施方案47-51中任一项所述的药物组合物。

实施例

通用方法

使用内径为1mm且外径为5-6.5mm的双流体喷嘴，在PSD4生产规模的喷雾干燥器上进行喷雾干燥实验。雾化气体为氮气，干燥气体为氮气。干燥气体通过-5至5℃的冷凝单元再循环，然后使用内表面由Incoloy 800或不锈钢316制成的气体加热器加热。

进料溶液制备

进料溶液1)作为来自先前制造步骤的在水/乙醇溶液中的司美格鲁肽接收，或者2)是包含司美格鲁肽的喷雾干燥粉末，再溶解于适当的水/乙醇组合物中，之后加工。测试时，司美格鲁肽的测试浓度范围为7.8至24g/l，溶剂体系的乙醇重量百分比范围为49-60％。

喷雾干燥工艺：

用于稳定化的溶剂与含有司美格鲁肽的溶液的水/乙醇组合物(49-60％(w/w)乙醇)相匹配。

在批量开始之前，对于干燥气流、出口温度、进料流、雾化气流和冷凝器温度，用溶剂将喷雾干燥器稳定在所需的设定点值(从以下表1中预先定义)，并调整入口温度以获得所需的出口温度。

表1：在喷雾干燥工艺中测试的参数的下限和上限。

一旦达到稳定的参数，就从稳定化溶剂切换到司美格鲁肽进料溶液，以启动喷雾干燥工艺。以预定的间隔使用带有滤袋反吹的滤袋套筒，或使用旋风分离器作为主要的粉末分离技术，来收集产品。在喷雾干燥运行结束时，在单元关闭或针对下一批进行稳定之前，将司美格鲁肽进料溶液切换到稳定化溶剂。

实施例1：使用不同的加热器材料喷雾干燥司美格鲁肽

目的：本实验的目的是确定杂质生成的原因和防止杂质生成的手段。

数据分析：

使用标准最小二乘法分析，使用SAS 软件版本12.2分析表2、图1和图2中呈现的数据。将喷雾干燥粉末中的乙醛水平建模为响应，它受到气体加热器材料和入口温度的正面影响，而受到进料流速的负面影响。通过将杂质增加建模为响应，它受到喷雾干燥粉末中的乙醛水平和入口温度两者的正面影响，尽管这两个参数之间的相互关系并未解卷积。

表2：响应于不同气体加热器材料的乙醛和杂质水平。

表2和图1中的结果表明，在包括由不锈钢316制成的气体加热器的第一单元中进行喷雾干燥工艺生成少量乙醛。当在包括由Incoloy 800制成的气体加热器的第二单元中进行喷雾干燥工艺时，生成增多量的乙醛。当用不锈钢316替换第二单元中的Incoloy 800气体加热器材料时，生成少量乙醛。这表明与应用由Incoloy 800制成的气体加热器相比，在喷雾干燥工艺中应用由不锈钢316制成的气体加热器生成减少量的乙醛。

表2和图2中的结果表明，对于第一单元没有测量到杂质水平，因为尚未发现任何问题。当在包括由Incoloy 800制成的气体加热器的第二单元中进行喷雾干燥工艺时，生成大量杂质。当用不锈钢316替换第二单元中的Incoloy 800气体加热器材料时，生成少量杂质。这表明与应用由Incoloy 800制成的气体加热器相比，在喷雾干燥工艺中应用由不锈钢316制成的气体加热器生成减少量的杂质。此外，图2显示了生成的乙醛与生成的杂质之间的相关性。

虽然本文已经阐述并描述了本发明的某些特征，但是本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、改变和等同方案。因此，应当理解，意欲以所附权利要求书涵盖所有这些落入本发明真正范围内的修改和改变。