利托那韦中间体的晶体及其制备方法
阅读说明：本技术 利托那韦中间体的晶体及其制备方法 (Crystal of ritonavir intermediate and preparation method thereof ) 是由 叶辉青 詹宁辛 廖伟龙 孙垚 范玉林 陈勇 黄芳芳 于 2021-08-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种利托那韦中间体的晶体及其制备方法。所述晶体的结构中胺、酸和水的摩尔比为4:2:5,所述晶体属于单斜晶系,P21空间群,所述晶体的晶胞参数为α＝γ＝90°,β＝89.9633(16)°,晶胞体积为所述单晶的晶胞内不对称单元数z为2。本发明中利托那韦中间体的晶体为形状规则、无色透明的棒块状晶体,其质量较好,适合进行单晶测试和确定其立体构型信息,可以为利托那韦中间体和利托那韦的制备及它们的质量控制提供帮助和依据。(The invention relates to a ritonavir intermediate crystal and a preparation method thereof. The molar ratio of amine, acid and water in the structure of the crystal is 4:2:5, the crystal belongs to a monoclinic system, P21 space group, and the unit cell parameter of the crystal is α ═ γ ═ 90 °, β ═ 89.9633(16) ° and unit cell volume The number z of asymmetric units in the unit cell of the single crystal is 2. The ritonavir intermediate crystal is a rod-shaped crystal which is regular in shape, colorless and transparent, has good quality, is suitable for single crystal test and determination of three-dimensional configuration information, and can provide help and basis for preparation of the ritonavir intermediate and ritonavir and quality control of the ritonavir intermediate and the ritonavir.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利托那韦中间体的晶体及其制备方法。
背景技术
利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)的天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂，其能阻断该酶形成形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。
目前的利托那韦(API)主要存在两种晶型，晶型I的晶体是片块状，适合进行单晶衍射测试，但其是亚稳态晶型，不稳定，难以通过结晶的手段获得；晶型II是稳定晶型，但其是针絮状晶型，不适合进行结构测试(参考Organic Process Research&Development2000,4,413-417)；其中，利托那韦的晶型I和晶型II如图1所示。
因此，对于一种化合物而言，特别是与利托那韦具有共同结构片段的作为利托那韦中间体的化合物而言，得到一种能够进行结构测试的单晶是非常困难的。
如下式I所示的利托那韦中间体是制备利托那韦或其制剂产品过程中需要的重要中间体之一，其可以用于制备利托那韦，也可以用于利托那韦或其多个中间体的质量检测、控制过程。式I所示的利托那韦中间体存在3个手性中心，确定其立体构型等信息较为困难，这也导致在利托那韦中间体的质量检测或控制中检测定位此化合物较为困难。而如果能够得到式I所示的利托那韦中间体的晶体，特别是单晶，则对式I所示的利托那韦中间体的制备以及利托那韦的制备和它们的立体结构确证，质量检测、控制都是非常有用和有利的；但现有技术中，未见式I所示的利托那韦中间体的晶体信息公开，更未见其单晶的相关信息和制备方法公开。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种利托那韦中间体的晶体及其制备方法。本发明提供的利托那韦中间体的晶体，可以用于制备利托那韦，也可以用于利托那韦中间体及利托那韦的质量检测控制过程中。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种利托那韦中间体的晶体。根据本发明的实施例，所述利托那韦中间体的结构如式I所示：
所述利托那韦中间体的晶体的结构中，胺、酸和水的摩尔比为4:2:5。
根据本发明的实施例，上述利托那韦中间体的晶体还可以包括如下技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述利托那韦中间体的晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.03±0.2°、8.18±0.2°、14.10±0.2°、15.02±0.2°、16.42±0.2°、20.08±0.2°、25.18±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。
根据本发明的实施例，所述利托那韦中间体的晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.03±0.2°、8.18±0.2°、10.04±0.2°、14.10±0.2°、15.02±0.2°、16.42±0.2°、18.10±0.2°、18.77±0.2°、20.08±0.2°、21.98±0.2°、25.18±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。
根据本发明的实施例，所述利托那韦中间体的晶体的X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.03±0.2°、6.68±0.2°、8.18±0.2°、10.04±0.2°、11.96±0.2°、13.11±0.2°、14.10±0.2°、15.02±0.2°、16.42±0.2°、16.70±0.2°、17.60±0.2°、18.09±0.2°、18.77±0.2°、19.66±0.2°、20.08±0.2°、20.29±0.2°、21.13±0.2°、21.98±0.2°、22.77±0.2°、23.26±0.2°、23.58±0.2°、25.18±0.2°、25.50±0.2°、27.19±0.2°、28.75±0.2°、30.29±0.2°、31.07±0.2°、33.15±0.2°、38.81±0.2°、39.66±0.2°位置中的一处或多处具有衍射峰。
根据本发明的实施例，所述利托那韦中间体的晶体具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施例，在一些实施方式中，所述利托那韦中间体的晶体为单晶。
根据本发明的实施例，上述利托那韦中间体的晶体或单晶还可以进一步包括如下技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述单晶属于单斜晶系，P21空间群，所述单晶的晶胞参数为α＝γ＝90°，β＝89.9633(16)°，晶胞体积为所述单晶的晶胞内不对称单元数z为2。该单晶质量较好，适合进行单晶测试解析。
根据本发明的实施例，所述单晶具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图谱。
需要说明的是，由于测量条件的不同，X-射线粉末衍射图中各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，相对强度在±0.2％以内认为是合理误差。
根据本发明的实施例，所述单晶为形状规则、无色透明的棒块状晶体，其质量较好，适合进行单晶测试，可以通过单晶衍射测试获得其立体结构构型信息，可为利托那韦中间体及利托那韦的制备和质量控制提供帮助和依据。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种制备上述利托那韦中间体的晶体的方法。
目前，制备单晶的方法多种多样，如溶剂缓慢挥发法、溶剂热法、扩散法等，且影响单晶生长条件也复杂多样，无固定规律。发明人前期通过大量的试验对利托那韦的单晶进行培养，结果发现利托那韦晶型I的重现性极差，难以获得其适合单晶测试的晶体，其只能得到针絮状的晶型II，也无法满足单晶测试的要求。
发明人通过多次试验也发现式I所示的所述利托那韦中间体的单晶也难以获得。基于此，发明人进行了大量试验，尝试对所述利托那韦中间体进行单晶培养，大量试验后成功地获得了适合进行结构测试解析的单晶。由此，本发明提出了一种制备上述利托那韦中间体的晶体的方法。
根据本发明的实施例，制备上述利托那韦中间体的晶体的方法包含如下步骤：将所述利托那韦中间体与结晶溶剂进行混合和加热，待溶液澄清后停止加热，降温，析晶，得到所述晶体。
本发明提供的方法操作简单，并且能够高效快速地获得利托那韦中间体的晶体，特别是可以获得单晶，该晶体可以用于制备利托那韦。发明人通过对所获得的晶体特别是单晶进行单晶衍射测试，获得了该单晶的立体构型信息，可为利托那韦或其中间体的质量控制提供依据。
根据本发明的实施例，所述结晶溶剂选自醇类化合物和酯类化合物。发明人通过大量试验发现，在醇类化合物和酯类化合物混合液中，利托那韦中间体的晶体特别是单晶的生长效果更佳。
根据本发明的实施例，所述醇类化合物包括甲醇和乙醇中的至少之一。由此，采用上述醇类化合物培养利托那韦中间体的晶体特别是单晶的效果更理想。
根据本发明的实施例，所述酯类化合物包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸正丁酯中的至少之一。由此，采用上述酯类化合物培养利托那韦中间体的晶体特别是单晶的效果更理想。
根据本发明的实施例，所述醇类化合物和/或酯类化合物是以溶液的形式提供的，所述醇类化合物和所述酯类化合物的体积比为1:(0.5～5)；优选地，所述醇类化合物和所述酯类化合物的体积比为1:(0.5～2)。
发明人通过大量试验发现，醇类化合物和酯类化合物能够影响利托那韦中间体的晶体特别是单晶的形成，当采用上述配比的醇类化合物和酯类化合物时，利托那韦中间体的晶体特别是单晶生长效果较佳；当醇类化合物和酯类化合物配比过大和过小时，均会影响利托那韦中间体的晶体特别是单晶生长效果，从而导致获得利托那韦中间体的晶体无法进行单晶测试。
根据本发明的实施例，所述加热的温度为40～70℃，此温度范围有利于后续获得利托那韦中间体的晶体特别是单晶。
根据本发明的实施例，所述加热的终温度为55～65℃。发明人通过试验发现，上述加热温度范围既有利于利托那韦中间体的溶解，又有利于避免其因高温发生降解或构型转变，从而得到纯度高、效果好的晶体特别是单晶。发明人还发现，当加热温度过高，在缓慢降温时醇类化合物会因高温而挥发，导致大量固体杂质析出，无法获得适合单晶测试的利托那韦中间体的晶体。
根据本发明的实施例，制备上述利托那韦中间体的晶体的方法中，使用的利托那韦中间体为式I所示化合物的三水合物，胺、酸和水的摩尔比为2:1:6；所述利托那韦中间体与所述结晶溶剂的质量比为1:(6～30)。发明人通过大量试验发现，当利托那韦中间体和结晶溶剂的添加量采用上述配比时，有利于利托那韦中间体的溶解以及促进其晶体特别是单晶的生长，具有缩短制备时间和提高晶体特别是单晶效果等优点。当利托那韦中间体和结晶溶剂的添加量的配比过高或者过低时，均会影响晶体特别是单晶的生长，无法获得适合单晶测试的晶体。
需要说明的是，涉及利托那韦中间体的结构时，上述的胺指((2S,4S,5S)-5-氨基-4-羟基-1,6-二苯基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯，上述的酸指丁二酸。
根据本发明的实施例，所述降温的终温度为0℃-30℃。采用上述降温温度，得到的晶体特别是单晶效果较好。在一些实施方式中，所述降温的终温度可以为20℃-30℃，既易于操作控制又有利于得到单晶。
根据本发明的实施例，所述降温的方式为每降低4～6℃后恒温保持3.5～4.5h。发明人通过大量试验发现，采用上述降温方式有利于晶体特别是单晶的生长，避免爆发析晶导致所得晶体无法用于单晶测试；并且，该降温方式方便试验实际操作和控制。发明人还发现，降温速率太快时，降温至室温时饱和度较高，导致大量固体杂质析出，无法获得适合单晶测试的利托那韦中间体的晶体。
根据本发明的实施例，所述析晶为静置析晶，静置的时间为1～3天。采用上述条件制得的利托那韦中间体的晶体尤其是单晶的效果更佳。
根据本发明的实施例，所述方法中，降温和析晶过程中进行搅拌，搅拌时间为0.5h-12h(小时)，得到晶体。
在一些实施方式中，本发明提供一种制备上述利托那韦中间体的晶体的方法包含如下步骤：将所述利托那韦中间体与结晶溶剂进行混合和加热，待溶液澄清后停止加热，降温，搅拌析晶，得到所述晶体，所述晶体能够用于单晶衍射测试。
根据本发明的方法，获得的晶体(单晶)无色透明、形状规则，能够通过单晶衍射测试，获得其立体构型信息，为高质量的利托那韦中间体的获得及其质量控制以及利托那韦的制备和质量控制提供帮助和依据。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为利托那韦的晶型I和晶型II的晶体形貌图；
图2为本发明实施例中所得单晶和所用原料(利托那韦中间体)的X-射线粉末衍射图谱；
图3为本发明实施例中所得单晶的结构解析图谱；
图4为本发明实施例中所得单晶的X-射线粉末衍射图谱；
图5为本发明实施例中所得单晶的DSC图谱；
图6为本发明实施例中所得单晶的偏光显微镜(PLM)图(放大25倍)；
图7为对照组1所得固体的偏光显微镜(PLM)图(放大100倍)。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。进一步地，在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
需要说明的是，本发明实施例中的利托那韦中间体的结构如式I所示：其为三水合物，胺、酸和水的摩尔比为2:1:6。
涉及利托那韦中间体的结构时，所述胺指((2S,4S,5S)-5-氨基-4-羟基-1,6-二苯基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯，酸指丁二酸。
本发明实施例中具体检测方法如下所示：
X-射线单晶衍射：单晶经X-射线单晶衍射仪分析，用CryAlisPro程序还原和吸收校正，并精修其晶胞参数，得到数据用于结构解析，用SHELXTL程序通过直接发得到初始结构，通过差值傅立叶法找出全部非氢原子位置，并做各向异性精修和作图。
X-射线粉末衍射(XRPD)：在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalytical Empyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射图案。其中，所用辐射源为(Cu，kα，Kα11.540598；Kα21.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，电压设定在45KV，电流设定在40mA，X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸为6.6mm；采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃-32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，然后将样品以0.0167°的扫描步长在3～60°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
差示扫描量热法(DSC)：DSC测量在TA Instruments TM型号Q2000中用密封盘装置进行，将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量，仪器用氮气以50mL/min吹扫，并在30℃到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，然后以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析和展示。
偏光显微镜图(PLM)：使用德国Leica DM1000正置显微镜，2.5倍物镜，LeicaMC170 HD显微镜头，拍摄得到图片。
制备利托那韦中间体的晶体的实施例
实施例1：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸异丙酯搅拌下加热至60℃，再缓慢加入1ml甲醇搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶2天后，得到长棒状的单晶。将单晶和利托那韦中间体原料取样进行X-射线粉末衍射检测，并将单晶进行X-射线单晶衍射检测、差示扫描量热法检测和拍摄PLM图，进行单晶结构解析，分别参见图2-6。其中，该单晶有近似等于如下所列的晶胞参数表征：
该单晶属于单斜晶系，α＝γ＝90°，β＝89.9633(16)°，P21空间群，晶胞体积为晶胞内不对称单元数z为2。
实施例2：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸异丙酯搅拌下加热至60℃，再缓慢加入1ml甲醇搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至0℃，静置析晶2天后，得到长棒状的单晶。将单晶和利托那韦中间体原料取样进行X-射线粉末衍射检测，并将单晶进行X-射线单晶衍射检测、差示扫描量热法检测和拍摄PLM图，进行单晶结构解析，检测结果与实施例1的单晶相同，具体参见图2-6。
实施例3：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入2ml乙酸异丙酯搅拌下加热至60℃，再缓慢加入1ml甲醇搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶1天后，得到长棒状的单晶。将单晶和利托那韦中间体原料取样进行X-射线粉末衍射检测，并将单晶进行X-射线单晶衍射检测、差示扫描量热法检测和拍摄PLM图，进行单晶结构解析，检测结果与实施例1的单晶相同，具体参见图2-6。
实施例4：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸异丙酯搅拌下加热至60℃，再缓慢加入0.5ml甲醇搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至20℃，静置析晶1天后，得到长棒状的单晶。将单晶和利托那韦中间体原料取样进行X-射线粉末衍射检测，并将单晶进行X-射线单晶衍射检测、差示扫描量热法检测和拍摄PLM图，进行单晶结构解析，检测结果与实施例1的单晶相同，具体参见图2-6。
实施例5：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸乙酯搅拌下加热至60℃，再缓慢加入1ml甲醇搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶3天后，得到长棒状的单晶。将单晶和利托那韦中间体原料取样进行X-射线粉末衍射检测，并将单晶进行X-射线单晶衍射检测、差示扫描量热法检测和拍摄PLM图，进行单晶结构解析，检测结果与实施例1的单晶相同，具体参见图2-6。
实施例6：
称取400mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入2ml甲醇，搅拌下加热至65℃，并搅拌至溶清，再缓慢加入1ml乙酸乙酯，保持澄清溶液，停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至15℃，静置析晶1天后，得到长棒状的单晶。将单晶和利托那韦中间体原料取样进行X-射线粉末衍射检测，并将单晶进行X-射线单晶衍射检测、差示扫描量热法检测和拍摄PLM图，进行单晶结构解析，检测结果与实施例1的单晶相同，具体参见图2-6。
实施例7：
称取5g利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入25ml甲醇，搅拌下加热至60℃，并搅拌至溶清，再缓慢加入50ml乙酸乙酯后，停止加热，置于室温环境中搅拌条件下降温至室温(25℃)，过滤，室温干燥，得到4.75g类白的固体，质量收率约95％；取样送测X-射线粉末衍射，与实施例1-6所得单晶具有相同的XRPD，但不能进行单晶测试。
制备利托那韦中间体的晶体的对照组
对照组1：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml甲醇，搅拌下加热至60℃，并搅拌至溶清，得到澄清溶液，随后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶2天后，得到白色絮状固体，形貌较差，参见图7，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组2：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入2ml乙醇，搅拌下加热至60℃，并搅拌至溶清，得到澄清溶液，随后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶2天后，得到白色固体，形貌较差，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组3：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸乙酯，搅拌下加热至60℃，未能溶清，继续搅拌1h仍无法溶清，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组4：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸异丙酯，搅拌下加热至60℃，未能溶清，继续搅拌1h仍无法溶清，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组5：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入2ml异丙醇，搅拌下加热至60℃，搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶2天后，得到白色絮状物，形貌较差，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组6：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml甲醇，搅拌下加热至60℃，搅拌至溶清，得到澄清溶液后加入2ml甲酸乙酯，随后停止搅拌静置，然后以每降温5℃后恒温4h的方式降温至室温(25℃)，静置析晶2天后干涸得到胶状物，形貌较差，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组7：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml甲醇，搅拌下加热至60℃，搅拌至溶清，得到澄清溶液后加入6ml乙酸乙酯，析出大量白色絮状物，形貌较差，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组8：
称取25mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入75ul甲醇和75ul乙酸乙酯，搅拌下加热至60℃，未能溶清，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组9：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸乙酯，搅拌下加热至80℃，再缓慢加入1ml甲醇，搅拌至溶清，得到澄清溶液后停止搅拌，以每降温5℃后恒温4h的方式降温，静置析晶，发现在降温至60℃时析出大量白色固体，形貌差，未获得适合单晶测试的晶体。发明人发现，当加热温度过高，缓慢降温时会导致甲醇因高温而挥发，析出大量固体杂质，未获得适合单晶测试的晶体。
对照组10：
称取100mg利托那韦中间体加入至玻璃容器中，加入1ml乙酸乙酯搅拌下加热至60℃，再缓慢加入1ml甲醇，搅拌至溶清得到澄清溶液，随后停止搅拌，以10℃/h的降温速率方式降温至室温(25℃)，静置析晶，在室温时析出大量白色固体杂质，其形貌差，未获得适合单晶测试的晶体。发明人发现，当降温速率过快，至室温时饱和度较高，析出大量固体杂质，未获得适合单晶测试的晶体。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
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