基于胶原肽的药物组合物和装置及其生产方法和用途

文档序号：395052 发布日期：2021-12-14 浏览：23次 >En<

阅读说明：本技术 基于胶原肽的药物组合物和装置及其生产方法和用途 (Collagen peptide-based pharmaceutical composition and device, production method and use thereof ) 是由 R·E·施卢姆普夫 R·巴拉塔 S·德洛里 D·J·卡尔金斯于 2020-04-22 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物化学、生物技术和制药领域。本发明提供包含一种或多种胶原模拟肽的组合物,任选地连接到一种或多种治疗化合物或一种或多种成像化合物上,用于治疗、预防、改善、治愈和诊断人类和兽医动物的某些疾病和身体障碍的方法,特别是前段和后段眼部疾病和身体障碍、眼旁和眼外疾病和身体障碍,以及神经或神经系统疾病和身体障碍的方法以及制造这种组合物的方法。本发明还提供包含一种或多种本发明的此类组合物的医疗装置。本发明还提供了使用此类组合物和装置治疗和诊断人类和兽医动物的某些疾病和身体障碍的方法,包括前段和后段眼部疾病或障碍、眼旁和眼外疾病和身体障碍,以及神经或神经系统疾病或障碍。(The invention belongs to the fields of medicinal chemistry, biotechnology and pharmacy. The present invention provides compositions comprising one or more collagen mimetic peptides, optionally linked to one or more therapeutic compounds or one or more imaging compounds, for use in methods of treating, preventing, ameliorating, curing and diagnosing certain diseases and physical disorders in humans and veterinary animals, particularly anterior and posterior segment ocular diseases and physical disorders, paraocular and extraocular diseases and physical disorders, and neurological or neurological diseases and physical disorders, and methods of making such compositions. The present invention also provides medical devices comprising one or more such compositions of the invention. The invention also provides methods of using such compositions and devices for the treatment and diagnosis of certain diseases and physical disorders in humans and veterinary animals, including anterior and posterior segment ocular diseases or disorders, paraocular and extraocular diseases and physical disorders, and neurological or nervous system diseases or disorders.)

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不适用。

联合研究协议各方的名称

不适用。

参考以电子方式提交的序列表

不适用。

发明背景

技术领域

本发明属于药物化学、生物技术、药物和医疗器械领域，以及药物化合物和医疗装置用于治疗、预防和改善人类和兽医动物的疾病、紊乱和身体疾病的用途。

背景技术

胶原蛋白是脊椎动物中含量最丰富的蛋白质，并且是脊椎动物组织的基本结构蛋白，几乎存在于所有组织中，包括皮肤和其他上皮组织(包括大多数管腔器官，如胃肠道的内壁)、肌腱、骨骼、血管、软骨、韧带和牙齿。在人类中，胶原蛋白约占总蛋白质的三分之一，约占皮肤干重的四分之三(参见Shoulders,MD,and Raines,RT,Ann.Rev.Biochem.78:929-958(2009)；Gelse,K.,et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.55:1531-1546(2003))。

胶原蛋白是一种纤维蛋白，由三股螺旋组成，三股螺旋通常由两条相同的链和化学成分略有不同的第三条链组成。哺乳动物产生至少46条不同的胶原蛋白多肽链，它们结合起来形成胶原蛋白的变体或“类型”。迄今为止，已经描述了28种类型的胶原蛋白。胶原蛋白类型通常根据其结构形式进行分组：原纤维(I、II、III、V和XI型)，约占哺乳动物中发现的所有胶原蛋白的90％，以及非纤维状(基底膜或IV型，以及其他具有间断螺旋结构的非纤维状胶原类型)见Id.)。五种最常见的胶原蛋白类型及其组织分布是：

I型：皮肤、肌腱、器官、骨骼、血管结缔组织；

II型：软骨；

III型：网状结缔组织，通常与类型I胶原蛋白有关；

IV型：上皮组织和某些实体瘤的基底膜；和

V型：头发、胎盘、外部细胞膜。

在这些变体中的每一个中，通常在序列X-Y-Gly中，胶原蛋白的多肽链由大约300个重复的氨基酸脯氨酸(Pro)、4(R)-羟脯氨酸(Hyp)和甘氨酸(Gly)组成，其中X通常是Pro残基，Y通常是(Hyp)残基；在脊椎动物中，胶原蛋白中典型的重复基序是ProProGly(参见Hulmes,D.J.S.，“Collagen Diversity,Synthesis and Assembly”，in：Collagen:Structure and Mechanics,P.Fratzl,Ed.,New York:Springer,pp.15-47(2008))。随后，在体内，Pro残基的羟基化在胶原生物合成之后但在链开始形成三螺旋之前以酶促方式进行。因此，ProProGly基序中至少一个Pro残基的羟基化，通常形成ProHypGly，似乎对胶原蛋白三螺旋的正确折叠和稳定性都很重要，这两者都是体内胶原蛋白正常结构和功能的关键(参见Shoulders,M.D.和Raines,R.T.,Ann.Rev.Biochem.78:929-958(2009))。例如，(ProHypGly)₁₀(SEQ ID NO:396)链的三螺旋的解链温度是58℃，而(ProProGly)₁₀(SEQ IDNO:397)链的三螺旋的温度仅为24℃(Sakakibara et al.,Biochim.Biophys.Acta,303:198-202(1973))，并且(ProHypGly)₁₀(SEQ ID NO:396)链折叠成三螺旋的速率显着大于(ProProGly)₁₀SEQ ID NO:397)链的相应速率(Chopra and Ananthanarayanan,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,79:7180-7184(1982))。

I型胶原蛋白是含量最丰富、研究最深入的胶原蛋白。在人类和大多数其他动物中，除了极少数如透明软骨、大脑和玻璃体外，它形成了超过90％的骨骼并且是肌腱、皮肤、韧带、角膜和许多间质结缔组织的主要胶原蛋白。I型胶原三螺旋通常由两条相同的α1链和一条α2链形成异源三聚体。三螺旋纤维在体内主要结合到含有其他类型胶原蛋白的复合纤维中，如上所述，这取决于组织类型和位置(Fleischmajer,E.D.et al.,J.Struct.Biol.105:162–169(1990)；Niyibizi,C.and Eyre,D.R.,Connect.TissueRes.20:247–250(1989))。在大多数器官中，特别是在肌腱和筋膜中，I型胶原蛋白提供拉伸刚度，而在骨骼中，它定义了与承载、拉伸强度和扭转刚度相关的生物力学特性。

在结缔组织(如骨骼、肌腱、软骨、韧带、皮肤、血管和牙齿)中，单个胶原分子以紧密的三重螺旋缠绕在一起。这些螺旋通过单个三螺旋纤维的交联被组织成具有高拉伸强度(Jones&Miller,J.Mol.Biol.,218:209-219(1991))的原纤维(Lodish,H.et al.,“Collagen:The Fibrous Proteins of the Matrix”,in:Molecular Cell Biology,4thed.,Section 22.3,New York:W.H.Freeman(2000))。改变胶原纤维的排列和交联使脊椎动物能够在一维(肌腱)、二维(皮肤)或三维(软骨)上承受压力。

胶原蛋白在身体内在相当程度上用于维持组织和器官的结构完整性。在所有实质器官中，胶原蛋白代表间质基质和基底膜的主要成分，而在所有结缔组织，特别是骨骼和软骨中，胶原蛋白提供结构的主要功能骨架。然而，除了生物力学方面，胶原蛋白还涉及多种附加功能。例如，特定的细胞表面和细胞内受体与胶原蛋白相互作用，这些受体的信号传导涉及细胞粘附、分化、生长和其他细胞活动，以及细胞在体内和体外的存活(Vogel,W.F.,Eur.J.Dermatol.11:506-514(2001)；Gelse,K.,et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.55:1531-1546(2003))。胶原蛋白还涉及生长因子和细胞因子在发现胶原蛋白的各种组织中的截留、局部储存和递送。通过这些受体相互作用以及储存和输送功能，胶原蛋白在器官发育、创伤愈合和组织修复中起着关键作用(Chattopadhyay,S.and R.Raines,Biopolymers 101:821-833(2014)；Yamaguchi,Y.et al.,Nature 346:281-284(1990)；Hay,E.D.,J.CellBiol.91:205s-223s(1981)；Bautista,C.M.et al.,Metabolism 39:96-100(1990)；Zhu,Y.et al.,J.Cell Biol.144:1069-1080(1998)；Schlegel,K.A.et al.,Biomaterials 25:5387-5393(2004)；Kumar,V.A.,et al.,Biomacromol.15:1484-1490(2014))。这些功能也使胶原蛋白成为输送治疗化合物的候选运输工具(参见例如Chattopadhyay,S.et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Schuppan,D.et al.,Gastroenterol.114:139-152(1998)；Frenkel,S.R.et al.,J.Bone Jt.Surg.79-B:831-836(1997)；Albu,M.G.et al.,“Collagen-Based Drug Delivery Systems for TissueEngineering”,in:Biomaterials Applications for Nanomedicine,Pignatello,R.(Ed.),ISBN:978-953-307-661-4,DOI:10.5772/22981,Rijeka,Croatia:InTech,available from:https://www.intechopen.com/books/biomaterials-applications-for-nanomedicine/collagen-based-drug-delivery-systems-for-tissue-engineering(2011)),and for use in wound healing by directly promoting tissue repair orregeneration(Wakitani,S.et al.,J.Bone Jt.Surg.71-B:74–80(1989)；Kumar,V.A.,etal.,Biomacromol.15:1484-1490(2014))。胶原蛋白(更具体地说，被破坏的胶原蛋白)也与人类和其他脊椎动物的肿瘤进展和转移有关(有关此问题的综述，请参见Fang,M.,et al.,Tumor Biol.35:2871-2882(2014))。

然而，除了完整的胶原蛋白分子之外，胶原蛋白的碎片也可能具有潜在的治疗用途，并且实际上可能比天然胶原蛋白具有更好的表现。例如，胶原蛋白IV、XV和XVIII的非胶原蛋白片段已被证明可促进血管和肿瘤细胞的生长，并影响多种其他细胞活动(Ortega,N.and Werb,Z.,J.Cell Sci.115:4201-4214(2002)；Davis,G.E.et al.,Am.J.Pathol.156:1489-1498(2000)；O’Reilly,M.S.et al.,Cell 88:277-285(1997))。类似地，如下文更详细描述的，最近研究了I型胶原蛋白的片段或合成胶原蛋白模拟肽(CMP)在治疗疾病和医学障碍中的效用，既可以作为活性药物成分(API)，也可以作为皮肤创伤愈合剂的递送(参见U.S.Patent Nos.5,973,112,7,122,521,7,858,741,and U.S.PatentPubl.No.US 2007/0275897 A1,the disclosures of all of which are incorporatedherein by reference in their entireties；see also e.g.,Chattopadhyay,S.et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Kumar,V.A.et al.,Biomacromolecules15:1484-1490(2014))。

胶原蛋白异常与多种人类疾病有关，包括眼部疾病和病症，例如白内障和青光眼(Coudrillier,B.,et al.,PLoS ONE 10:e0131396(2015)；Huang,W.et al.,Med.Sci.Monit.Basic Res.19:237-240(2013)；Dua,HS,et al.al.,Br.J.Ophthalmol.98:691–697(2014))、关节炎、风湿病、脆骨、动脉粥样硬化和肝硬化。胶原蛋白的破坏还与某些人类和兽医疾病有关，例如某些癌症(尤其是管腔器官癌和某些肉瘤)；参见，例如，Lauer,J.L.和Fields,G.B.,“Collagen in Cancer”，The Tumor Microenvironment,New York:Springer,pp.477-507(2010)。胶原蛋白在创伤愈合中也至关重要，并且已知在发生愈合的上皮创伤区域中被上调(参见，例如，美国专利号5,973,112和7,122,521，它们的全部内容通过引用并入本文；还参见Chattopadhyay,S.,et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Chattopadhyay,S.,et al.,Org.Biomol.Chem.10:5892-5897(2012)；Kumar,V.A.,et al.,Biomacromol.15:1484-1490(2014))，包括在眼睛的皮肤和角膜中。事实上，据报道，胶原蛋白、胶原蛋白片段或天然胶原蛋白的某些模拟肽在治疗人类和动物的某些创伤和疾病，尤其是皮肤创伤方面显示出前景(参见，例如，美国专利号5,973,112、7,122,521、7,858,741和美国专利公开号US2007/0275897A1，所有这些专利均通过引用整体并入本文；还参见Kumar,V.A.et al.,Biomacromolecules 15:1484-1490(2014))。据认为，这些胶原蛋白片段或胶原蛋白模拟肽可以通过嵌入被破坏的胶原蛋白并改造天然胶原蛋白I三螺旋，专门针对与皮肤创伤相关的胶原蛋白破坏区域(参见，例如Chattopadhyay,S.,et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012)；Chattopadhyay,S.,et al.,Org.Biomol.Chem.10:5892-5897(2012))。因此，已经尝试使用胶原蛋白作为递送某些药物的载体，并取得了不同程度的成功(参见，例如B.An,et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.97:69-84(2016)；V.Chak,et al.,Intl.J.Pharm.Teaching and Practices 4:811(2013))。胶原蛋白模拟肽也已用于局部应用，以将结合的治疗化合物(称为物质P的神经肽)递送至皮肤创伤区域；这种CMP-Substance P结合物已被证明可以加速小鼠皮肤模型中的创伤愈合(Chattopadhyay,S.,et al.,J.Tissue Eng.Regen.Med.10:1012-1020(2012))。某些细胞外基质(ECM)成分，包括胶原蛋白，也参与维持神经系统(尤其是周围神经系统)的适当结构和功能，这些ECM成分的破坏或损伤通常会导致神经细胞紊乱和/或死亡(参见，例如，Koopmans G,Hasse B,Sinis N.The role of collagen in peripheral nerve repair(Chapter 19).International Review of Neurobiology.Volume 87:Academic Press,Elsevier；pp.363–79(2009)；Gao X,et al.,Rev.Neurosci.24(4):443-53(2013)；Campbell IC et al.,J.Biomech.Eng.136(2):021005(2014)；Vecino E et al.,J.Cytol.Histol.S3:007(2015)；Vecino E.,and Kwok,J.C.F.,“The ExtracellularMatrix in the Nervous System:The Good and the Bad Aspects”,in Composition andFunction of the Extracellular Matrix in the Human Body,F.Travascio,ed.,IntechOpen,ISBN 978-953-51-2416-0(2016),accessed November 8,2019,at http://dx.doi.org/10.5772/62527)。

疾病/障碍的治疗费用昂贵，难以特异性地实施，并且可能对预期作用部位远端的部位产生有害影响。例如，包括抗生素、小分子治疗剂(例如，抗癌化合物)和生物制剂(例如，单克隆抗体疗法)在内的许多药物组合物以非靶向方式肠胃外给药，并且必须扩散或以其他方式到达病痛部位，然后才能提供其治疗益处。与将以更有针对性的方式提供治疗性化合物和组合物的治疗方法相比，这种“鸟枪方法”治疗必然需要更高的剂量，并可能导致更长的治疗时间和降低患者的依从性，这将允许在人类或兽医动物的患病部位或附近进行受控或可编程的释放。

因此，本领域需要药物递送系统——即组合物和使用方法——将克服人类和兽医动物的某些疾病和病症的传统治疗中的许多这些缺点。这种先进的药物输送系统将允许使用较低剂量的药物和更有针对性地将药物输送到预期的作用部位，并减少因患者不依从而导致的治疗问题或延误。还需要涂覆有此类组合物的医疗装置，其将促进患有此类疾病和病症的人和动物的更快愈合和恢复。最后，本领域需要生产这样的组合物和医疗装置的方法，其将满足医疗和患者社区在最大化治疗功效同时降低成本方面的需求。

发明内容

本发明人认为由于胶原蛋白破坏与人类和其他动物的多种疾病和紊乱有关，因此将多种治疗化合物和/或诊断化合物与胶原蛋白或胶原蛋白模拟肽结合将提供一种优雅、快速和可重复的方法来克服许多上面提到的药物输送限制。因此，本发明提供了这样的药物递送系统、医疗装置及其制造方法。因此，本发明满足如上文所述的本领域的需要。

一方面，本发明提供包含一种或多种胶原模拟肽(CMP)的组合物，在某些实施方案中，其已与一种或多种治疗性化合物和/或一种或多种诊断性化合物缀合，从而形成CMP缀合物和组合物。此类CMP和CMP缀合物以及包含此类CMP和/或CMP缀合物的组合物可用于治疗、预防、改善和诊断人和兽医动物的多种疾病、病症和身体状况。在这方面的某些实施例中，本发明提供包含此类CMP和/或CMP缀合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或复合剂以及任选的一种或多种另外的治疗剂或诊断剂的组合物，以提供可用于治疗、预防、改善或诊断人类和兽医动物的某些疾病和紊乱。

另一方面，本发明提供了通过将本发明的缀合物和/或组合物施用于患有或易患此类疾病或病症的人类或兽医动物来治疗、预防、改善或诊断人类和兽医动物的某些疾病和病症的方法。根据本发明的该方面适当治疗、预防、治愈、改善或诊断的疾病和病症包括眼部疾病或病症、皮肤疾病或病症、癌症、胃肠疾病或病症、泌尿生殖道疾病或病症、纤维化疾病或病症、心血管疾病或病症、骨病或病症以及风湿性疾病或病症。

在又一方面，本发明提供了用一种或多种本发明的缀合物或组合物涂覆或包含本发明的缀合物或组合物的医疗装置。在相关方面，本发明提供了治疗、治愈、预防或改善人类或兽医动物的疾病或病症的方法，包括将本发明该方面的一种或多种医疗装置植入人类或兽医动物，条件是疾病或病症被治疗、治愈、预防或改善。

在其他方面，本发明提供了制造本发明的组合物、缀合物和医疗装置的方法。

本发明的其他目的、优点和特征对于本领域的普通技术人员来说在阅读本文中呈现的描述、附图、示例和根据权利要求后将是显而易见的。

附图说明

图1是一系列显微照片，描绘了在用本发明的某些组合物处理后，在受伤后0和16小时的时间，小鼠眼角膜中的创伤愈合。将创伤引入小鼠的角膜，在受伤后立即用载体(PBS；图1a、1e)、100ng/mL表皮生长因子(EGF；图1b、1f)或25nM(约3mg/kg)的本发明的(Pro-Pro-Gly)₇CMP(SEQ ID NO：1)(“化合物3”；图1c、1g)，或本发明的(Hyp-Pro-Gly)₇-SubP CMP-TC(SEQ ID NO：391)(“化合物10”；图1d、1h)对小鼠进行处理。然后通过荧光素染色和在受伤后0小时(图1a-1d)和16小时(图1e-1h)对眼睛进行荧光染色和荧光显微照相，揭示剩余角膜磨损和底层角膜基质损伤的程度。图1i和1j是受伤后24小时并用PBS(图1i)或化合物3(图1j)处理的角膜上皮和上皮下组织的H&E染色薄片的显微照片。

图2是来自上述的图1i和1j的角膜的H&E染色切片的高倍显微照片。图2a：PBS处理的切片；图2b：化合物3处理的切片。箭头描绘了基底膜的缺失(图2a)或存在(图2b)。

图3是用PBS、EGF、化合物3或化合物10处理后24小时的受伤角膜组织中上皮层的粘附长度与未受伤(初始)角膜的对比条形图。误差棒是平均值±SEM，n＝3。

图4是铺板到胶原包被和胶原酶处理的组织培养板上的视网膜色素上皮(RPE)细胞的相差显微照片，铺板后孵育过夜。在胶原酶处理之后，在铺板细胞之前用载体(PBS；图4a)或用化合物3(图4b)处理板。

图5描绘了来自图4所示实验的胶原包被的胶原酶处理板的高倍DIC显微照片。图5a：载体处理过的板；图5b：用化合物3处理的板。

图6是柱状图，描绘了在用PBS(载体)或化合物3处理的图4和5的胶原包被的胶原酶处理的板中观察到的胶原平行(即，单向)取向的程度，使用图5中所示的显微照片的数字分析和下面的显微照片进行定量。

图7是铺在用载体(PBS；图7a)或化合物3(图7b)处理的培养板上的细胞的每单位面积RPE细胞核数的条形图(和相应的显微照片)。

图8是一系列结晶紫染色的组织培养膜插入物的底面的显微照片，该插入物涂有载体(水；图8a)、天然I型胶原(图8b)或化合物3(图8c)，在其顶端铺有RPE细胞并允许其迁移24小时。

图9是迁移通过并粘附到来自图8的膜的基底侧的细胞数量的柱状图，通过在10x和20x放大视野内对细胞进行显微镜计数确定，每个膜插入物六个视野。

图10是展示图8和9中描述的实验的重复的条形图，除了只有transwell膜的顶端表面涂有载体、天然人I型胶原蛋白或化合物3。然后将细胞铺板、孵育并使其迁移，并如图9中所述进行定量。

图11展示了在体外测定中基质金属蛋白酶1(MMP-1)对I型胶原的切割。图11A：未处理(“胶原”泳道)或用MMP-1(“裂解胶原”泳道)处理的人I型去端肽胶原的染色还原SDS-PAGE。TC^A：α1(I)胶原的3/4片段；TC^B：α2(I)胶原蛋白的1/4片段。箭头表示图11B中定量的α1(I)和α2(I)波段。图11B：柱状图显示了未处理的胶原蛋白与MMP-1切割的胶原蛋白中全长α1(I)和α2(I)条带的定量。

图12是接种到组织培养板上的视网膜色素上皮(RPE)细胞(ARPE-19细胞系)的一系列相差显微照片，所述组织培养板上已经用I型胶原(“胶原蛋白”；图12A)或MMP-1消化的I型胶原(“切割胶原蛋白”；图12B-D)包被过夜。包被后，在铺板细胞之前，用载体(PBS；图12A和12B)或用CMP A(SEQ ID NO：3)(图12C)或CMP B(SEQ ID NO：6)(图12D)处理板。在显微照相前，细胞在37℃持续19小时并孵育19小时。

图13是在图12中描述和描绘的各种条件下观察到的RPE细胞的细胞粘附量的条形图，包括用CMPA(SEQ ID NO：3)、B(SEQ ID NO：6)、C(SEQ ID NO:391)或D(SEQ ID NO:13)。所有数据均根据“切割胶原蛋白”复制中观察到的依从性进行标准化。*：p≤0.005vs.切割胶原蛋白。图13A：显示所有样品；图13B：重新缩放图13A中所示的数据，为清楚起见排除了“胶原”数据。误差棒是平均值±SEM，n＝3。

图14是接种到组织培养板上的背根神经节(DRG)神经元的一系列倒置明视野显微照片，该组织培养板上已经用I型胶原(“胶原蛋白”；图14A)或MMP-1消化的I型胶原包被过夜(“切割胶原蛋白”；图14B-F)。包被后，在铺板细胞之前，板用载体(PBS；图14A和14B)或用CMP A(SEQ ID NO:3)(图14C)、CMP B(SEQ ID NO:6)(图14D)、CMP C(SEQ ID NO:391)(图14E)或CMP D(SEQ ID NO:13)(图14F)处理。在显微照相前，细胞在37℃持续19小时并孵育48小时。

图15是在图14中描述和描绘的各种条件下观察到的DRG神经元中树突长出区域(“树突区域”；图15A)的大小和最长神经突长度(图15B)的条形图，包括用CMP A(SEQ IDNO:3)、B(SEQ ID NO:6)、C(SEQ ID NO:391)或D(SEQ ID NO:13)处理。所有数据均根据“切割胶原蛋白”复制中观察到的依从性进行标准化。图15A：*＝p≤0.03vs.切割胶原蛋白；图15B：*＝p≤0.02vs.切割胶原蛋白。误差棒是平均值±SEM，n＝3。

图16是已接受玻璃体内注射(图16A、16B)或滴眼眼表应用(图16C、16D)溶液(TideFluor^TM2-conjugated 7(SEQ ID NO:1)CMP(“TF2-CMP”))的小鼠眼睛的一系列共聚焦荧光显微照片。小鼠在表面应用TF2-CMP后第3天处死，或在玻璃体内注射的同一天处死，并确定TF2-CMP的定位。图16A和16C显示TF2-CMP在视网膜神经节细胞层中的核外定位(箭头：视网膜血管；箭头：神经节细胞核)，图16B和16D显示了TF2-CMP在视网膜内界膜(玻璃体表面)中或附近的定位。

具体实施方式

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些相似或等效的任何方法和材料，但下文描述了优选的方法和材料。

根据第一方面，本发明提供了适合用于治疗或预防需要治疗或预防诸如疾病、病症、结构异常或损伤的人或兽医动物的疾病、病症、结构异常或损伤的药物的组合物。在某些实施方案中，本发明提供的组合物包含(a)至少一种胶原模拟肽(CMP)与至少一种另外的治疗性化合物(TC)连接以形成CMP-TC缀合物，和(b)一种或多种药学上合适的载体。在相关方面，本发明提供了适用于诊断剂的组合物，该诊断剂适用于在有需要的人或兽医动物中诊断或检测疾病、病症、结构异常或损伤。在某些实施例中，本发明提供的组合物包含(a)至少一种与至少一种诊断化合物或试剂(DC)连接以形成CMP-DC缀合物的胶原模拟肽(CMP)，和(b)一种或多种药学上合适的载体。在其他相关实施例中，本发明提供的组合物包含(a)至少一种胶原模拟肽(CMP)和(b)至少一种额外的治疗化合物，其中CMP和至少一种额外的治疗化合物混合在制剂中，或“共-配制”，任选地与一种或多种药学上合适的载体一起。在类似的实施例中，本发明提供的组合物包含(a)至少一种胶原模拟肽(CMP)和(b)至少一种诊断化合物或试剂，例如标记化合物或试剂，其中CMP和至少一种诊断化合物或试剂混合在制剂中，或“共同配制”，任选地与一种或多种药学上合适的载体一起用于本发明的一种或多种诊断方法中。

在本发明的某些实施方案中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是具有序列(Xaa-Yaa-Gly)_n(SEQ ID NO:398)的特定三肽的多聚体重复序列，其中Xaa独立地选自脯氨酸、4S-羟脯氨酸、氟脯氨酸、氯脯氨酸、赖氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸；其中Yaa独立地选自脯氨酸、4R-羟脯氨酸、氟脯氨酸、氯脯氨酸、赖氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸；其中Gly是甘氨酸残基；其中n为1至20的整数，例如3至15、5至15或5至10，优选为5、6、7、8、9或10。

在本发明的某些实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸((Pro-Pro-Gly)₇)的三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，即，以下氨基酸序列：Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO：1)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中羟脯氨酸(Hyp)，和优选4S-羟脯氨酸残基，已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸1，产生4S-羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸((Hyp-Pro-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ IDNO：2)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中Hyp，和优选4S-羟脯氨酸残基，已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸2，产生4S-羟脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸((Pro-Hyp-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:3)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中氟脯氨酸(Flp)已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸1，产生氟脯氨酸脯氨酸-甘氨酸((Flp-Pro-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly-Flp-Pro-Gly(SEQ ID NO:4)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中Flp已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸2，产生脯氨酸-氟脯氨酸-甘氨酸((Pro-Flp-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:5)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中氟脯氨酸(Flp)已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸1并且Hyp取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸2，产生氟脯氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸((Flp-Hyp-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:6)。

在含有Flp的CMP中，Flp部分可以是4-顺式或4-反式构型，优选是4-顺式构型。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽可以包含、由或具有以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中氯脯氨酸(Clp)已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸1，产生氯脯氨酸-脯氨酸-甘氨酸((Clp-Pro-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly-Clp-Pro-Gly(SEQ ID NO:7)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽可以包含、由或具有以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中氯脯氨酸(Clp)已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸2，产生脯氨酸-氯脯氨酸-甘氨酸((Pro-Clp-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:8)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽包含、基本上由或由以下氨基酸序列组成，所述氨基酸序列是或对应于包含三个氨基酸序列的七个重复的21聚体，其中Clp已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸1并且Hyp已取代SEQ ID NO:1中的脯氨酸2，产生氯脯氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸((Clp-Hyp-Gly)₇)的七个重复序列，即，氨基酸序列为：Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Clp-Gly(SEQID NO:9)。

在含有Clp的CMP中，Clp部分可以是4-顺式或4-反式构型，优选是4-顺式构型。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽可包含、由或具有氨基酸序列，所述氨基酸序列是或对应于SEQ ID NO:1-9中任一项的21聚体，其中至少一个半胱氨酸(Cys)残基已取代SEQ ID NO:1中的至少一个脯氨酸残基取代，SEQ ID NOs:2-3和6中的至少一个羟脯氨酸残基，SEQ ID NOs:4-6中的至少一个氟脯氨酸残基，或SEQ ID NOs:7-9中的至少一个氯脯氨酸残基，例如，产生以下序列：

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:10)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:11)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:12)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:13)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:14)；

Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:15)；

Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:16)；

Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:17)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:18)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:19)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:20)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:21)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:22)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:23)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:24)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly-Cys-Pro-Gly(SEQ ID NO:25)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly(SEQ ID NO:26)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:27)；

Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:28)；

Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:29)；

Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:30)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:31)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:32)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:33)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:34)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:35)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:36)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:37)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:38)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Cys-Pro-Gly(SEQ ID NO:39)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Cys-Gly(SEQ ID NO:40)；

Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:41)；

Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:42)；

Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:43)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:44)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:45)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:46)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:47)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:48)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:49)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:50)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:51)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly(SEQ ID NO:52)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:53)；

Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:54)；

Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:55)；

Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:56)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:57)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:58)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:59)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:60)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:61)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:62)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:63)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:64)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly(SEQ ID NO:65)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:66)；

Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:67)；

Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:68)；

Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:69)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:70)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:71)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:72)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:73)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:74)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:75)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:76)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:77)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:78)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Cys-Flp-Gly(SEQ ID NO:79)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:80)；

Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:81)；

Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:82)；

Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:83)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:84)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:85)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:86)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:87)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:88)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:89)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:90)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:91)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:92)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly(SEQ ID NO:93)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Cys-Gly(SEQ ID NO:94)；

Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:95)；

Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:96)；

Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:97)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:98)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:99)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:100)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:101)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:102)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:103)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:104)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:105)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly(SEQ ID NO:106)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:107)；

Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:108)；

Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:109)；

Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:110)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:111)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:112)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:113)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:114)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:115)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:116)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:117)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:118)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:119)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Cys-Clp-Gly(SEQ ID NO:120)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Cys-Gly(SEQ ID NO:121)；

Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:122)；

Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:123)；

Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:124)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:125)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:126)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:127)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:128)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:129)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:130)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:131)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:132)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:133)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Cys-Hyp-Gly(SEQ ID NO:134)；和

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Cys-Gly(SEQ ID NO:135)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽可包含、由或具有氨基酸序列，所述氨基酸序列是或对应于SEQ ID NO:1-9中任一项的21聚体，其中至少一个蛋氨酸(Met)残基已取代SEQ ID NO:1中的至少一个脯氨酸残基取代，SEQ ID NOs:2-3和6中的至少一个羟脯氨酸残基，SEQ ID NOs:4-6中的至少一个氟脯氨酸残基，或SEQ ID NOs:7-9中的至少一个氯脯氨酸残基，例如，产生以下序列：

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:136)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:137)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:138)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:139)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:140)；

Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:141)；

Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:142)；

Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:143)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:144)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:145)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:146)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:147)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:148)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:149)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:150)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:151)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Met-Pro-Gly(SEQ ID NO:152)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO:153)；

Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:154)；

Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:155)；

Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:156)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:157)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:158)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:159)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:160)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:161)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:162)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:163)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:164)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Met-Pro-Gly(SEQ ID NO:165)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Met-Gly(SEQ ID NO:166)；

Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:167)；

Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:168)；

Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:169)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:170)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:171)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:172)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:173)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:174)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:175)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:176)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:177)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly(SEQ ID NO:178)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO:179)；

Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:180)；

Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:181)；

Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:182)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:183)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:184)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:185)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:186)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:187)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:188)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:189)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:190)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly(SEQ ID NO:191)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO:192)；

Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:193)；

Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:194)；

Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:195)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:196)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:197)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:198)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:199)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:200)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:201)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:202)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:203)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:204)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Met-Flp-Gly(SEQ ID NO:205)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO:206)；

Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:207)；

Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:208)；

Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:209)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:210)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:211)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:212)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:213)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:214)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:215)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:216)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:217)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:218)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly(SEQ ID NO:219)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Met-Gly(SEQ ID NO:220)；

Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:221)；

Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:222)；

Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:223)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:224)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:225)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:226)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:227)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:228)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:229)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:230)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:231)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly(SEQ ID NO:232)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO:233)；

Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:234)；

Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:235)；

Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:236)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:237)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:238)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:239)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:240)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:241)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:242)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:243)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:244)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:245)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Met-Clp-Gly(SEQ ID NO:246)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Met-Gly(SEQ ID NO:247)；

Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:248)；

Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:249)；

Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:250)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:251)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:252)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:253)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:254)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:255)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:256)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:257)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:258)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:259)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Met-Hyp-Gly(SEQ ID NO:260)；和

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Met-Gly(SEQ ID NO:261)。

在本发明的某些其他实施例中，胶原模拟肽可包含、由或具有氨基酸序列，所述氨基酸序列是或对应于SEQ ID NO:1-9中任一项的21聚体，其中至少一个赖氨酸(Lys)残基已取代SEQ ID NO:1中的至少一个脯氨酸残基取代，SEQ ID NOs:2-3和6中的至少一个羟脯氨酸残基，SEQ ID NOs:4-6中的至少一个氟脯氨酸残基，或SEQ ID NOs:7-9中的至少一个氯脯氨酸残基，例如，产生以下序列：

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:262)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:263)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:264)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:265)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:266)；

Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:267)；

Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:268)；

Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:269)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:270)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:271)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:272)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:273)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:274)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:275)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:276)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Pro-Gly(SEQ ID NO:277)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly(SEQ ID NO:278)；

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Lys-Gly(SEQ ID NO:279)；

Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:280)；

Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:281)；

Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:282)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:283)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:284)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:285)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:286)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:287)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:288)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:289)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly-Hyp-Pro-Gly(SEQ ID NO:290)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Lys-Pro-Gly(SEQ ID NO:291)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Lys-Gly(SEQ ID NO:292)；

Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:293)；

Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:294)；

Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:295)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:296)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:297)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:298)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:299)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:300)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:301)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:302)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Hyp-Gly(SEQ ID NO:303)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly(SEQ ID NO:304)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Lys-Gly(SEQ ID NO:305)；

Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:306)；

Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:307)；

Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:308)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:309)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:310)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:311)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:312)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:313)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:314)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:315)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:316)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly(SEQ ID NO:317)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly(SEQ ID NO:318)；

Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:319)；

Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:320)；

Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:321)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:322)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:323)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:324)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:325)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:326)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:327)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:328)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:329)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Flp-Gly(SEQ ID NO:330)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Lys-Flp-Gly(SEQ ID NO:331)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Lys-Gly(SEQ ID NO:332)；

Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:333)；

Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:334)；

Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:335)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:336)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:337)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:338)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:339)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:340)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:341)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:342)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:343)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly-Flp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:344)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly(SEQ ID NO:345)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Lys-Gly(SEQ ID NO:346)；

Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:347)；

Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:348)；

Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:349)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:350)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:351)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:352)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:353)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:354)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:355)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:356)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:357)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly(SEQ ID NO:358)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly(SEQ ID NO:359)；

Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:360)；

Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:361)；

Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:362)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:363)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:364)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:365)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:366)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:367)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:368)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:369)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:370)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly-Pro-Clp-Gly(SEQ ID NO:371)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Lys-Clp-Gly(SEQ ID NO:372)；

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Lys-Gly(SEQ ID NO:373)；

Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:374)；

Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:375)；

Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:376)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:377)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:378)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:379)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:380)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:381)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:382)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:383)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:384)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly-Clp-Hyp-Gly(SEQ ID NO:385)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Lys-Hyp-Gly(SEQ ID NO:386)；和

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Lys-Gly(SEQ ID NO:387)。

根据本发明使用的另一种合适的CMP是具有或包含序列Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly-Flp-Gly-Hyp-Flp-Gly(SEQ ID NO:388)的CMP。

根据本发明使用的其他合适的CMP是具有或包含序列Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₆(SEQID NO:397)、Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₆(SEQ ID NO:398)、Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₇(SEQ ID NO:399)、Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₇(SEQ ID NO:400)、Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₈(SEQ ID NO:401)、Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₈(SEQ ID NO:402)、Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₉(SEQ ID NO:403)、Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₉(SEQ ID NO:404)、(Pro-Hyp-Gly)₆-Tyr(SEQ ID NO:405)、(Pro-Flp-Gly)₆-Tyr(SEQ ID NO:406)、(Pro-Hyp-Gly)₇-Tyr(SEQ ID NO:407)、(Pro-Flp-Gly)₇-Tyr(SEQ IDNO:408)、(Pro-Hyp-Gly)₈-Tyr(SEQ ID NO:409)、(Pro-Flp-Gly)₈-Tyr(SEQ ID NO:410)、Cys-(Pro-Hyp-Gly)₃(SEQ ID NO:411)、Cys-(Pro-Flp-Gly)₃(SEQ ID NO:412)、Cys-(Pro-Hyp-Gly)₅(SEQ ID NO:413)、Cys-(Pro-Flp-Gly)₅(SEQ ID NO:414)、Cys-(Pro-Hyp-Gly)₇(SEQ ID NO:415)、和Cys-(Pro-Flp-Gly)₇(SEQ ID NO:416)和其他类似的CMP，它们可能适合用作体外和体内胶原蛋白修饰剂以用于治疗和/或诊断方法(参见，例如，美国专利号8,283,414和8,883,964，它们的全部内容通过引用并入本文)。

根据本发明该方面的优选CMP包括具有对应于SEQ ID NO:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388和397-416的氨基酸序列的CMP。特别优选的是具有对应于SEQ ID NO：1、2、4、5、6、9、10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388和397-416的氨基酸序列的CMP。甚至更特别优选的是，具有对应于SEQ ID NO:1、2、4、5、6、9、388和397-416的氨基酸序列的CMP(对于不直接与一种或多种药物活性成分或生物制剂或一种或多种诊断标签或试剂缀合的CMP)，和具有对应于SEQ ID NO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388和397-416的氨基酸序列的CMP(对于将直接与一种或多种药物活性成分或生物制剂或一种或多种诊断标签或试剂缀合的CMP)。当然，基于本领域的知识和本文的教导，普通技术人员将理解，此类CMP可以包含两个或更多个半胱氨酸、甲硫氨酸和/或赖氨酸残基，其中至少一个额外的半胱氨酸、甲硫氨酸和/或赖氨酸残基或其任何组合可以取代至少一个脯氨酸残基、至少一个羟脯氨酸残基、至少一个氟脯氨酸残基和/或任何前述的包含至少一种脯氨酸的CMP序列中的至少一个氯脯氨酸残基、至少一个羟脯氨酸、至少一个氟脯氨酸和/或至少一个氯脯氨酸残基。基于本文的教导和本领域中容易获得的信息，本领域普通技术人员还将理解，氨基酸取代的其他组合也是可能的并且在本发明的范围内。

本文所述的CMP适用于多种目的。例如，如本文别处进一步详细描述的，CMP可以通过直接应用于或引入人类或兽医动物的身体，特别是在胶原蛋白破坏或潜在胶原蛋白破坏的部位，用于各种治疗应用或预防应用，其中本文所述的CMP将直接定位于胶原蛋白破裂的部位，退火至破裂的胶原蛋白链并稳定胶原蛋白结构，使其抵抗进一步破裂，在某些情况下，在胶原蛋白破裂的部位重新形成天然胶原蛋白三螺旋。此类应用可用于促进损伤或潜在损伤或破坏部位中被破坏的胶原蛋白的修复和强化，例如涉及皮肤、肌腱、韧带、软骨、骨骼和其他含有胶原蛋白的结构和器官的创伤、疾病、结构异常或紊乱(例如，疤痕、皱纹形成等)。本文所述的CMP还可用于为某些医疗装置提供生物相容性涂层，以促进身体部位损伤和疾病的愈合，此类装置用于治疗或预防人类和兽医动物的某些疾病、障碍和结构异常或损伤，特别是其中此类疾病、障碍和结构异常或损伤涉及胶原蛋白和/或含胶原蛋白结构的破坏的那些。本文所述的CMP还可用于提供适合将多种治疗化合物、组合物和药物递送至人类和兽医动物的疾病、障碍和结构异常或损伤部位的独特递送载体，特别用于治疗、预防或改善疾病、病症、医疗状况和结构异常或损伤，其中胶原蛋白破坏是疾病、障碍和结构异常或损伤部位的原因、相关或共同定位。在另外的实施例中，本文所述的CMP可用于提供适用于诊断或检测人类和兽医动物的疾病、病症、结构异常或损伤的诊断剂。在某些此类方面，CMP可以与一种或多种合适的诊断化合物、试剂、标记物等共同配制或直接或间接缀合(参见，例如，美国专利号8,283,414和8,883,964，其公开内容通过引用整体并入本文)。基于本文的公开内容和本领域中容易获得的信息，本文描述的和在本发明的某些方面中使用的CMP的其他合适的用途对于普通技术人员来说将是显而易见的。

在某些实施例中，此处描述的CMP适合形成包含一种或多种CMP的膜、晶片、膜或凝胶，其形式适合于引入或植入人或动物以用于治疗、预防或诊断应用，例如本文所述的应用和相关领域的普通技术人员熟悉的其它的。例如，膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒或凝胶可以使用方法由本文所述的一种或多种CMP的溶液形成，其中所述方法例如美国专利号6,197,934，6,448,378；和9,289,396描述的那些；所有这些的公开内容通过引用整体并入本文。或者，膜、晶片、膜球、纳米颗粒或凝胶可以由其他材料形成，例如去端肽胶原(参见美国专利号6,197,934、6,448,378和9,289,396)、聚(乳酸)和聚(乙醇酸)(PLGA)(参见Bala,I.,etal.，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.21(5):387-422(2004))的共聚物以及其他本领域普通技术人员已知的材料(参见，例如Kumar,V.,et al.,eds.,“Polymer Gels:Perspectives and Applications”,ISBN 978-981-10-6079-3,Singapore:Springer(2018))，并且通过将CMP以约1％-99％、约2％-95％、约3％-90％、约4％-90％、约5％-90％、约10％-90％、约15％-90％、约20％-90％、约25％-90％、约25％-85％、约25％-75％、约25％-50％、约35％-50％等的浓度包含在溶液中，可以使一种或多种CMP在其形成过程中适当地并入此类膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒、凝胶等中。可在膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒、凝胶等的形成过程中适当地包含在溶液中的本文所述的CMP的合适的其他量或浓度将从本文的教导和容易获得的信息中变得对本领域普通技术人员来说显而易见。在某些这样的实施例中，一种或多种本文所述的治疗性化合物和/或一种或多种本文所述的CMP-TC缀合物可适当地掺入形成薄膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒、凝胶等的溶液中。或者，在相关方面，一种或多种薄膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒、凝胶等，一旦如上所述形成，可以通过薄膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒、凝胶等浸入溶液中(缓冲水溶液)，用一种或多种本文所述的CMP和/或CMP-TC缀合物处理或涂覆，其中，所述溶液包含合适量或浓度(例如本文描述的那些)的一种或多种本文描述的CMP或CMP-TC缀合物，以及然后在用于治疗、预防或诊断方法(例如本文所述的那些)之前干燥膜、晶片、膜等。

CMP的附着/结合

在本发明的某些实施方案中，本文所述的CMP适当地连接或缀合至一种或多种治疗或诊断化合物，以产生CMP缀合化合物。在本发明的此类实施例中，CMP-治疗化合物或CMP-诊断化合物结合化合物，然后可以在治疗和/或预防和/或诊断人类或患有这些疾病的兽医动物的某些疾病、病症和结构异常的方法中将其引入人或兽医动物的体内。因此，在某些实施例中，本发明还提供了与一种或多种治疗性化合物连接或缀合的本文所述的CMP用于产生缀合CMP的用途、包含此类缀合CMP的组合物(可任选地包含一种或多种额外的治疗或药物活性成分)、产生此类缀合物的方法以及使用此类缀合物和组合物治疗、预防和诊断人和兽医动物的各种疾病、病症和医学病症的方法。

根据本发明该方面的CMP和至少一种治疗性化合物的缀合物(在本文中可描述为“CMP-TC缀合物”)将包含连接至至少一种治疗性化合物以形成CMP-TC缀合物的至少一种本文所述的CMP。适用于本发明这些方面的CMP包括本文所述的任何那些，包括具有对应于SEQID NO:1-387中任一个的氨基酸序列的CMP，尤其是其中CMP具有对应于SEQ ID NO:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388和397-416中任一项的氨基酸序列，以及更特别地，CMP具有对应于SEQ ID NO:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388和397-416的氨基酸序列。基于本文所包含的教导，其他合适的CMP序列对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。例如，CMP具有至少一个，在一些情况下多于一个半胱氨酸、甲硫氨酸或赖氨酸残基被取代以代替SEQ ID NO：1-9中的至少一个，在一些情况下多于一个脯氨酸、羟脯氨酸、氟脯氨酸或氯脯氨酸残基：将特别适用于生产由本发明提供并用于本发明的CMP-TC缀合物。此类合适的CMP的实例包括具有对应于SEQ ID NO：10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388和397-416的氨基酸序列的那些。

基于本文的教导和本领域中容易获得的信息，制备本文中描述的以及在本发明中提供和使用的CMP和CMP-TC的方法对于本领域普通技术人员来说是熟悉的。例如，CMP可以使用标准的蛋白质/肽合成技术(例如在美国专利号5,973,112；7,122,521；和7,858,741中描述的那些；以及在美国专利公开号US 2007/0275897 A1，其全部公开内容通过引用整体并入本文)合成。CMP的合成也可以通过购买商业化生产的定制合成CMP来完成，例如由Bachem(Torrance,CA,USA)和RS Synthesis(Louisville,KY,USA)来完成。在其他实施例中，CMP的合成可以使用基因工程和来自原核或真核表达系统的CMP的重组表达来完成(参见，例如Buechter,DD,et al.,J.Biol.Chem.278(1):645-650(2003))。

在合成本文所述的肽时，在某些实施方案中，优选将某些立体化学用于氨基酸取代，特别是如果使用羟脯氨酸、氟脯氨酸或氯脯氨酸：

(1)如果羟脯氨酸在上文提到的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Xaa位置中取代脯氨酸，在某些实施方案中，羟脯氨酸具有(2R,4S)立体化学，或顺式或反式，优选顺式，立体化学；

(2)如果羟脯氨酸在上文提到的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Yaa位置中取代脯氨酸，在某些实施方案中，羟脯氨酸具有(2R，4S)立体化学，或顺式或反式，优选顺式，立体化学；

(3)如果氟脯氨酸取代上文所述的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Yaa位置中的脯氨酸，在某些实施方案中，羟脯氨酸具有(2R，4S)立体化学，或顺式或反式，优选顺式，立体化学；和

(4)如果氯脯氨酸取代上文所述的Xaa-Yaa-Gly三聚体的Yaa位置中的脯氨酸，在某些实施方案中，羟脯氨酸具有(2R,4S)立体化学，或顺式或反式，优选顺式，立体化学。

其他合适的立体化学可以凭经验确定而不必求助于过度的实验，并且对于本领域普通技术人员将是显而易见的。如上所述，本发明提供和使用的某些CMP可以含有一个或多个额外的取代，例如一个或多个半胱氨酸残基和/或一个或多个甲硫氨酸残基，以代替给定CMP多聚体中的一个或多个脯氨酸。通过在合成过程中使用标准肽合成方法，例如本文别处描述的那些和本领域已知的那些，将那些残基添加到不断增长的CMP肽链中来适当地完成此类取代。

CMP准备好后，它们适合用于通过将一种或多种治疗化合物连接到CMP来产生本发明的CMP-TC，即本发明的治疗或诊断组合物。在某些实施例中，本发明的CMP-TC可以通过一方法来制备，所述方法包括(a)提供具有对应于SEQ ID NO：1-387中任一的氨基酸序列的胶原模拟肽，特别地，具有对应于SEQ ID NO:1-14、66-94、107-135、136-140、192-220、233-261、260-264、280、281、293、294、306、307、318-346、347、348、359-388和397-416中任一的氨基酸序列的CMP，以及更特别地，具有对应于SEQ ID NO:10-27、81-94、122-135、207-220、248-261、333-346、374-388和397-416的氨基酸序列的CMP；(b)提供至少一种适合与CMP结合的治疗或诊断化合物；和(c)将治疗或诊断化合物直接或间接连接到CMP。在某些情况下，特别地，其中治疗化合物是小肽生物化合物，治疗性化合物可以通过肽键直接连接到CMP，例如，通过简单地将肽的合成扩展到CMP的羧基末端之外，并通过肽键将治疗化合物的氨基末端氨基酸连接到CMP的羧基末端氨基酸。这种CMP-TC的一个例子是肽缀合物，其中称为物质P的创伤愈合肽具有氨基酸序列Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQID NO:389)，连接至本文所述的CMP。此类缀合物的实例包括，例如：

Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Pro-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:390)；

Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Hyp-Pro-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:391)；

Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Pro-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:392)；

Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Flp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:393)；

Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Clp-Hyp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:394)；

Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Pro-Flp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:395)；和

Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Pro-Clp-Gly-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met(SEQ ID NO:396)。

在本发明的其他方法中，一种或多种治疗或诊断化合物通过除肽键之外的共价键适当地缀合或连接至CMP(参见例如美国专利号3,283,414和3,883,964，其通过引用整体并入本文)。例如，治疗性化合物可以通过将治疗性或诊断性化合物(如果是生物分子的话)的氨基酸残基(例如，赖氨酸残基)上的羟基或氨基与CMP的半胱氨酸或甲硫氨酸残基上的巯基共价键合而直接连接至本文所述的CMP上的半胱氨酸或甲硫氨酸残基。或者，如果CMP不含半胱氨酸或甲硫氨酸残基，一种或多种治疗或诊断化合物可以通过CMP上的羟基或氨基与治疗或诊断化合物(如果是生物分子的话)上的氨基酸残基(例如，在半胱氨酸或甲硫氨酸残基处)上的巯基之间的反应连接或缀合到CMP上。在另一种结合的替代方法中，治疗性化合物可以通过将治疗性化合物与赖氨酸上的氨基共价键合，例如使用NHS酯缀合而直接连接至本文所述的CMP上的赖氨酸残基(参见，例如，Mattson,G.,et al.,Molec.Biol.Rep.17:167-183(1993)；Grabarek,Z.and Gergely,J.,Anal.Biochem.185:131-135(1990)；Staros,J.V.et al.,Anal.Biochem.156:220-2(1986)；Timkovich,R.,Anal.Biochem.79:135-43(1977))。CMP和治疗/诊断化合物之间的这种直接共价连接或缀合可以使用有机化学领域的普通技术人员熟悉的标准反应技术来实现。

在其他实施例中，特别是其中治疗或诊断化合物不是生物制剂(以及因此不具有肽结构或氨基酸残基，其具有可适当连接到CMP上的半胱氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸或其他残基的基团)的那些，例如小分子有机或无机治疗或诊断化合物，至少一种治疗或诊断化合物通过使用连接方式间接连接到胶原模拟肽。在这样的实施方案中，连接装置具有两个可连接的末端，其中一个连接到氨基酸残基，并且合适地连接到CMP的半胱氨酸或甲硫氨酸残基上的巯基或赖氨酸残基上的氨基，另一个与治疗或诊断化合物上的羟基或氨基相连。例如，在某些这样的实施例中，连接装置包括至少一个具有第一端和第二端的聚合物链，和聚合物链的第一端与胶原模拟肽上的半胱氨酸或甲硫氨酸残基上的巯基或赖氨酸残基上的氨基结合，并且聚合物链的另一端或第二端与治疗化合物上的氨基或羟基结合。在实施例中，其中治疗或诊断化合物是不适合通过如本文别处所述的肽合成直接连接的生物制剂，连接装置的第二端可连接至生物治疗或诊断化合物上的氨基酸残基如赖氨酸残基上的氨基。合适的这种附接装置是本领域普通技术人员公知的。例如，适合根据本发明的该方面使用的一种连接方式包括作为聚合物链的部分，其在一端(特别是CMP结合端)包含巯基结合基团，例如马来酰亚胺，并且在另一端(特别是治疗性或诊断性复合结合端)包含氨基结合基团，例如N-羟基琥珀酰亚胺。在某些这样的实施例中，聚合物链是包含至少四种乙二醇单体的线性聚乙二醇链，例如，四到五十个乙二醇单体、十到四十个乙二醇单体、十五到三十个乙二醇单体、十五到二十五个乙二醇单体、二十到二十五个乙二醇单体，和特别是四、六、八、十二、二十、二十二、二十三、二十四或二十五个乙二醇单体。适合通过本文描述的方法将一种或多种治疗或诊断化合物连接至CMP的此类连接装置可商购获得，例如来自ThermoFisher Scientific(Waltham,MA)(例如，SM(PEG)6、SM(PEG)8、SM(PEG)12和SM(PEG)24)。通过调整聚合物链的长度，可以调节体内治疗或诊断化合物的生物利用度和可持续性——使用更长的聚合物链(例如，包含24个乙二醇单体的聚合物)，一旦将CMP-TC引入人类或兽医动物体内，将提高化合物的生物利用度，而使用较短的聚合物链，例如包含六个乙二醇单体的聚合物，将降低生物利用度，从而增加治疗或诊断化合物的可持续性(或换句话说，将导致延迟释放或持续释放)。在美国专利号8,283,414和8,883,964中公开了使用线性或星形PEG部分的其他缀合物，这些缀合物可以使用本发明的CMP适当制备，并用于本发明的治疗和诊断方法，其全部内容以引用方式并入本文。因此，根据本发明的某些此类方面，至少一种治疗化合物包含至少一个能够使用聚合物接头与胶原模拟肽交联的反应性羟基。

根据本发明，也适合使用用于将一种或多种治疗或诊断化合物缀合到CMP中或上的其他间接连接方法。例如，至少一种治疗或诊断化合物可以被包封在至少一种纳米颗粒内，该纳米颗粒通过一种连接方式，例如本文所述的方式，连接到胶原模拟肽上。或者，胶原模拟肽可以适当地包含至少一个生物素部分，治疗分子可以适当地包含至少一个抗生物素蛋白或链霉亲和素部分，并且胶原模拟肽上的生物素部分将结合治疗或诊断化合物上的亲和素或链霉亲和素部分，从而将胶原模拟肽连接到治疗或诊断化合物上。当然，替代品也适合使用，其中胶原模拟肽可适当地包含至少一种抗生物素蛋白或链霉亲和素部分，并且治疗或诊断化合物可适当地包含至少一种生物素部分，和至少一种治疗或诊断化合物上的生物素部分将与胶原模拟肽上的抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白部分结合，从而将胶原模拟肽连接到治疗化合物上。

因此，根据本发明的某些实施方案，治疗或诊断化合物可以适当地直接连接到本文所述的CMP上。在本发明的其他实施方案中，一种或多种治疗或诊断化合物可以例如通过使用间隔基、接头或桥基部分间接连接至本文所述的CMP。应当理解的是无论一种或多种治疗性化合物是直接还是间接连接到CMP，这种连接都会导致CMP和一种或多种治疗性化合物的缀合物的产生，其在本文中可以定义为CMP-TC缀合物。

用于连接或缀合至CMP以产生本发明的CMP-TC的合适的治疗或诊断化合物包括当被引入患有或易患此类疾病、病症、身体状况或病痛的人类或兽医动物时，已显示对一种或多种疾病、病症、身体状况或病痛具有特定治疗或预防特性的任何化合物。假设治疗或诊断化合物能够根据本文的教导缀合或连接至至少一种CMP，则任何治疗或诊断化合物均可用于本发明的缀合物、组合物和方法中。合适的此类治疗化合物可以是生物或非生物(例如，所谓的“小分子”)治疗化合物。适合使用的化合物包括但不限于甾体抗炎药(例如泼尼松龙或其药学上可接受的盐，例如醋酸泼尼松龙)、非甾体抗炎药(例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、奈帕芬酸、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸和茚衍生物(例如，吲哚美辛、舒林酸(Clinoril)等；参见例如美国专利号7,601,874，其通过引用并入本文)其全部，对于适合用作活性药物成分的其他茚衍生物)及其药学上可接受的盐、酯和衍生物)，局部麻醉剂(例如丁卡因、利多卡因、羟丁卡因、丙对卡因等)，维生素或维生素衍生物或维生素前体(例如视黄醇、维甲酸、视黄醛、胡萝卜素和其他类视黄醇和类视黄醇衍生物或前体；叶酸；α-生育酚；钙化醇；叶绿醌、甲萘醌和其他维生素K形式、前体或衍生物、抗坏血酸；之类的)，治疗酶或其治疗片段(例如，胶原酶和丝氨酸蛋白酶，或其治疗有效片段)，抗生素(例如氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、卡那霉素、新霉素和阿米卡星，及其药学上可接受的盐或酯，例如硫酸妥布霉素)、氟喹诺酮抗生素(例如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星，及其药学上可接受的盐、酯或衍生物，例如盐酸莫西沙星、盐酸环丙沙星和盐酸加替沙星)、磺胺类抗生素(磺胺嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶等)、磺胺异嘧啶(磺胺异二亚胺)、磺胺多辛、磺胺甲恶唑、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺甲氧二嗪、磺胺二甲嘧啶和对苯二酚，以及它们的药学上可接受的盐、酯或衍生物)，一种β-内酰胺类抗生素(如青霉素或其衍生物(例如青霉素G、青霉素V、苄青霉素和苯氧甲基青霉素)、双氯西林、氟氯西林、苯唑西林、萘夫西林、阿莫西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素、氨苄青霉素(例如厄他培南、多利培南、亚胺培南和美罗培南，及其药学上可接受的盐、酯或衍生物)、头孢烯(例如头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢匹林、头孢克洛、头孢替坦、头霉素(头孢西丁)，头孢丙烯、头孢呋辛酯、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢地尼、头孢卡宾、头孢达肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢噻肟、头孢吡胺、头孢泊肟、头孢布丁、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢吡肟其盐、酯或其衍生物)、单内酰胺(例如氨曲南或其药学上可接受的盐、酯或衍生物)和β-内酰胺酶抑制剂(例如舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸和阿维巴坦，以及其药学上可接受的饱和、酯或衍生物))或环肽抗生素(如环孢素)、治疗性单克隆抗体或其治疗片段(如阿达木单抗，阿妥珠单抗、阿特珠单抗、阿特利珠单抗、贝伐珠单抗、卡那金单抗、卡妥珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、克利妥珠单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、芳妥珠单抗、吉伦妥昔单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗、拉贝妥珠单抗、MABp1(Xilonix^TM)、那他珠单抗、尼妥珠单抗、纳武单抗、奥雷戈单抗、帕尼单抗、派姆单抗、派姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、鲁普利珠单抗、曲妥珠单抗、托珠单抗、曲妥珠单抗、优特克单抗、维多珠单抗、维多珠单抗、维多珠单抗、维多珠单抗、维多珠单抗及其活性组合物)，治疗性融合蛋白(在某些实施方案中，重组融合蛋白，例如阿柏西普(Regeneron)、依那西普(Amgen)、阿莱法西普(AstellasPharma)、阿巴西普(Bristol-Myers Squibb)、利洛那西普(Regeneron)、罗米洛亭(Amgen)和belatacept(百时美施贵宝))，前列腺素类似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、乌诺前列酮、奈他舒地尔、他列前列素布诺德、奈塔舒地尔和比马前列素，及其药学上可接受的盐、酯和衍生物)、生长因子(例如EGF、TGF-β、PDGF 1、VEGF、FGF-β、IGF-1)或其治疗性或促进生长(特别是促进皮肤生长)的片段、神经肽(例如物质P(SEQ IDNO:389)、α-肾上腺素能拮抗剂(例如溴莫尼定、可乐定和阿普乐定，及其药学上可接受的盐、酯或衍生物)，β-肾上腺素能拮抗剂(例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、左布洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔和药学上可接受的盐，酯及其衍生物，例如马来酸噻吗洛尔)、细胞表面受体拮抗剂(例如利非格司特或依那西普)、碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺、布林佐胺、甲唑胺和乙酰唑胺，及其药学上可接受的盐、酯和衍生物，例如多佐胺盐酸盐)及其药学上可接受的盐、酯和衍生物。对于某些此类治疗性化合物，与本文所述的CMP同时给药，无论是作为CMP-TC偶联物还是简单地与一种或多种CMP和一种或多种TC混合使用或单独施用，都可以预防、减弱或减轻一种或多种不利治疗化合物的副作用。例如，已知某些氟喹诺酮类抗生素的治疗性给药可能会对接受过氟喹诺酮类药物治疗的人类或兽医动物的胶原蛋白和含胶原蛋白的结构(例如肌腱)造成损害(参见，例如，“FDA Drug Safety Communication:FDAupdates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due todisabling side effects,”accessed November 6,2017,at https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm511530.htm)。其结果，将本文所述的一种或多种CMP与一种或多种氟喹诺酮类抗生素同时或共同施用于需要氟喹诺酮类治疗的人或兽类可使患者获得氟喹诺酮类的治疗益处，同时减轻、改善或避免此类治疗导致的胶原蛋白破坏，因为MP可以定位并修复体内受损的胶原蛋白区域。

用于本发明的CMP-TC化合物、组合物和缀合物的其他合适的治疗化合物包括其他非生物小分子治疗化合物，包括但不限于烷化剂、抗肿瘤抗生素、抗代谢物、激素剂、植物生物碱、血管生成抑制剂、GnRH激动剂、酪氨酸激酶抑制剂等。适合根据本发明使用的此类非生物小分子治疗化合物的实例包括但不限于亚硝基脲、来那度胺、伊马替尼、培曲塞、硼替米布、醋酸阿比特龙、依维莫司、紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇、卡巴他赛、米托蒽醌、卡铂、顺铂、吉西他滨、阿霉素、比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、阿比特龙、sipuleucel-T和酮康唑。有利地用于形成本发明的CMP-TC缀合物，特别是用于生产可用于治疗某些癌症和预防肿瘤转移的CMP-TC缀合物的其他合适的非生物小分子治疗化合物，包括赖氨酰氧化酶(LOX)、赖氨酰氧化酶样1(LOXL1)和赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)酶的抑制剂。已经提出此类抑制剂在治疗和/或预防某些癌症和实体瘤转移方面具有潜在的治疗应用(参见，例如，US PatentNos.5,201,456；5,120,764；5,252,608；8,461,303；8,658,167；8,680,246；9,176,139；9,255,086；and 9,289,447；see also Erler,J.T.,et al.,Nature 440:1222-1226(2006)；Erler,J.T.,et al.,Cancer Cell 15(1):35-44(2009)；Bondareva,A.,et al.,PLoS ONE4(5):e5620(2009)；Granchi,C.,et al.,ChemMedChem 4(10:1590-1594(2009)；and Fang,M.,et al.,Tumor Biol.35:2871-2882(2014)；所有这些的公开内容通过引用整体并入本文)。在本发明的相关方面，包含一种或多种LOX或LOX样酶抑制剂的CMP-TC缀合物适用于治疗和/或预防在人和兽医动物中的某些由氧化还原酶如LOX和LOX样酶(例如，LOXL1和LOXL2)介导的纤维化疾病和病症。根据本发明的该方面适当治疗和/或预防的纤维化疾病和病症包括但不限于肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、手术瘢痕形成、系统性硬化症、硬皮病、瘢痕疙瘩形成、增殖性玻璃体视网膜病变和其他纤维化相关领域普通技术人员熟悉的疾病和障碍。LOX和Lox样蛋白的特别有用的抑制剂包括β-氨基丙腈及其某些衍生物和前药(参见，例如，美国专利号5,201,456、5,120,764、5,252,608、8,461,303、8,680,246、9,176,139和9,255,086；其全部公开内容并入本文)，以及结合并抑制LOX和LOX样酶(参见，例如，美国专利号8,461,303；其公开内容全文并入本文)的活性或功能的抗体(可以是多克隆的，或者最好是单克隆的)及其片段或部分。

在另外的实施例中，化合物或组合物可以以包含一种或多种CMP和一种或多种抗原，或以一种或多种CMP与一种或多种抗原的混合或共同配制(以及任选地与一种或多种药学上合适的载体或赋形剂)，或以其他化合物或组合物的形式其中一种或多种抗原直接或间接与一种或多种CMP连接或缀合来制备。根据某些这样的方面，抗原可以是完整的抗原或抗原决定簇或其片段(例如，半抗原)，当在适当的生理环境中呈现给人类或兽医动物的免疫系统时，其能够在人类或兽医动物中诱导免疫反应，例如以疫苗形式的化合物、缀合物或组合物的施用形式或对人或兽医动物的免疫。可用于此类实施方案的化合物、缀合物和组合物可以根据本文别处描述的用于治疗性化合物与CMP或与CMP的共配制和缀合的方法通过共配制或直接或间接缀合来制备。适用于此类化合物、缀合物和组合物并因此适用于其使用方法的抗原或其部分包括能够在人或兽医动物中诱导免疫应答的任何分子或颗粒或其部分，包括但不限于由细菌(其中抗原可以包括整个细菌或其一部分，例如细胞壁或细胞膜成分、核成分或细菌产生的毒素)、病毒(其中抗原可包含整个病毒颗粒或其一部分，例如外壳成分(例如，蛋白质或脂质或其部分)、核成分或由病毒编码或病毒的一部分的酶粒子)、原生生物、真菌、植物(可能包括植物刺激物或过敏原，如花粉颗粒)、动物(其中的抗原或其部分可以是同种异体抗原或自体抗原，或其一部分)等产生或产生的抗原(例如，蛋白质、毒素、脂质和其他抗原部分、分子或复合物)；相关领域的技术人员将容易熟悉此类抗原或其部分的实例。此类化合物、组合物或缀合物适用于治疗和/或预防人类和兽医动物的一种或多种病症、疾病和病痛方法，例如通过使用化合物、组合物或缀合物在动物或兽医人类中产生免疫应答。在某些这样的方法中，通过将本发明该方面的一种或多种化合物、组合物或缀合物施用于人或兽医动物，在动物或兽医动物中治疗和/或预防疾病或病症，例如以疫苗或免疫接种的形式。此类疫苗或免疫根据相关领域中众所周知的方法适当地配制，并且以将导致人或兽医动物对抗原或其部分产生免疫应答的任何模式施用，从而治疗和/或预防由抗原或其部分直接或间接引起的疾病或病症。此类疫苗或免疫可以通过任何合适的途径，例如口服、肠胃外(包括皮下、皮内、经皮、鞘内或静脉内)、经由眼部给药(例如，以滴剂、凝胶剂、片，或通过注射，如本文别处描述的用于向眼睛施用CMP-TC)、鼻内和普通技术人员熟悉的其他施用途径。在此类实施方案中，将本发明的化合物、缀合物或组合物适当地施用于人或兽医动物直到人或兽医动物产生足以治疗和/或预防目标疾病或病症的免疫应答，并且可以根据需要重新给药以增强免疫反应和/或确保对靶抗原或其部分的持续免疫。通过本发明的此类方法适当治疗的疾病和病症包括涉及或由作用于人和兽医动物的细胞、器官、器官系统、身体结构或身体的任何外来剂的活性的任何疾病或病症，包括但不限于传染病、癌症、过敏和其他免疫过度反应(例如，移植物抗宿主病或宿主抗移植物疾病)、史蒂文斯-约翰逊综合征、黏膜类天疱疮、中毒性表皮坏死松解症、白塞氏病葡萄膜炎、鸟类视网膜脉络膜病、幼年特发性关节炎(JIA)相关性葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎伴泛葡萄膜炎、坏死性巩膜炎、蛇皮性脉络膜病、交感神经性眼炎、小柳原田病(VKH)病、非感染性全葡萄膜炎等。

用于与CMPs连接或缀合以产生本发明的缀合物和组合物的合适的诊断化合物包括但不限于标记探针，例如荧光染料(例如，量子点、吲哚菁绿、荧光素、罗丹明、部花青染料、近红外荧光染料等)；一种放射性同位素，一种用于PET的核素，一种用于SPECT的核素，特别地，其中放射性同位素、用于PET或SPECT的核素中的每一种选自¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁷Cu、⁶⁴Cu、⁴⁸V、Tc-99m、²⁴¹Am、⁵⁵Co、⁵⁷Co、¹⁵³Gd、¹¹¹In、¹³³Ba、⁸²Rb、¹³⁹Ce、Te-123m、¹³⁷Cs、⁸⁶Y、⁹⁰Y、^185/187Re、^186/188Re、¹²⁵I，其复合体，及其组合；以及MRI造影剂、CT造影剂和磁性材料，特别是其中MRI造影剂、CT造影剂和磁性材料中的每一种选自钆、Gd-DTPA、Gd-DTPABMA、Gd-HP-D03A、碘、铁、氧化铁、铬、锰、它们的络合物或螯合物、以及它们的组合。根据本发明的这些方面，CMP和标记的探针适当地直接彼此物理或化学结合，例如通过配位键、共价键、氢键、疏水相互作用或物理吸附的直接结合，或间接通过使用至少一种连接方式，例如本文描述的那些和本领域已知的其他方式。将诊断化合物缀合或连接至蛋白质例如CMP的方法是本领域已知的(参见例如美国公开专利申请号US 2012/0195828 A1，其公开内容以其整体并入本文)。

CMP和CMP-TC偶联物的用途

因此，本发明提供制备可用于治疗、预防、诊断或改善人类或兽医动物的疾病、病症或医学病症的组合物的方法。在另一方面，本发明提供了使用本发明的组合物治疗、预防、诊断或改善人类或兽医动物的疾病、病症或医学或身体状况的方法。用于本发明的这些方面的特别优选的CMP包括包含具有以下氨基酸序列的CMP或基本上由其或由其组成的CMP：(Pro-Pro-Gly)₇(SEQ ID NO:1),(Flp-Pro-Gly)₇(SEQ ID NO:4),(Pro-Flp-Gly)₇(SEQID NO:5),(Flp-Hyp-Gly)₇(SEQ ID NO:6),(Clp-Hyp-Gly)₇(SEQ ID NO:9),(Hyp-Flp-Gly)₇(SEQ ID NO:388),Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₆(SEQ ID NO:397),Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₆(SEQID NO:398),Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₇(SEQ ID NO:399),Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₇(SEQ ID NO:400),Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₈(SEQ ID NO:401),Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₈(SEQ ID NO:402),Gly₃-(Pro-Hyp-Gly)₉(SEQ ID NO:403),Gly₃-(Pro-Flp-Gly)₉(SEQ ID NO:404),(Pro-Hyp-Gly)₆-Tyr(SEQ ID NO:405),(Pro-Flp-Gly)₆-Tyr(SEQ ID NO:406),(Pro-Hyp-Gly)₇-Tyr(SEQ ID NO:407),(Pro-Flp-Gly)₇-Tyr(SEQ ID NO:408),(Pro-Hyp-Gly)₈-Tyr(SEQ IDNO:409),(Pro-Flp-Gly)₈-Tyr(SEQ ID NO:410),Cys-(Pro-Hyp-Gly)₃(SEQ ID NO:411),Cys-(Pro-Flp-Gly)₃(SEQ ID NO:412),Cys-(Pro-Hyp-Gly)₅(SEQ ID NO:413),Cys-(Pro-Flp-Gly)₅(SEQ ID NO:414),Cys-(Pro-Hyp-Gly)₇(SEQ ID NO:415),或Cys-(Pro-Flp-Gly)₇(SEQ ID NO:416)，和包含例如本文别处描述的一个或多个半胱氨酸、甲硫氨酸或赖氨酸残基。

本发明的CMP和CMP-TC缀合物(包括包含本发明的CMP和/或CMP-TC缀合物、基本上由其组成或由其组成的溶液、凝胶、膜、晶片、膜、球体、纳米颗粒和悬浮液)，合适地用作或包括在组合物中用于或用作用于治疗、预防或改善需要其治疗或预防的人类或兽医动物的多种疾病或病症的药物。本发明该方面提供的其他组合物提供与一种或多种诊断化合物或分子(例如一种或多种标记探针)缀合的CMP的用途，然后将其用作各种测试和测定中的诊断试剂，特别是在体内或原位，以诊断疾病，人类或兽医动物的疾病或身体状况。除了CMP、CMP-TC偶联物或偶联至一种或多种诊断化合物或分子的CMP之外，此类药物组合物或诊断组合物还可包含一种或多种另外的治疗化合物或药物活性成分(例如，一种或多种抗生素、一种或多种生长因子、富含生长因子的自体血浆(PRGF)、一种或多种细胞因子、其一种或多种抗体片段、一种或多种非生物小分子治疗化合物及其药学活性盐、酯和衍生物等，包括在此描述的那些和本领域已知的其他。本发明的组合物可以额外地或替代地包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。适用于本发明的组合物和方法的药学上可接受的载体或赋形剂包括例如一种或多种溶剂(其可包括水、有机溶剂或无机溶剂)、一种或多种缓冲剂、一种或多种聚合物、一种或多种盐、一种或多种糖、一种或多种糖醇、一种或多种崩解剂、一种或多种雾化剂或载体、一种或多种干燥剂等。适用于本发明组合物的其他药学上可接受的载体或赋形剂对于相关领域的普通技术人员来说是很容易熟悉的。

不希望被理论束缚，据认为，本发明提供的和本发明方法中使用的CMP尤其可用于修复人类和兽医动物的由多种疾病、病症、结构异常、身体状况和医学状况引起或涉及的受损胶原蛋白。例如，当胶原蛋白在结构上受损时，它会破碎并破碎成许多小块，这些小块留在细胞外环境中或进入血液或淋巴循环系统。这些片段最终被清道夫细胞吞噬或结合，或者与人或兽医动物体细胞上的细胞表面受体结合。这些受体(可能包括，例如，整合素、盘状结构域受体、糖蛋白VI和白细胞相关免疫球蛋白样受体-1(LAIR1))控制细胞功能，如生长、分化、形态发生、组织修复、粘附、迁移、体内平衡、免疫功能和创伤愈合，经常被破坏，或者它们的功能或信号系统通过这种游离胶原蛋白片段的结合而上调或下调。根据这个理论，当CMP遇到受损的胶原蛋白或其片段时，它们会动态退火或结合断裂的胶原蛋白三螺旋结构并对其进行结构修复，从而(除其他外)使细胞受体恢复到其适当的功能和信号活动水平。因此，以这种方式，将CMP应用于患有涉及或由受损胶原蛋白引起的疾病、病症、结构异常或损伤的人类或兽医动物的总体结果是加速创伤愈合过程，在某些生理环境中包括在现已修复的胶原基质上快速上皮细胞、内皮细胞或神经细胞生长、迁移和粘附，导致此类细胞以及包含此类细胞的组织、器官和器官系统的正常或接近正常的结构和功能的恢复。

使用本发明的组合物和方法适当治疗、预防、改善或诊断的疾病、病症、身体状况和医学状况包括，但不限于眼部疾病或失调、皮肤疾病或失调、癌症、胃肠道疾病或失调、泌尿生殖道疾病或失调、纤维化疾病或失调、心血管疾病或失调、骨骼疾病或失调、风湿性疾病或失调以及神经或神经系统疾病或紊乱。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的眼部疾病或病症包括但不限于眼前节疾病和障碍，包括但不限于青光眼、白内障、玻璃体粘连或飞蚊症、黄斑变性、干眼症(也称为干眼病)、角膜角膜炎、非感染性角膜溃疡、非传染性角膜融化、传染性角膜溃疡、传染性角膜融化、结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃体炎、白塞氏病葡萄膜炎、鸟类视网膜脉络膜病、幼年特发性关节炎(JIA)相关性葡萄膜炎、多灶性全斑样葡萄膜炎、坏死性巩膜炎、蛇皮病脉络膜病、交感神经性眼炎、小柳原田病(VKH)、非感染性全葡萄膜炎、扩张、圆锥角膜、角膜裂伤、角膜糜烂、角膜擦伤、急性或慢性角膜旁痛(特别是由角膜神经或去神经损伤引起的；参见，例如，Rosenthal,P.and Borsook,D.,Br J Ophthalmol.2016；100(1):128-134；Theophanous,C.,et al.,Optom.Vis.Sci.2015；92(9):e233-240；Belmonte,C.,et al.,Ocul.Surf.2004；2(4):248-253；Belmonte,C.,et al.,Exp.Eye Res.2004；78(3):513-525；Belmonte,C.,et al.,Curr.Ophthalmol Rep.2015；3(2):111-121)，包括但不限于疼痛、眼外痛和带状疱疹后神经痛，以及眼部手术后的痛苦眼科手术。这种由眼科手术引起的眼部术后不适可能是，例如，由白内障手术或青光眼手术术后引起的病痛，特别是那些病痛导致或是需要药物治疗的术后眼部状态。可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的其他眼部疾病或病症包括但不限于后段疾病和病症，特别是涉及视网膜的那些，包括但不限于黄斑变性(湿、干燥和年龄相关)、视网膜色素变性、视网膜撕裂或脱离、视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变)、动脉或静脉阻塞(例如，BRAO(视网膜动脉分支阻塞)、CRAO(视网膜中央动脉阻塞)、BRVO(分支视网膜动脉阻塞)视网膜静脉阻塞)和CRVO(视网膜中央静脉阻塞)、视神经炎、视神经病变(包括例如AION(前部缺血性视神经病变)和外伤性视神经病变)、视神经萎缩(例如青光眼性视神经萎缩)、一种或更多影响眼睛或眼睛周围区域的神经病，包括眼旁疾病、障碍或状况和眼外疾病、障碍或状况，例如颅神经神经麻痹包括但不限于第III颅神经麻痹、第IV颅神经麻痹、第V颅神经麻痹(例如，三叉神经痛和带状疱疹后神经痛)、第VI脑神经麻痹和第VII脑神经麻痹(例如，贝尔氏麻痹))等，以及其他涉及视网膜上皮，特别是视网膜色素上皮、视网膜血管和/或视网膜、颅神经或视神经的视网膜和后段相关病症和疾病。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患眼部疾病、病症或创伤的人或兽医动物的眼部疾病、病症或创伤的方法包括施用本文所述的组合物，特别是将CMP或CMP-TC缀合物和/或包含此类缀合物的组合物施用于人或兽医动物的眼睛。不希望被理论束缚，本发明人推测，在眼部疾病或病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向眼部疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，将治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善眼部疾病或病症的部位。在某些此类眼前节眼部疾病或病症中，例如急性或慢性角膜疼痛(包括但不限于眼旁痛、眼外痛和带状疱疹后神经痛)，去神经支配的角膜愈合能力差，因此，影响神经再生局部疗法将是该领域的受欢迎疗法。急性和慢性疼痛是由受损的角膜神经(参见，例如，Rosenthal,P.and Borsook,D.,Br J Ophthalmol.2016；100(1):128-134；Theophanous,C.,et al.,Optom.Vis.Sci.2015；92(9):e233-240；Belmonte,C.,et al.,Ocul.Surf.2004；2(4):248-253；Belmonte,C.,et al.,Exp.Eye Res.2004；78(3):513-525；Belmonte,C.,et al.,Curr.Ophthalmol Rep.2015；3(2):111-121)介导的，因此，可能对神经健康有益的治疗方法对此类患者具有临床价值。基于本文所述的关于当暴露于本发明的CMP(SEQ ID NO:1)后胶原支持层受损时背根神经节细胞的行为的发现(见下文实施例4)，可以预期，任何脑神经都会以类似的方式运行。因此，作为三叉神经分支的角膜神经将受益于包括向角膜局部施用本文所述的一种或多种CMP或CMP-TC缀合物的疗法。随着神经修复和再生，角膜会随之恢复和缓解疼痛，从而改善急性或慢性角膜疼痛。

缀合物或组合物以足以治疗或预防眼部疾病、病症或创伤的剂量适当地施用于眼睛，并且然后随着时间的推移监测所述人类或兽医动物的眼睛状况以改善疾病状态或身体状况。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。在特定的此类实施例中，使用介于约25ng/ml和250ng/ml之间的浓度。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，然后根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新施用于眼睛，直到眼部疾病、病症或创伤被治愈，预防或改善。在这样的实施方案中，用于治疗眼前节疾病和病症的本发明的缀合物或组合物可适当地施用于眼睛表面、结膜或结膜下，特别是通过将缀合物或组合物逐滴施用于眼睛表面眼球或进入结膜下穹窿。在涉及后段疾病和病症的治疗、预防、治愈或诊断的其他实施方式中，本发明的缀合物和组合物可以通过机械引入例如通过使用针头或其他合适的装置注射，施用于后节(例如在视网膜处或附近)，或通过将缀合物或组合物以滴剂的形式施用于眼睛表面(例如，在视网膜处或附近)，其中缀合物或组合物(或其组分，例如CMP或CMP-TC偶联物)被运输或迁移到眼后节(参见例如下文的实施例5)。可通过任何众所周知的方式将缀合物或组合物施用于眼睛，包括将缀合物或组合物以一滴或多滴或等分试样的含有组合物或结合物的溶液、凝胶或悬浮液的形式施用于眼睛；通过注射的方式；以固体材料的形式，例如植入眼部结构的晶片或薄膜(例如此处描述的那些)；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或封闭在一种或多种凝胶、球体或纳米颗粒中，然后将其递送到眼结构中的方式。将缀合物或组合物施用于眼睛以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的皮肤疾病或病症，包括但不限于皮肤创伤、疤痕、皱纹、“皱纹皮肤”、皮肤癌(例如黑色素瘤、皮肤癌、皮肤肉瘤、组织细胞瘤)和皮肤烧伤，包括晒伤。

根据本发明适当治疗、预防、改善或诊断的其他皮肤疾病或病症包括牛皮癣和湿疹、带状疱疹、刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎(例如毒藤、毒橡树或毒漆树)。根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患皮肤病、病症或创伤的人类或兽医动物的皮肤病、病症或创伤的方法，包括将本文所述的组合物，特别是CMP和CMP-TC缀合物，以及包含此类CMP和CMP-TC缀合物的组合物施用于人或兽医动物的皮肤，在靠近与相关或引起的损伤位置的位置处皮肤病、创伤或病症。不希望被理论束缚，本发明人推测，在皮肤疾病或病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向皮肤疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将CMP和/或治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善皮肤疾病或病症的部位。或者，可从皮肤切除或切除影响皮肤的疾病或病症(例如，通过手术切除，例如皮肤癌)，并且可以根据本文所述的方法用一种或多种本发明的组合物治疗由这种切除或切除引起的皮肤创伤。在某些实施方案中，一种或多种CMP本身，或一种或多种CMP-TC缀合物，或其任何组合，可以以所谓的“药妆品”的形式引入皮肤，特别是表皮内、皮内或皮下。”(参见，例如，Epstein,H.,Clin.Dermatol.27(5):453-460(2009))。用于本发明这些方面的特别优选的CMP-TC缀合物或组合物包括其中治疗化合物是物质P(SEQ ID NO:389)的那些，特别是其中CMP-TC缀合物具有对应于SEQ ID NO：390-396中任一个的氨基酸序列的那些。用于本发明的这些方面的另外的特别优选的CMP-TC缀合物或组合物包括其中治疗化合物是视黄醇或其衍生物或前体的那些。另外的优选组合物包含这样的组合物，所述组合物包含或进一步包含至少一种生长因子、至少一种抗生素、至少一种抗真菌化合物或至少一种抗病毒化合物。合适的生长因子、抗生素、抗真菌化合物和抗病毒化合物包括本文所述的那些以及皮肤病学和其他相关领域中众所周知的其他化合物。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗或预防皮肤疾病、病症或创伤的剂量适当地施用于或进入皮肤，并且然后随着时间的推移监测所述人类或兽医动物的皮肤状况以改善疾病状态或身体状况。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，然后根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新施用于或进入皮肤，直到皮肤疾病、病症或创伤被治愈，预防或改善。在此类实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地局部、表皮内、皮内或皮下施用至皮肤或皮肤内。将缀合物或组合物施用至皮肤或进入皮肤可通过任何众所周知的方式完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部溶液和药物洗脱薄片的形式。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于或引入皮肤；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入皮肤的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到皮肤中的形式。将缀合物或组合物施用于或进入皮肤以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的癌症包括但不限于皮肤癌(例如，本文别处描述的那些)、腔内癌和脑癌。使用本发明的缀合物、组合物和方法适当治疗、预防、诊断或改善的腔内癌症包括但不限于结直肠癌、肠癌、十二指肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、膀胱癌(例如，非肌肉浸润性膀胱癌或膀胱原位癌)、上尿路，也称为肾盂(例如，上尿路尿路上皮癌、肾母细胞瘤和肾癌)、阴道癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、管腔乳腺癌和肺癌。使用本发明的缀合物、组合物和方法适当治疗、预防、诊断或改善的脑癌包括但不限于神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤和血管母细胞瘤。还使用本发明的缀合物、组合物和方法适当地治疗、预防、诊断或改善其他非管腔癌症，包括但不限于前列腺癌、睾丸癌、非管腔乳腺癌、骨癌、头颈癌、甲状腺癌、肝癌、肉瘤(例如，卡波西肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤和横纹肌肉瘤)等。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患癌症的人类或兽医动物的癌症的方法，包括施用本文所述的组合物，尤其是CMP和CMP和/或缀合物，在靠近癌症或肿瘤位置的部位，进入人或兽医动物的器官管腔，或进入颅骨或进入或大脑上。不希望被理论束缚，发明者推测在癌症区域，I型胶原蛋白被充分破坏，或者在脑癌的情况下I型胶原蛋白上调，因此CMP将特异性靶向癌症部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接改造功能性胶原基质，或者在CMP与治疗性化合物缀合的情况下，从而将CMP和/或治疗性化合物递送到必须起作用以治疗、预防或改善癌症的部位。用于本发明该方面的特别优选的缀合物或组合物包括其中治疗性化合物是生物治疗性化合物的那些，特别是一种或多种单克隆抗体或其片段或一种或多种治疗性融合蛋白，特别是重组融合蛋白，包括在此处所描述的那些。另外的优选组合物包含这样的组合物，所述组合物进一步包含至少一种生长因子、至少一种抗生素、至少一种抗真菌化合物或至少一种抗病毒化合物。合适的生长因子、抗生素、抗真菌化合物和抗病毒化合物包括本文所述的那些以及皮肤病学和其他相关领域中众所周知的其他化合物。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物适当地以合适的剂量施加到或进入器官腔、或颅骨或脑中，以足以治疗、预防或改善人或兽医动物中癌症以及癌症的进展、缓解或停滞(例如，肿瘤缩小或至少癌症没有进展或缓解)，并且然后随着时间的推移监测癌症疾病状态的改善。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地再施用到器官管腔、或颅骨或脑内或脑上，直到癌症治愈、预防或改善，或进入永久性缓解。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物是肠胃外或通过直接施用于肿瘤部位，或在切除或切除肿瘤的情况下，通过直接施用于肿瘤床或切除或切除肿瘤后剩余的创伤瘤。本发明的缀合物或组合物的肠胃外给药可通过选自以下的途径完成：皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散、药物洗脱薄片或薄膜的植入、舌下、口服、经由气雾剂吸入、阴道内、直肠或颅内。在某些这样的实施例，缀合物或组合物可以以网、膜、晶片、球体、纳米颗粒、凝胶或贴片的形式肠胃外施用给人类或兽医动物，其在癌症部位或附近植入人类或兽医动物。在其他这样的实施方案中，特别是其中癌症是管腔内癌症的那些实施方案中，可以使用适合这种目的的医疗装置将本发明的缀合物或组合物施用于人或兽医动物的癌变器官的管腔，例如内窥镜、支气管镜(例如，通过支气管灌洗治疗、预防或诊断支气管癌或肺癌等肺部癌症)、直肠镜、结肠镜、膀胱镜(例如，通过膀胱镜冲洗进入膀胱或上尿路)、胃镜和腹腔镜，或其他合适的外科/医疗装置，其中，其他合适的外科/医疗装置能够在癌症部位向人类或兽医动物递送一定剂量药物(例如本发明的缀合物和组合物)。在某些这样的实施例中，结合物或组合物可以在实体瘤的外科切除或切除，或使用例如引入腹部的套管针去除或抽吸肿瘤腹水以去除腹部腹水液之后施用。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物(连同，任选地，一种或多种另外的治疗剂)可以例如通过上述任何器械或装置直接引入手术切除或腹水区域。

在其他实施方案中，可通过任何众所周知的方式，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部溶液和药物洗脱晶片形式完成。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于或引器官的管腔或进入大脑或在大脑上；通过注射的方；以固体材料上的涂层形式植入器官腔或大脑的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到器官腔或大脑中的形式。将缀合物或组合物施用于或进入器官腔或大脑以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的胃肠疾病或病症包括但不限于肠易激综合征、克罗恩病、溃疡、溃疡性结肠炎、食道炎、巴雷特食道炎、胃炎和直肠炎。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患胃肠疾病或病症的人类或兽医动物的胃肠疾病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMPs和CMP-TC缀合物和包含此类CMPs和/或缀合物的组合物在人或兽医动物的在与胃肠道疾病或病症相关或引起胃肠道疾病或病症的损伤位置附近的位置给药至胃肠道中。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些胃肠道疾病和病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向胃肠疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将CMP和/或治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善胃肠疾病或病症的部位。用于本发明该方面的特别优选的缀合物或组合物包括其中治疗性化合物是生物治疗性化合物的那些，特别是一种或多种单克隆抗体或其片段或一种或多种治疗性融合蛋白，特别是重组融合蛋白，包括在此处所描述的那些。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善胃肠道疾病或病症的剂量适当地应用于胃肠道或胃肠道中，然后随着时间的推移监测人类或兽医动物的胃肠疾病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新给药至胃肠道，直到胃肠道疾病或病症被治愈、预防或改善。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地肠胃外或局部给药至胃肠道或胃肠道内。肠胃外给药通过任何本领域已知的胃肠道治疗给药途径完成，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、药物洗脱薄片植入、舌下、口服或直肠。在这样的方法中，组合物以丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉剂的形式适当地肠胃外施用于人或兽医动物，其被人或兽医动物摄取，或以网片或贴片的形式植入胃肠道内或靠近疾病或病症的部位。在其他这样的实施例中，尤其是那些疾病或病症是胃肠道腔内的，可以使用适合这种目的的医疗装置将本发明的缀合物或组合物施用于人或兽医动物的胃肠器官的腔内，例如直肠镜、结肠镜、膀胱镜(例如，通过膀胱镜检查进入膀胱或上尿路)、胃镜和腹腔镜，或其他合适的外科/医疗装置，其能够将一定剂量的药物(例如本发明的缀合物和组合物)在胃肠疾病或障碍部位递送至人或兽医动物。

在其他实施例中，通过任何众所周知的方式，包括溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、局部溶液和药物洗脱薄片的形式，可以完成将缀合物或组合物给药至胃肠道或进入胃肠道。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于或引入胃肠道；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入胃肠道的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到胃肠道中的形式。将缀合物或组合物施用于或进入胃肠道以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的泌尿生殖系统疾病或病症包括但不限于女性尿失禁、膀胱炎、间质性膀胱炎、膀胱易激综合征、输尿管炎和阴道炎。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患泌尿生殖系统疾病或病症的人类或兽医动物的泌尿生殖系统疾病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMPs和CMP-TC缀合物和包含此类CMPs和/或缀合物的组合物在人或兽医动物的在与泌尿生殖系统疾病或病症相关或引起泌尿生殖系统疾病或病症的损伤位置附近的位置给药至胃肠道中。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些泌尿生殖系统疾病和病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向泌尿生殖系统疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将CMP和/或治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善泌尿生殖系统疾病或病症的部位。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善泌尿生殖系统疾病或病症的剂量适当地应用于泌尿生殖道中，然后随着时间的推移监测人类或兽医动物的泌尿生殖系统疾病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新给药至泌尿生殖道，直到泌尿生殖系统疾病或病症被治愈、预防或改善。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地肠胃外或局部给药至泌尿生殖道或泌尿生殖道内。肠胃外给药通过任何本领域已知的胃肠道治疗给药途径完成，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散、药物洗脱薄片植入、舌下、口服、阴道或直肠。在这样的方法中，组合物以丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉剂的形式适当地肠胃外施用于人或兽医动物，其被人或兽医动物摄取，或以网片或贴片的形式植入泌尿生殖道内或靠近疾病或病症的部位。在其他这样的实施例中，尤其是那些疾病或病症是胃肠道腔内的，可以使用适合这种目的的医疗装置将本发明的缀合物或组合物施用于人或兽医动物的泌尿生殖器官的腔内，例如内窥镜、阴道镜和腹腔镜，或其他合适的外科/医疗装置，其能够将一定剂量的药物(例如本发明的缀合物和组合物)在泌尿生殖系统疾病或病症部位递送至人或兽医动物。

在其他实施例中，将缀合物或组合物施用至或进入泌尿生殖道可以通过任何众所周知的方式完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄片、薄膜、凝胶、球体，纳米颗粒、乳膏、局部溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于或引入泌尿生殖道；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入泌尿生殖道的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到泌尿生殖道中的形式。将缀合物或组合物施用于或进入泌尿生殖道以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的纤维化疾病或病症包括但不限于肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、手术疤痕、系统性硬化症、硬皮病、瘢痕疙瘩形成、增殖性玻璃体视网膜病变等。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患纤维化疾病或病症的人类或兽医动物的纤维化疾病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMP和CMP-TC缀合物和包含此类CMP和/或缀合物的组合物在人或兽医动物的在与纤维化疾病或病症相关或引起纤维化疾病或病症的纤维化病变位置附近的位置给药至或接近一个或多个组织、器官或器官系统。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些纤维化疾病和病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向纤维化疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善纤维化疾病或病症的部位。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善纤维化疾病或病症的剂量适当地应用于、接近或进入组织、器官或器官系统中，然后随着时间的推移监测人类或兽医动物的纤维化疾病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新给药至、接近或在一个或多个组织、器官或器官系统上，直到纤维化疾病或病症被治愈、预防或改善。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地肠胃外或局部给药至、接近、在或进入组织、器官或器官系统。肠胃外给药通过任何本领域已知的组织、器官或器官系统治疗给药途径完成，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、内窥镜应用、透皮扩散、药物洗脱薄片、薄膜、凝胶或油灰、舌下、口服或直肠植入。在这样的方法中，组合物以丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉剂的形式适当地肠胃外施用于人或兽医动物，其被人或兽医动物摄取，或以网片、薄膜、晶片、凝胶、球体、纳米颗粒、腻子或贴片的形式植入纤维化组织、器官或器官系统的附近、之上或内的靠近疾病或病症的部位。

在其他实施例中，将缀合物或组合物施用至、接近或进入组织、器官或器官系统可以通过任何众所周知的方式完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄膜、凝胶、球体、纳米颗粒、腻子、乳膏、局部溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于、接近或引入组织、器官或器官系统；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入、接近或在组织、器官或器官系统的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到、接近或在组织、器官或器官系统的形式。将缀合物或组合物施加到组织、器官或器官系统、上、附近或进入组织、器官或器官系统以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适方法对于普通技术人员来说将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的心血管疾病或病症包括但不限于心肌梗塞、心功能不全、心脏瓣膜病症、动脉粥样硬化、心肌病、心律失常、先天性心脏病、冠状动脉疾病、心包疾病、血管闭塞性疾病(例如，影响颈动脉、主动脉、肾动脉、股动脉、肺动脉和其他大血管和小血管，可能是动脉、小动脉、静脉、小静脉等)、马凡综合征等。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易心血管疾病或病症的人类或兽医动物的心血管疾病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMP和/或CMP-TC缀合物和包含此类CMP和/或缀合物的组合物给药给患有或易患此类疾病或病症的人或兽医动物的血管系统中。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些心血管疾病和病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得引入受试者的血管系统的CMP将特异性靶向心血管疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将CMP和/或治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善心血管疾病或病症的部位。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善心血管疾病或病症的剂量适当地施加到或进入血管系统，并且然后随着时间的推移监测人类或兽医动物中心血管疾病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新给药至心血管系统，直到心血管疾病或病症被治愈、预防或改善。在这样的实施例中，本发明的缀合物或组合物适当地经肠胃外或局部给药至心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组分。肠胃外给药通过任何本领域已知的血管系统治疗给药途径完成，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、经皮扩散、通过导管插入术、栓塞术、药物洗脱薄片或薄膜、舌下、口服、直肠的植入途径。在此类方法中，组合物以丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉末剂的形式以被人或兽医动物摄取来适当地肠胃外施用于人或兽医动物，或呈网状、晶片、薄膜、凝胶、油灰、球体、纳米颗粒或贴片的形式，该形式在心血管疾病或病症所涉及的部位或附近植入心脏、心包膜、血管或血管系统的其他相关组件内。

在其他实施例中，将缀合物或组合物施用至或进入心血管系统可以通过任何众所周知的方式完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄膜、凝胶、球体，纳米颗粒、乳膏、局部溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物可以以一滴或多滴包含组合物或缀合物的溶液或悬浮液的形式应用于或引入心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件；通过注射的形式；以固体材料上的涂层形式，植入心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着到或将其包裹在一种或多种纳米颗粒中，然后将其递送到心脏、心包、血管或血管系统的其他相关组件中的形式。将缀合物或组合物施用于或进入心血管系统以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的骨疾病或病症包括但不限于骨质疏松症、骨折、骨髓炎、成骨不全、骨佩吉特病、骨坏死、佝偻病、骨软化症、肢端肥大症等。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患骨疾病或病症的人类或兽医动物的骨疾病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMP和CMP-TC缀合物和包含此类CMP和/或缀合物的组合物在人或兽医动物的在与骨疾病或病症相关或引起骨疾病或病症的病变位置附近的位置给药至或接近一个或多个骨。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些骨疾病和病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向骨疾病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善骨疾病或病症的部位。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善骨疾病或病症的剂量适当地应用于、接近或进入骨中，然后随着时间的推移监测人类或兽医动物的骨疾病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新给药至、接近或在一个或多个骨上，直到骨疾病或病症被治愈、预防或改善。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地肠胃外或局部给药至、接近、在或进入骨。肠胃外给药通过任何本领域已知的骨治疗给药途径完成，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、内窥镜应用、透皮扩散、药物洗脱薄片、薄膜、凝胶或油灰、舌下、口服或直肠植入。在这样的方法中，组合物以丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉剂的形式适当地肠胃外施用于人或兽医动物，其被人或兽医动物摄取，或以网片、薄膜、晶片、凝胶、球体、纳米颗粒、腻子或贴片的形式植入骨的附近、之上或内的靠近疾病或病症的部位。

在其他实施例中，将缀合物或组合物施用至、接近或进入骨可以通过任何众所周知的方式完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄膜、凝胶、球体、纳米颗粒、腻子、乳膏、局部溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于、接近或引入骨；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入、接近或在骨上的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到、接近或在骨上的形式。将缀合物或组合物施用于、在、接近或进入骨以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的风湿性疾病或病症包括但不限于关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎和银屑病关节炎)、滑囊炎、捻发音、脊椎病、硬皮病、风湿性多肌痛和关节炎综合征。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患风湿病或病症的人类或兽医动物的风湿病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMP或CMP-TC缀合物和包含此类CMP和/或缀合物的组合物在与风湿病或病症相关或引起风湿病或病症的损伤位置附近的位置给药至人或兽医动物。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些风湿病和病症的区域中，I型胶原蛋白被充分破坏，使得CMP将特异性靶向风湿病或病症的部位并嵌入胶原蛋白结构中，从而直接重整功能性胶原基质，或者在CMP与治疗化合物缀合的情况下，因此，将治疗化合物递送至其必须起作用以治疗、预防或改善风湿病或病症的部位。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善风湿病或病症的剂量适当地施加到或进入人类或兽医动物，并且然后随着时间的推移监测人类或兽医动物中风湿病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，根据本文所述的给药和治疗方案和方案以及普通技术人员熟悉的其他方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地重新给药至人类或兽医动物，直到风湿病或病症被治愈、预防或改善。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地肠胃外或局部给药至或进入人类或兽医动物。肠胃外给药通过设计用于治疗、预防或改善风湿性疾病或病症的疗法的任何本领域已知给药途径来完成，例如通过选自皮下注射、静脉内输注、动脉内输注、透皮扩散的途径,舌下、口服、阴道或直肠植入药物洗脱晶片。在这样的方法中，组合物以丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉剂的形式适当地肠胃外施用于人或兽医动物，其被人或兽医动物摄取，或以网片或贴片的形式植入人类或兽医动物内或靠近疾病或病症的部位。在其他这样的实施方案中，特别是其中风湿性疾病或病症位于骨、肌腱、软骨、韧带、滑囊、关节或相关结构中或附近的那些实施方案，本发明的组合物或缀合物使用适用于此类目的的医疗装置例如腹腔镜或能够递送一定剂量的药物例如缀合物和将本发明的组合物施用于人或兽医动物的泌尿生殖系统疾病或障碍部位。

在其他实施例中，将缀合物或组合物施用于人或兽医动物或进入人或兽医动物可以通过任何众所周知的方式完成，包括溶液、软膏、药膏、贴剂、乳膏、外用溶液和药物洗脱片的形式。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于或引入人类或兽医动物；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入人类或兽医动物的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到人类或兽医动物中的形式。将缀合物或组合物施用于或进入人类或兽医动物以完成本发明的治疗和诊断方法的其他合适的方法对于普通技术人员将是显而易见的。

可以使用本发明的组合物和方法治疗、预防、改善或诊断的神经或神经系统(包括中枢神经系统(“CNS”)和外周神经系统(“PNS”))疾病或障碍包括但不限于一根或多根神经或神经突的损伤(包括轴突、树突和神经元或神经元体、神经节、神经束等)、神经变性(在许多不同的生理或疾病背景下，例如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑病、非阿尔茨海默病痴呆、脑炎、脑膜炎等)、涉及周围神经的疾病(如糖尿病周围神经病变、营养性神经病变和酒精性神经病变)，或某些神经眼部疾病和病症，包括涉及或影响角膜神经、视网膜神经和视神经的疾病和病症，包括但不限于青光眼、黄斑变性(湿和/或干，可能与年龄有关，也可能无关)、神经营养性角膜炎、视网膜病(其可包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜病、增殖性视网膜病和本领域已知的其他基于遗传的视网膜病和遗传性视网膜疾病或病症)、一个或多个角膜的损伤或炎症神经(这可能是由于外部疾病或外伤/创伤引起的眼睛损伤或炎症引起的，包括神经或神经突的横断、挤压伤或扭转损伤)、角膜疼痛(可能是急性的或慢性的，并且可能由角膜神经或角膜去神经的损伤或损害引起，例如眼旁痛、眼外痛和带状疱疹后神经痛)、脑病(例如，外伤性脑病，如脑震荡、脑炎、脑膜炎)等。在某些这样的实施例中，本发明的组合物和方法可用于诱导神经修复或再生(例如，通过神经再生)，特别是在颅神经中，包括但不限于视神经、视网膜神经、听神经或脊神经。在其他这样的实施例中，本发明的组合物和方法可用于保护某些神经免于变性，或免于进一步或持续变性(即提供神经保护功能)，例如，这可用于预防、减少或减缓周围神经变性的进展以预防和/或治疗糖尿病周围神经病变、营养性神经病变和酒精引起的周围神经病变，以及用于预防和/或治疗角膜疼痛(例如，急性角膜痛或慢性角膜痛，包括但不限于眼旁痛、眼外痛和带状疱疹后神经痛)、青光眼、遗传性视网膜疾病或病症和遗传性视网膜病的角膜神经、视神经和/或视网膜神经(例如，糖尿病视网膜病变)。本发明的组合物和方法在治疗、预防、改善或诊断神经和神经系统疾病或病症中的其他有益用途，基于本文提供的指导，鉴于相关领域中容易获得的信息，普通技术人员将是熟悉的。

根据本发明的这个方面，治疗或预防患有或易患神经或神经系统疾病或病症的人类或兽医动物的神经或神经系统疾病或病症的方法，包括施用本文所述的组合物，特别是将CMPs和CMP-TC缀合物和包含此类CMPs和/或缀合物的组合物在人或兽医动物的在与神经或神经系统疾病或病症相关或引起神经或神经系统疾病或病症的纤维化病变位置附近的位置给药至或接近一个或多个组织、器官或器官系统。不希望被理论束缚，本发明人推测，在某些神经或神经系统疾病和紊乱的区域中，I型胶原蛋白(可能在局部细胞外基质的其他成分中)有足够的破坏，使得CMP将靶向神经或神经系统疾病的部位或特异性紊乱并嵌入胶原结构中，从而通过功能性胶原基质的重建直接诱导神经再生和/或神经保护，或在CMP携带治疗性化合物的情况下，将治疗性化合物递送至其必须用于治疗、预防或改善神经或神经系统疾病或紊乱的部位。根据本发明的这个方面，缀合物或组合物以足以治疗、预防或改善神经或神经系统疾病或病症的剂量适当地应用于、接近或进入组织、器官或器官系统中，然后随着时间的推移监测人类或兽医动物的神经或神经系统疾病或病症的进展、缓解或停滞以改善疾病或病症状态。此类用途的合适剂量的浓度为约10ng/ml至约500ng/ml、约15ng/ml至约400ng/ml、约20ng/ml至约300ng/ml、约25ng/ml至约250ng/ml、约30ng/ml至约200ng/ml、约35ng/ml至约200ng/ml、约40ng/ml至约200ng/ml、约50ng/ml至约200ng/ml、约75ng/ml至约200ng/ml和约100ng/ml至约200ng/ml。在某些这样的实施例中，缀合物或组合物以约25ng/ml至约500ng/ml，例如约25ng/ml、约30ng/ml、约35ng/ml、约40ng/ml、约45ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约300ng/ml、约350ng/ml、约400ng/ml、约450ng/ml或约500ng/ml的剂量合适地施用于眼睛。适合用于此类方法的本发明缀合物或组合物的额外浓度和量可由普通技术人员基于本文包含的和本领域可获得的信息容易地确定，而无需求助于过度实验。如有必要，然后根据本文所述且普通技术人员熟悉的给药和治疗方案和方案，将本发明的缀合物或组合物周期性地再施用到一个或多个组织、器官或器官系统中、附近或上，直到神经或神经系统疾病或障碍被治愈、预防或改善。在这样的实施方案中，本发明的缀合物或组合物被适当地肠胃外或局部给药至、接近、在或进入组织、器官或器官系统。肠胃外给药通过任何本领域已知的对组织、器官或器官系统进行治疗的给药途径来完成，例如通过选自皮下注射、皮内注射、肌内注射、颅内注射、椎管内注射或注射到任何组织、器官或器官系统的途径，其中出现神经或神经系统疾病或紊乱；静脉输液；动脉内输注；内窥镜应用；透皮扩散；植入药物洗脱晶片、薄膜、凝胶或油灰；舌下；口头；或直肠的途径。在某些这样的方法中，组合物以注射溶液或糊剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂或粉剂的形式适当地肠胃外施用于人或兽医动物，其被人或兽医动物吸入或摄取，或以网片、薄膜、晶片、凝胶、球体、纳米颗粒、糊剂、腻子或贴片的形式植入组织、器官或器官系统的附近、之上或内的靠近神经或神经系统疾病或病症的部位。在某些这样的实施例中，一种或多种本发明的化合物、组合物或缀合物可以涂覆在网或“套筒”材料上或内，使得网或套筒材料用一种或多种本发明的化合物、组合物或组合物浸渍，然后将网或套管应用于受伤(例如，横切)或受损的神经、神经突或神经束。

在其他实施例中，将缀合物或组合物施用至、接近或进入组织、器官或器官系统可以通过任何众所周知的方式完成，包括以溶液、软膏、药膏、贴剂、薄膜、凝胶、糊剂、球体、纳米颗粒、腻子、乳膏、局部溶液和药物洗脱晶片的形式。例如，缀合物或组合物可以以包含组合物或缀合物的一滴或多滴溶液或悬浮液的形式施用于、接近或引入组织、器官或器官系统(例如，用于眼后部，以局部经眼滴眼液的形式)；通过注射的方式；以固体材料上的涂层形式植入、接近或在组织、器官或器官系统的形式；以网格或补丁的形式；通过将缀合物或组合物附着或包裹在一种或多种纳米颗粒上，然后将其递送到、接近或在组织、器官或器官系统的形式。将缀合物或组合物施加到组织、器官或器官系统、上、附近或进入组织、器官或器官系统以实现本发明的治疗和诊断方法的其他合适方法对于普通技术人员来说将是显而易见的。

在相关实施方案中，本发明提供了适合于治疗或预防患有或易患所述疾病、障碍或医学病症的人或兽医动物的疾病、障碍或医学病症的装置，特别是医疗装置。此类装置适当地以装置上的涂层或嵌入装置内的组合物的形式将包含至少一种本发明的组合物，使得一旦植入人或兽医动物体内，其从装置释放或从装置洗脱。合适的此类设备包括但不限于人工关节、支架、导管、缝合线、接骨螺钉、接骨板、假肢(例如，假肢、身体结构、器官等)、可吸收或不可吸收的网、可吸收或不可吸收的可吸收贴剂、药物释放晶片、脑神经刺激器(例如，深部脑神经刺激器)、胃刺激器、人工耳蜗、心脏除颤器、心脏起搏器、胰岛素泵、内部输液泵等。根据本发明的这个方面有用的合适的其他装置对于普通技术人员来说将是显而易见的。

本发明该方面提供的装置可用于治疗、预防、改善或诊断患有或易患此类疾病、病症或医学病症的人类或兽医动物的疾病、病症和医学病症。在根据该方面的方法中，将本发明的一种或多种医疗装置植入人类或兽医动物体内，并监测人类或兽医动物的医疗状况，直到人类或兽医动物的疾病、障碍或医疗状况得到治愈、改善或预防。可以使用本发明的装置和方法治愈、治疗、改善或预防的合适的疾病、障碍和医学病症包括癌症(例如本文别处描述的那些)和影响人或兽医动物的器官系统的疾病或病症，包括外皮系统(特别是皮肤的疾病或病症，例如本文详细描述的那些)、肌肉系统、骨骼系统(特别是骨骼、关节、软骨、肌腱或韧带的疾病或病症，例如本文详细描述的那些)、神经系统(特别是大脑或眼睛的那些(例如眼前节眼病和病症，包括但不限于涉及角膜神经的那些(例如角膜疼痛(可能是急性或慢性的)，包括但不限于由角膜神经或去神经的损伤或损害引起的疼痛，例如眼旁疼痛、眼外疼痛，以及带状疱疹后神经痛)、青光眼、白内障、玻璃体粘连或飞蚊症、黄斑变性、干眼症、角膜角膜炎、非感染性角膜溃疡、非感染性角膜融化、感染性角膜溃疡、感染性角膜融化、结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、葡萄膜炎、玻璃体炎、白塞氏病葡萄膜炎、鸟类视网膜脉络膜病、幼年特发性关节炎(JIA)相关性葡萄膜炎脉络膜炎伴全葡萄膜炎、坏死性巩膜炎、蛇皮性脉络膜病、交感神经性眼炎、小柳原田病(VKH)病、非感染性全葡萄膜炎、扩张、圆锥角膜、角膜裂伤、角膜糜烂、角膜擦伤，以及因眼科手术引起的眼部术后不适，例如术后白内障手术状态需要药物治疗或青光眼手术后需要药物治疗的状态，或后段眼部疾病，例如涉及视网膜、视网膜上皮(尤其是视网膜色素上皮)、视网膜血管、视网膜神经或视神经的疾病，包括但不限于黄斑变性(湿性、干性和年龄相关性)、视网膜色素变性、视网膜撕裂和脱离、视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变)、视网膜动脉或静脉阻塞(例如，BRAO(视网膜分支动脉阻塞)、CRAO(视网膜中央动脉阻塞))、BRVO(视网膜分支静脉阻塞)和CRVO(视网膜中央静脉阻塞)、视神经炎、视神经病变(包括，例如，AION(前部缺血性视神经神经病)、外伤性视神经病和视神经萎缩(例如，青光眼性视神经萎缩))以及影响眼睛或眼睛周围区域的其他神经病，包括眼旁疾病、障碍和医疗状况以及眼外疾病、障碍和医疗状况，例如颅脑神经麻痹包括但不限于第III颅神经麻痹、第IV颅神经麻痹、第V颅神经麻痹(例如，三叉神经痛和带状疱疹后神经痛)、第VI脑神经麻痹和第VII脑神经麻痹(例如，贝尔氏麻痹)，循环系统、淋巴系统、呼吸系统(包括影响人类或兽医动物的会厌、气管、支气管、细支气管或肺的那些疾病或病症，特别是本文详细描述的那些疾病和病症)、内分泌系统、泌尿/排泄系统(包括影响肾脏、输尿管、膀胱、上尿道的疾病或紊乱、上泌尿道(即肾盂)、人类或兽医动物的输尿管或尿道，特别是本文详细描述的那些疾病和障碍)、生殖系统(包括影响睾丸、前列腺、阴茎的疾病和障碍)、所述人类或兽医动物的阴道、子宫颈、子宫、输卵管或卵巢，特别是本文详细描述的那些疾病和病症)、消化系统(包括影响食道、胃、小所述人类或兽医动物的肠、结肠或直肠，特别是本文详细描述的那些疾病和病症)，以及神经或神经系统(包括周围神经系统和中枢神经系统，特别是那些神经或神经系统病症、疾病)以及此处详细描述的伤害)。将本发明该方面提供的一种或多种装置植入人类或兽医动物的合适方法，以完成对人类或兽医动物的疾病、障碍或医学或身体状况的治疗、预防、改善或诊断是相关医学和外科领域的普通技术人员所熟悉的。

根据本发明的方法可用于治疗、预防、改善或诊断一种或多种疾病或病症的CMP或CMP-TC缀合物的浓度对于制药和医学领域的普通技术人员来说是显而易见的。对于未结合的CMP，合适量或浓度的CMP施用于受试者，特别是人或兽医动物，待使用的合适量或浓度的CMP包括上文所述的那些。根据本文提供的指导，医学、药学和/或药理学领域的普通技术人员可以确定每千克(kg)人或兽医动物体重使用的本发明缀合物和组合物的合适量。对于缀合的CMP-TC，无论是浓度(例如ng/ml或μg/ml)还是量(例如mg/kg体重)，均适当地向受试者施用本文所述的相同量或浓度的CMP，并且在缀合过程中计算活性药物成分或生物制剂的量以递送治疗有效量的所需活性药物成分或生物制剂，这取决于人类或兽医动物中待治疗、预防、改善或诊断的疾病或病症。根据本发明的该方面使用的活性药物成分或生物制剂的合适量或浓度是普通技术人员所熟悉的，并且可以从本文包含的信息和相关领域中可获得的其他信息容易地确定。

对相关领域的普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明或其任何实施例的范围的情况下，可以对本文所述的方法和应用进行其他合适的修改和调整。现在已经详细描述了本发明，通过参考以下实施例将更清楚地理解本发明，这些实施例包含在此仅用于说明的目的，并不旨在限制本发明。

示例

示例1：CMP和CMP-TC偶联物对小鼠角膜上皮体内愈合的影响

为了检查本发明的CMP和CMP-TC偶联物的可能治疗效果，设计了研究以在体内环境中测试某些CMP和CMP-TC偶联物-受伤小鼠眼角膜上皮的愈合。雌性小鼠(8周龄C57BL/6；每个测试样品7只小鼠)被麻醉，小鼠眼角膜被1.5毫米的浅表上皮创伤伤害，深度足够暴露前基质从而破坏和暴露胶原蛋白基质。创伤是通过环钻造成的，然后是Algerbrush擦洗技术(参见Carlson,E.,et al.,“Impact of Hyaluronic Acid-Containing ArtificialTear Products on Reepithelialization in an In Vivo Corneal Wound Model,”J.Ocular Pharmacol.Ther.,published online February 2,2018,accessed athttps://doi.org/10.1089/jop.2017.0080)。受伤后，用25nM(约3mg/kg)CMP或CMP-TC偶联物在PBS水溶液中处理角膜。阴性对照小鼠仅用载体(PBS)处理，阳性对照小鼠用100ng/mL表皮生长因子(EGF)处理。通过荧光素染色检查48小时内不同时间点的创伤大小(参见Carlson et al.,同上)，并通过荧光显微照相术进行记录，并使用Image J软件进行量化(参见Rush,J.S.et al.,Investig.Ophthalmol.Visual Sci.57(14):5864-5871(2016)；Rush,J.S.et al.,Investig.Ophthalmol.Visual Sci.55(8):4691-4699(2014))。结果如图1所示。

图1显示，与EGF和载体两者相比，本发明的CMPs和CMP-TC缀合物显着加速了小鼠眼角膜中上皮下基质的再上皮化和愈合。图1a-1d显示了创伤诱导后立即的创伤(在每张显微照片中可视化为荧光素荧光圈)大小，而图1a-1d显示了创伤的大小。图1e-1h显示了创伤后16小时和用各种测试物质处理后创伤的大小。1a、1e：PBS(阴性对照)；1b、1f：EGF(阳性对照)；1c、1g：“化合物3”，本发明(SEQ ID NO:1)的(Pro-Pro-Gly)₇CMP；图1d、1h：“化合物10”，一种(Hyp-Pro-Gly)₇CMP-本发明(SEQ ID NO:391)的物质P缀合物。结果表明,与显示较低愈合水平的PBS和EGF对照相比,本发明的两种CMP(化合物3和10)在处理后16小时内均显示出显着加速小鼠角膜和角膜基质中的创伤愈合(由直径减小和荧光强度减弱表示)。

在组织学水平检查角膜创伤的愈合情况，在受伤并用上述PBS或化合物3处理后24小时处死小鼠，取出眼睛并在福尔马林中固定并切片，切片用H&E染色并通过光学显微镜检查。这些实验的结果证实，在受伤和用化合物3处理的24小时内(图1j)，与取自仅用PBS处理的小鼠眼睛的角膜上皮切片相比，角膜上皮表现出明显的愈合(形成完整的上皮层，显着降低上皮下基质的水肿和解体)(图1i)。这些结果在更高的放大倍数下得到证实(图2)，其中用PBS处理的小鼠眼睛的角膜切片(图2a)显示上皮下基质的显着破坏并且缺乏基底膜(箭头)。相比之下，用本发明的化合物3CMP处理的小鼠眼睛的角膜切片(图2b)显示角膜愈合，如完整的上皮层和重建的基底膜(箭头)所示，以及显着减少上皮下基质的水肿和解体。为了确定愈合程度，用显微镜检查如图2中制备的切片，并测量上皮层与基底膜和上皮下基质的平均粘附长度。这些分析的结果如图3所示，这表明，在用250nM化合物3(本发明的CMP)处理24小时内，角膜创伤几乎完全愈合(与幼稚的，即未受伤的眼部切片相比)。相比之下，较低浓度的化合物3在诱导愈合方面不那么有效，但从愈合的角度来看，仍然比化合物10表现得更好，化合物10的结果与使用EGF和PBS观察到的结果相似。

综合起来，图1-3的结果支持使用本发明的CMPs和CMP-TC缀合物在受伤的小鼠眼中促进角膜创伤愈合和基质胶原修复，小鼠眼是多种人类和兽医动物眼部状况的模型，包括干各种病因引起的眼睛和角膜裂伤或溃疡。

示例2：CMPs对视网膜色素上皮细胞增殖和迁移的影响

为了检查本发明的CMP和CMP-TC偶联物在眼后部适应症中可能的治疗效果，设计了研究以在体外环境中测试某些CMP和CMP-TC偶联物——视网膜色素上皮的增殖和迁移(RPE)细胞。ARPE19细胞是一种表达分化RPE细胞标志物的人RPE细胞系(参见Dunn,K.C.,etal.,Exp.Eye Res.62(2):155-170(1996))，从ATCC(Manassas,VA)获得。将细胞(100,000个细胞/毫升，每孔2毫升)接种到100毫米胶原包被的组织培养板(在37℃下涂上100μg/ml I型胶原蛋白(高级生物基质)2小时)上，该培养板已用胶原酶(沃辛顿生化公司；100U/mlTMC缓冲液，37℃下1.5小时)预处理，然后用TNC缓冲液中的100μM化合物3(a(Pro-Pro-Gly)7本发明的CMP；SEQ ID NO:1)或载体作为阴性对照处理。平板在37℃下孵育过夜，然后通过相差显微镜评估密度、形态和网络形成。结果如图4所示。

图4显示，与载体相比，本发明的CMP和CMP-TC缀合物显着加速了RPE细胞的增殖和网络形成。图4a显示了将RPE细胞铺在已经用胶原酶处理然后仅用载体(阴性对照)处理的胶原包被的板上，而图4b显示了将细胞铺在已经用本发明的CMP处理的板上的结果(化合物3)。结果表明，化合物3显着加速了相邻RPE细胞之间的增殖(即，单层细胞密度更大)、扩散、迁移和网络形成(图4b)，而载体处理的平板上的细胞数量较少，在平板上的扩散较少，并显示相邻细胞之间的网络形成较低(图4a)。这些结果表明本发明的CMPs(例如化合物3)在体外促进RPE细胞的增殖、迁移和网络形成。

为了在图4所示的实验中检查本发明的CMPs对下面的胶原基质的影响，通过微分干涉对比(DIC)显微镜检查胶原酶处理的胶原包被板(按上述方法制备)。如图5所示，高倍DIC显微照片表明，载体处理板上的底层胶原基质(图5a)形成随机取向的胶原纤维基质(箭头)，而用化合物3处理的板上的胶原基质(图5b)形成显示平行取向(箭头)的纤维类似于在没有损伤的情况下在内源性组织中的基质基质中观察到的情况。化合物3的这些结果也类似于其他体外系统中文献报道的结果(Kivanany,PB et al.,J.Funct.Biomater.9(4):54(2018)；Hapach,LAet al.,Phys.Biol.12(6):061002(2015)；Lanfer,B.et al,Biomaterials 29:3888-3895(2008)；Saeidi,N et al.,Biomaterials 30:6581-6592(2009))。

基于图5所示的结果和文献中的类似报告，使用图5所示显微照片的数字分析对在用本发明的CMP(化合物3)处理的平板中观察到的胶原平行取向(即，单向)的程度进行定量基于最近在文献中报道的算法(Cooper,ML et al.,Acta Neuropathol.Commun.6(1):38(2018))。该分析的结果(图6)表明，与在载体处理的板上观察到的相比，用化合物3处理胶原酶处理的胶原包被板将胶原平行排列提高了约三倍。连同图5所示的结果，这些结果证明本发明的CMP(即化合物3)能够在体外基质中快速诱导有组织的胶原纤维的形成，类似于在体内未受伤和愈合的组织中观察到的。

为了检查本发明的CMP促进RPE细胞增殖的潜力，通过相差显微镜检查培养在如上所述的胶原酶处理的胶原包被的板上的ARPE19细胞的板表面密度。将板分成设定单位面积(15μm×15μm)的网格，并确定每个网格中细胞核的数量，用于车辆处理和CMP(化合物3)处理的板。如图7所示，在CMP处理板上培养的RPE细胞(图7b)每单位板面积的数量明显高于载体处理板上的那些细胞(图7a)。这些结果表明化合物3促进了RPE细胞的体外增殖。

还在体外试验中检查了本发明的CMP诱导RPE细胞迁移和粘附的能力，作为在某些眼后部疾病(例如，黄斑变性、色素性视网膜炎)和视网膜损伤的愈合中发生的RPE细胞迁移和粘附的模型。Transwell插入式膜(Costar；8μm孔径)浸涂有500μL底物(100μg/ml人I型胶原蛋白或100μg/ml化合物3)或在室温下浸入载体(水)中过夜。24小时后，将插入的膜用PBS洗涤3次，并在37℃下干燥。每种条件下大约105个ARPE19细胞重新悬浮在100μL无血清培养基中，并添加到每个插入膜的顶端。然后将插入物放入含有0.5mL完全培养基(加上10％FBS)的24孔板中，以吸引细胞并促进迁移，并将板在37℃下孵育4小时。然后评估膜涂层在多大程度上允许细胞迁移并促进它们对膜基底侧的粘附。孵育后，用棉签小心地去除插入物顶部的未迁移细胞。迁移后粘附在膜基底侧的细胞在室温下用4％多聚甲醛固定5分钟，用0.1％结晶紫溶液染色5分钟，然后用水轻轻洗涤。然后通过在10倍和20倍放大视野内(每个膜插入物6个视野)内对细胞进行显微镜计数来确定在上述各种条件下迁移通过并粘附到膜基底侧的细胞数量。所有实验一式两份进行。定性结果(图8)表明，与载体(图8a)和天然胶原蛋白(图8b)相比，在用本发明的CMP化合物3处理的膜上，更多的RPE细胞迁移穿过膜并粘附到膜的基底侧(图8c)。这些定性结果也得到了定量支持(图9)，其中发现化合物3与载体和天然胶原蛋白相比，显着增加了RPE细胞的迁移和粘附。

在检查细胞迁移的相关实验中，只有transwell膜的顶端表面(用50μL溶液)涂有载体、天然人I型胶原蛋白(100μg/mL)或化合物3(200μM)。其他条件与上述相同。该实验的结果(图10)表明，与天然I型胶原蛋白相比，化合物3显着增加了RPE细胞通过膜的迁移。赋形剂和化合物3在允许传代方面同样有效，这表明化合物3为RPE细胞迁移提供了底物，而没有提供天然胶原蛋白提供的迁移屏障。这些结果证明本发明的CMP，特别是化合物3，在体外诱导RPE细胞的迁移和粘附，这提供了RPE细胞在伴随视网膜上皮破坏的胶原损伤区域中的体内迁移和粘附的有用模型。

综合起来，这些结果支持使用本发明的CMP和CMP-TC缀合物在哺乳动物视网膜上皮细胞系中促进视网膜上皮愈合和基质胶原修复，这是多种人类和兽医动物眼后疾病的模型，包括黄斑变性(干、湿和年龄相关)、色素性视网膜炎和其他涉及视网膜上皮的眼部疾病、疾病、损伤和病症。

示例3：CMP对视网膜色素上皮细胞对破坏的胶原基质粘附的影响

本发明人希望进一步检验本发明的CMP和CMP-TC缀合物在眼后适应症中的可能治疗效果，特别是在其中胶原基质可能被破坏的适应症中。因此，研究旨在在体外环境中测试某些CMP和CMP-TC结合物——视网膜色素上皮(RPE)细胞在体外附着于胶原蛋白涂层和已经用胶原蛋白破坏酶处理，然后用本发明的CMP处理，作为体内破坏然后可能修复的基质的模型。

为了测试所选酶(基质金属蛋白酶-1(MMP-1))消化体外测定中使用的胶原蛋白的能力，60nM MMP-1用2mM APMA在TNC缓冲液中于37℃激活30分钟。然后将人1型去端肽胶原蛋白(3.375μg,0.2μg/μl)添加到反应中，并在37℃下再消化6小时。然后将反应在还原条件下进行SDS-PAGE。结果如图11所示。如图11A所示，I型胶原蛋白的α1和α2成分在凝胶中分离，用MMP-1处理胶原蛋白(形成“裂解胶原蛋白”)表明这些成分显着消化成低分子量片段(TC^A和TC^B)。如图11B所示，消化的定量，归一化为未消化的胶原蛋白样品中显示的α1和α2条带，表明当胶原蛋白被处理时，这些链的全长减少了大约7.4倍(超过80％)MMP-1。这些结果证实了MMP-1裂解胶原蛋白的能力，以用于本实施例的体外测定。这些结果也与之前的报告一致，即MMP-1在肽键被酶水解之前解开三螺旋I型胶原蛋白(参见Chung L.et al.,EMBOJ.23(15):3020-3030(2004))。

对于细胞测定，将ARPE19细胞(见实施例2)铺板到已用完整胶原蛋白或MMP-1消化的胶原蛋白包被的组织培养板上。如上所述，使用APMA激活MMP-1。为了测试“切割胶原”，如上所述，用活化的MMP-1消化人I型去端肽胶原，然后用完整的人I型去端肽胶原或切割胶原包被组织培养板过夜。然后用载体(PBS)或用本发明的四种不同CMP之一处理板：CMP A(SEQID NO:3)、CMP B(SEQ ID NO:6)、CMP C(SEQ ID NO:391)或CMP D(SEQ ID NO:13)，各为100μM，每孔100μL，并孵育在37℃下五个小时。然后用培养基冲洗平板，并将ARPE-19细胞均匀地铺在具有以下三种表面涂层条件之一的平板上：(1)完整的胶原蛋白；(2)切割胶原蛋白；(3)切割胶原蛋白+CMP。然后将平板在37℃下孵育19小时，然后通过相差显微镜检查细胞粘附。代表性的结果显示在图12-13。

图12显示RPE细胞很容易粘附到胶原蛋白包被的板上(图12A)，但不太好地粘附到用切割胶原蛋白包被的板上(图12B)。然而，本发明的某些CMPs显然能够在一定程度上修复板上的胶原基质，使得RPE细胞表现出比在切割的胶原板中看到的更高的粘附水平。例如，在显微照片中，接种到涂有已用CMPB(SEQ ID NO:6)处理过的切割胶原蛋白的平板上的细胞与切割胶原蛋白平板相比显示出更高的粘附性(图12D)；然而，如图12C所示，这种增加粘附的倾向在涂有切割胶原并用CMP A SEQ ID NO：3处理的板上不太明显。细胞在用四种不同CMP处理的切割胶原板上的粘附的定量分析证实了这些结果(图13A、13B)，因为CMPB和CMPD(SEQ ID NO:13)均表现出显着增加的粘附，并且，因此，与切割的胶原蛋白和CMPA和CMPC(SEQ ID NO:391)相比，可能显着增强了修复板上消化的胶原蛋白基质的能力。这些结果提供了与实施例2中的DIC显微镜结果的基于细胞的相关性，其证明了CMP处理对体外破碎的胶原基质的再形成的影响，并且表明本发明的某些CMP可用于增强被破坏的胶原基质的修复，从而促进体外RPE细胞和一般神经元细胞中的粘附、增殖、迁移和网络形成。

示例4：CMPs对体外背根神经节细胞神经突生长的影响

本发明人希望进一步研究本发明的CMP和CMP-TC缀合物在神经元和神经系统适应症中的可能治疗效果，特别是在其中胶原基质可能被破坏的适应症中。因此，研究旨在在另一种体外环境中测试某些CMP和CMP-TC结合物——体外背根神经节(DRG)神经元的存活和神经突生长。

对于这些测定，从第19天的胚胎大鼠中分离出DRG神经元，并将其接种到涂有完整胶原蛋白或MMP-1消化的胶原蛋白的组织培养板上，然后用载体(PBS)或四种不同的CMP之一处理本发明：CMP A(SEQ ID NO:3)、CMP B(SEQ ID NO:6)、CMP C(SEQ ID NO:391)或CMPD(SEQ ID NO:13)，各为100μM，每孔100μL，并孵育在37℃下五个小时。然后用培养基冲洗板，并将DRG神经元细胞均匀地铺在具有以下三种表面涂层条件之一的板上：(1)完整的胶原蛋白；(2)切割胶原蛋白；(3)切割胶原蛋白+CMP。然后将平板在37℃下孵育48小时，然后通过倒置明视野显微镜检查形态和轴突生长。代表性的结果显示在图14-15。

图14显示，当接种到胶原包被的平板上时，DRG神经元在细胞体的所有方向上都表现出大量的神经突生长(图14A)，但在用切割胶原包被的平板上减少了神经突的生长(图14B)。然而，本发明的CMP显然能够在一定程度上修复板上的胶原基质，使得DRG神经元表现出明显高于切割胶原板上所见的神经突生长，某些CMP在一定程度上诱导神经突生长与完整的、未消化的胶原蛋白相似或甚至更大(图14C-14F)。当对归一化为在切割胶原板上观察到的树突区面积进行定量时(图15A)，所有测试的CMP与在完整胶原板上观察到的没有显着差异(p＝0.15)。此外，如图15B所示，在用CMP C(SEQ ID NO:391)和CMP D(SEQ ID NO:13)处理的板上观察到的最长轴突的长度(归一化为切割胶原蛋白)甚至超过了用完整的胶原蛋白(p≤0.002)。这些结果提供了与实施例2和3中RPE细胞结果的主要基于神经元细胞的相关性，其证明了CMP处理对体外破碎的胶原基质重组的影响，并表明本发明的某些CMP可用于增强修复被破坏的胶原基质，从而促进神经元细胞的增殖、迁移和网络形成。总之，这些结果表明，本发明的CMP应证明可用于治疗、改善、预防和诊断涉及神经细胞和神经系统的多种疾病和病症。

示例5：CMP从眼表到视网膜的渗透

本发明人希望进一步检验本发明的CMP和CMP-TC缀合物在眼后适应症中的可能治疗效果，特别是在其中胶原基质可能被破坏的适应症中。在治疗某些此类适应症时，希望能够将治疗组合物逐滴施用到眼表而不是让患者经历玻璃体内注射的更具侵入性的过程；这种将治疗剂逐滴添加到眼睛的方法很容易由患者在家中完成，而不是像玻璃体内注射那样在医生办公室完成，从而提高患者的舒适度和对治疗方案的依从性。所以，这些研究旨在测试某些CMP在体内环境中、完整的小鼠眼睛中穿透角膜到达视网膜的能力。

为了测试CMP从眼睛表面渗透到眼睛后部的能力，制备了荧光团缀合的CMP。在这些研究中，具有氨基酸序列(Pro-Pro-Gly)₇(SEQ ID NO:1)的CMP在其C末端与TideFluor^TM2(AAT Bioquest,Sunnyvale,CA)缀合并获自Bachem(Torrance,CA)；这种荧光缀合物在本文中称为“TF2-CMP”。雌性小鼠(8周龄C57BL/6)被麻醉，并且TF2-CMP以滴剂的形式给予小鼠的双眼，通过玻璃体内注射给予眼睛表面(双边，每天一次，持续三天，每次给药10μL 200μM TF2-CMP PBS溶液)或眼睛后部作为阳性对照(双边，仅在第3天注射一次，使用拉玻璃针进行注射；每次注射1.5μL的100μM TF2-CMP在PBS中的溶液)。仅用载体(PBS)处理阴性对照小鼠。在第3天，处死小鼠并通过共聚焦荧光显微照相定性检查眼睛结构各个部分的荧光量(指示TF2-CMP的量)。结果如图16所示。

正如预期的那样，玻璃体内注射TF2-CMP(图16A和16B)证明了CMP在视网膜神经节细胞层(图16A)中的神经节细胞神经元处和周围具有大量血管(箭头)的高度定向结合和神经节细胞核(箭头)在对比中清晰可见。可以看到荧光定位在神经节细胞层中，很少有TF2-CMP定位在玻璃体表面的内界膜上(图16B)。令人惊讶的是，在小鼠眼中观察到类似的结果，其中TF2-CMP已在三天内逐滴施用于眼表(图16C和16D)。在这些眼睛中，荧光还指向视网膜神经节细胞层中的神经节细胞神经元周围(图16C)，对比之下再次可见大量血管(箭头)和神经节细胞核(箭头)。在玻璃体表面观察到的非特异性荧光量(图16D)略高于玻璃体内注射观察到的量(图16B)，这可能表明一些TF2-CMP保留在玻璃体表面的内界膜内，或者正在穿过该膜进入神经节细胞层。

这些结果表明，本发明的CMP和CMP缀合物能够从眼表穿透角膜并到达视网膜，更具体地通过视网膜的内界膜到达神经节细胞层。还可以看到CMP存在于间隙空间和/或细胞表面上，没有渗透到神经节细胞核，也没有穿过视网膜血管的基底膜。总之，这些结果表明本发明的CMP和CMP-缀合物的逐滴施用产生与组合物的直接玻璃体内注射至少高度相似的渗透结果。这些结果支持以下结论，即使用滴注施用本发明的CMP和CMP偶联物而不是更具侵入性的程序(例如玻璃体内注射)来治疗后段眼部疾病和病症的对患者更友好和患者顺应性的方法可能是可以实现的。

上面已经借助功能性构建块描述了本发明，该功能性构建块说明了特定功能及其关系的实现。为便于描述，本文已任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。例如，对数值范围(例如，剂量或给药浓度范围)的叙述应理解为包括该范围开始和结束时的数值，以及这些开始和结束数值之间的每个数值。为了说明这个概念，“大约25ng/ml到大约250ng/ml”的范围应该被解释为包括“大约25ng/ml”、“大约250ng/ml”的值，以及这两者之间的每个单独的浓度值。与数值结合使用时，术语“约”通常表示实际值的±10％。

具体实施例的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，容易地修改和/或适应这些具体实施例的各种应用，而无需过度实验，而不会背离从本发明的一般概念。因此，除了本文具体描述的那些之外，基于前述描述和示例以及相关领域中通常可获得的知识，本发明的其他合适实施例对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。因此，基于在此呈现的教导和指导，此类修改和修改旨在处于所公开实施例的等效物的含义和范围内。应当理解，本文中的措辞或术语是为了描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。

本发明的广度和范围不应受上述示例性实施例中的任一个限制，而应仅根据以下根据权利要求及其等效物来定义。

本文引用的所有参考文献，包括美国专利和公开的专利申请、国际专利和专利申请，以及期刊参考文献或其他公开可用的文件，均通过引用整体并入本文，其程度与每篇参考文献已被专门引用用于此类引用的一部分或部分适用于本申请相关的部分。

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