一种9-苄亚甲基芴类化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种9-苄亚甲基芴类化合物的制备方法 (Preparation method of 9-benzylmethylfluorene compound ) 是由 周云兵 麻洋通 王建龙 蒋丹娜 赵亚恒 李国兴 刘妙昌 吴华悦 于 2021-09-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种9-苄亚甲基芴类化合物的合成新策略,利用原位生成的五元环钯中间体与烯基溴类化合物进行氧化加成生成Pd(IV)配合物,然后还原消除和Heck偶联生成9-苄亚甲基芴类化合物,该合成策略具有反应操作简单、目标产物收率高,原子经济性高的优点。(The invention discloses a new synthesis strategy of 9-benzylidene fluorene compounds, which is characterized in that a five-membered ring palladium intermediate generated in situ and an alkenyl bromine compound are subjected to oxidation addition to generate a Pd (IV) complex, and then the Pd (IV) complex is subjected to reduction elimination and Heck coupling to generate the 9-benzylidene fluorene compounds.)
技术领域
本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种9-苄亚甲基芴类化合物的制备方法。
背景技术
芴类化合物是一类重要的多环芳烃(PAHs)，由于其特殊的刚性平面联苯结构而表现出许多独特的光电性质和生物活性，一些相关的例子包括抗心律失常药物(indecainide,A)和植物生长调节剂。最近，一种基于芴的光催化剂被设计并应用于脱羧芳基化。其中，9-(二有机亚甲基)芴作为交叉共轭化合物在药物化学和材料化学中引起了广泛的关注。例如，苯氟美托尔是一种低毒抗疟药物，对动物恶性疟原虫和人恶性疟原虫具有显著的杀伤作用，对耐氯喹恶性疟原虫也具有较高的杀伤效果，可用于预防或治疗潜在的多药耐药疟疾(关于芴类化合物的应用，可以参见下述文献：Mater.Technol.,2013,28,71；Polym.Chem.,2011,2,1919；Org.Process Res.Dev.,2007,11,341；J.Med.Chem.,2003,46,4552；Biochem.Pharmacol.,2000,60,817；Org.Lett.,2016,18,5192；Shi,Sci.Rep.,2016,6,33131；Org.Lett.,2016,18,2032.)。因此开发出新颖且易于操作和原子经济性高的合成芴类化合物的方法显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-苄亚甲基芴类化合物的合成新策略，利用原位生成的五元环钯中间体与烯基溴类化合物进行氧化加成生成Pd(IV)配合物，然后还原消除和Heck偶联生成9-苄亚甲基芴类化合物，该合成策略具有反应操作简单、目标产物收率高，原子经济性高的优点。
根据本发明提供的一种9-苄亚甲基芴类化合物的制备方法，包括如下步骤：
向反应器中加入式1所示的2-碘代联苯类化合物，式2所示的烯基溴类化合物、钯催化剂、有机膦配体、碱和有机溶剂，在惰性气氛下，加热搅拌反应，反应结束后，经后处理得到式3所示的9-苄亚甲基芴类化合物；反应式如下：
上述反应式中，m＝1,2,3或4；n＝1,2,3或4；各个R1和/或R2取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C6-20芳基、C3-20杂芳基、C7-20芳基烷基、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷氧基羰基、C1-6酰氧基；和/或，相邻的两个R1和/或R2彼此相连构成含或不含选自O,N,S,P杂原子的3-8元环结构。
R3,R4彼此独立地选自氢、C1-6烷基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C3-20杂芳基；其中R3,R4不同时为氢；且所述取代的所指代的取代基选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C6-20芳基、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷氧基羰基、C1-6酰氧基。
优选地，m＝1,n＝1；R1,R2彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、乙酰基、苯基、-CN、-NO2、-OH、噻吩基、呋喃基、吡啶基。
R3,R4彼此独立地选自氢、甲基、乙基、叔丁基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吡啶基；其中R3,R4不同时为氢；且所述取代的所指代的取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、乙酰基、苯基、-CN、-NO2。
根据本发明前述的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dba)2等中的任意一种，优选为Pd(OAc)2。
根据本发明前述的制备方法，所述的有机膦配体选自P(o-tol)3、PPh3、PCy3、DPPB、BINAP中的任意一种，优选为P(o-tol)3。
根据本发明前述的制备方法，所述的碱选自碳酸钾、醋酸钾、磷酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的任意一种或几种的混合物，优选为碳酸钾。
根据本发明前述的制备方法，所述的有机溶剂选自DMF、DMSO、NMP中的任意一种或几种的混合物，优选为DMSO。
根据本发明前述的制备方法，所述的惰性气氛选自氮气或氩气气氛，优选为氮气气氛。
根据本发明前述的制备方法，所述加热搅拌反应的反应温度为80-140℃，优选为100-120℃，更优选为120℃；反应时间为4～48小时，优选为12～24小时，更优选为24小时。
根据本发明前述的制备方法，式1所示的2-碘代联苯类化合物，式2所示的烯基溴类化合物、钯催化剂、有机膦配体和碱的投料摩尔比为1:(1～3):(0.001～.0.05):(0.002～0.10):(2～5)；优选地，式1所示的2-碘代联苯类化合物，式2所示的烯基溴类化合物、钯催化剂、有机膦配体和碱的投料摩尔比为1:2:0.02:0.04:4。
根据本发明胶述的制备方法，所述的后处理操作如下：反应结束后，将反应混合物用去离子水稀释，有机溶剂萃取，然后减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，获得式3所示的9-苄亚甲基芴类化合物。
本发明的方法具有如下有益效果：
本发明首次报道了以钯催化条件下以式1所示的2-碘代联苯类化合物与式2所示的烯基溴类化合物为原料，制备9-苄亚甲基芴类化合物的合成策略，丰富了现有技术中制备9-苄亚甲基芴类化合物的途径。本发明的方法利用原位生成的五元环钯中间体与烯基溴类化合物进行氧化加成生成Pd(IV)配合物，然后还原消除和Heck偶联生成9-苄亚甲基芴类化合物，该合成策略具有反应操作简单、目标产物收率高，原子经济性高的优点。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常规方法，所涉及使用的试剂均由本领域常规商业途径购买获得和/或通过已知合成手段制备获得。
实施例1-17反应条件优化试验
以式1所示的2-碘联苯和式2所示的溴代苯乙烯为模板底物，探究了不同催化反应条件对于式3所示的9-苄亚甲基芴合成的影响，结果如表1所示，反应式如下：
表1：
以实施例9为例，典型反应操作如下：
在装有搅拌磁子的10mL压力管中装入式1所示的2-碘联苯(0.2mmol)，式2所示的溴代苯乙烯(0.4mmol)，Pd(OAc)2(2mol％),P(o-tol)3(4mol％),K2CO3(4equiv),DMSO(2mL)，在氮气保护下，120℃进行24h。反应结束后，反应混合物用10mL去离子水稀释，乙酸乙酯(3×10mL)提取,然后在减压下浓缩。然后将残余物以石油醚为洗脱溶剂通过硅胶快速色谱纯化，提供式3所示的9-苄亚甲基芴，(白色固体，50mg,产率97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.76–7.70(m,3H),7.65–7.50(m,3H),7.51–7.45(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.37–7.30(m,2H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.3,139.5,139.2,137.0,136.6,136.6,129.3,128.5,128.2,128.0,127.2,127.0,126.7,124.4,120.2,119.7,119.6。
在优化反应条件的基础上(实施例9)，发明人进一步拓展了底物范围，发现该反应底物容忍性非常好，大部分底物都有较高的产率，结果如下所示：
产物的结构表征：
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),7.57(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.9Hz,3H),7.44–7.42(m,2H),7.41–7.36(m,1H),7.33–7.28(m,2H),7.11–7.06(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.4,139.3,139.3,137.1,136.3,135.4,133.9,130.7,128.8,128.4,127.1,126.8,125.6,124.34,120.3,119.8,119.6。
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(s,1H),7.53(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.13(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.5(d,J＝248.0Hz),141.4,139.4,139.2,136.8,136.4,132.9,131.1,131.0,128.7,128.3,127.0,126.7,126.0,124.2,120.2,119.8,115.7；19F NMR(470MHz,CDCl3)δ-113.21。
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.67–7.62(m,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(q,J＝7.6Hz,2H),7.27–7.22(m,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.2,139.7,139.1,138.0,136.7,136.1,133.9,129.3,129.2,128.4,128.0,127.5,126.9,126.6,124.4,120.2,119.6,119.5,21.4。
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80–7.75(m,1H),7.73–7.69(m,3H),7.66(s,1H),7.56–7.52(m,2H),7.49–7.44(m,2H),7.38–7.34(m,1H),7.33–7.28(m,2H),7.11–7.06(m,1H),1.39(s,9H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ151.3,141.2,139.7,139.1,136.7,136.0,133.8,129.2,128.4,128.01,127.5,126.9,126.6,125.4,124.4,120.2,119.7,119.5,34.8,31.4。
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.45–7.36(m,10H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(t,J＝7.7Hz,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.38(s,1H),2.11(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ145.1,143.1,143.0,140.7,139.0,138.7,138.1,135.9,134.3,129.7,128.8,128.7,128.5,128.1,128.1,127.6,125.9,125.7,124.9,118.9,118.9,21.7。
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76–7.69(m,2H),7.53–7.49(m,1H),7.46–7.41(m,9H),7.34–7.22(m,7H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ145.7,143.1,142.7,141.2,140.3,139.6,139.3,139.0,138.9,134.3,129.7,129.6,128.9,128.8,128.8,128.5,128.3,128.2,127.8,126.9,126.7,126.4,124.9,123.9,119.5,119.4,77.3,77.0,76.8.HRMS:(ESI)calculated for C32H22[M+H]+407.1794,found 407.1802。
黄色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84–7.79(m,1H),7.60–7.55(m,2H),7.45–7.37(m,9H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.88–6.83(m,1H),6.82–6.79(m,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),6.15(d,J＝2.5Hz,1H),3.43(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ158.6,145.4,142.9,142.7,140.7,140.2,138.4,134.3,133.8,132.4,130.0,129.5,128.9,128.8,128.2,127.7,125.3,124.8,119.9,118.5,115.0,109.7,54.9。
白色固体；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33–8.28(m,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),7.47–7.42(m,6H),7.42–7.35(m,4H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.73–6.66(m,2H),2.61(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ197.8,148.3,143.1,142.6,142.5,140.8,139.6,139.0,136.1,133.7,129.8,129.7,128.9,128.9,128.7,128.6,127.9,127.0,126.8,124.8,124.7,119.7,118.9,26.7.HRMS:(ESI)calculated for C28H20O[M+H]+373.1587,found 373.1588。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
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