一种制备4-氟苯基环氧乙烷的方法
阅读说明：本技术 一种制备4-氟苯基环氧乙烷的方法 (Method for preparing 4-fluorophenyl epoxy ethane ) 是由 刘昶 李世洪 左翔 程柯 于 2020-06-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种制备4-氟苯基环氧乙烷的方法,该方法包括以下步骤：a)在与水不混溶的有机溶剂中,使用碱金属硼氢化物、碱土金属硼氢化物或季铵硼氢化物还原ω-氯-4-氟苯乙酮得到含有2-氯-1-(4-氟苯基)乙-1-醇的反应液；b)使得到的反应液不经过中间体后处理与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应,得到4-氟苯基环氧乙烷。本发明的方法简单经济,可以以高产率制备4-氟苯基环氧乙烷。(The invention relates to a method for preparing 4-fluorophenyl epoxy ethane, which comprises the following steps: a) reducing omega-chloro-4-fluoroacetophenone with an alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride or quaternary ammonium borohydride in a water-immiscible organic solvent to obtain a reaction solution containing 2-chloro-1- (4-fluorophenyl) ethan-1-ol; b) the obtained reaction solution is reacted with an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide without intermediate post-treatment to obtain 4-fluorophenyl oxirane. The method of the invention is simple and economical and can prepare 4-fluorophenyl epoxy ethane with high yield.)
技术领域
本发明涉及氟环唑中间体的制备方法。
背景技术
4-氟苯基环氧乙烷是杀菌剂氟环唑的中间体。
US4933477公开了一种由ω-氯-4-氟苯乙酮制备4-氟苯基环氧乙烷的方法。该方法虽然不需要对中间体进行后处理，但该方法的缺点在于其反应体系中必须同时使用与水混溶的有机溶剂和不与水混溶的有机溶剂，其至少采用两种有机溶剂导致反应溶剂的回收后理等过程较为繁琐，提高了生产成本。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种简单且经济的方法，以高产率制备4-氟苯基环氧乙烷的方法，该方法包括以下步骤：
a)在与水不混溶的有机溶剂中，使用碱金属硼氢化物、碱土金属硼氢化物或季铵硼氢化物还原ω-氯-4-氟苯乙酮得到含有2-氯-1-(4-氟苯基)乙-1-醇的反应液；
b)使得到的反应液不经过中间体后处理与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物反应，得到4-氟苯基环氧乙烷。
进一步地，卤代烷烃类溶剂为二氯乙烷，优选1,2-二氯乙烷。
进一步地，步骤a)中使用硼氢化钠。
进一步地，硼氢化钠与ω-氯-4-氟苯乙酮的摩尔比为0.25至0.5比1。
进一步地，步骤a)的反应温度为0-50℃，优选20-40℃。过高的还原反应温度，例如大于50℃时，会使反应收率下降。
在一些具体的实施方式中，步骤b)使用氢氧化钠。氢氧化钠可以采用固体形式或水溶液形式，优选水溶液的形式，10-40wt％浓度的氢氧化钠水溶液均可以取得较好的效果。
所述氢氧化钠与ω-氯-4-氟苯乙酮的摩尔比为0.25至0.5比1。
进一步地，所述步骤b)的反应温度为0-50℃，优选20-30℃。
进一步地，当ω-氯-4-氟苯乙酮的转化率不低于95％时，再进行步骤b)。步骤a)反应的时间通常为1-24小时。
根据现有技术的报道，已知硼氢化钠在酸性和中性溶液中易分解，通过加入碱于溶液中可以抑制其分解(参看：Verlinden,M.；Baart,J.；Declstra,H.Talanta 1980,27(8),633；戎维仁,邱德仁,复旦大学学报(自然科学版),1998,37(3),276)。US4933477中公开的方法中，将碱与硼氢化钠混合，因而有利于还原反应的效果。
然而我们意外发现，采用本发明的方法，即便在步骤a)还原反应中不加入碱，也并未显著影响本发明两步反应的总收率。甚至当使用1,2-二氯乙烷和与水混溶的有机溶剂的混合溶液时，加入碱会造成两步反应总收率的降低。
除此之外，1,2-二氯乙烷是一种尤其适合于工业化生产的有机溶剂，具有沸点适中、安全性好、廉价等优点，是一种尤其适合于在工业化生产中使用的有机溶剂。然而，我们意外发现，若参照US4933477公开的方法，当使用的与水不混溶的有机溶剂为1,2-二氯乙烷和与水混溶的有机溶剂的混合物时，反应有大量的副反应发生，目标产物4-氟苯基环氧乙烷收率较低。这样导致US4933477公开的方法并不适合采用1,2-二氯乙烷作为溶剂。然而，而按照本发明的方法进行，1,2-二氯乙烷作为溶剂却是十分适宜的。并且，在步骤a)中可不加入与水混溶的有机溶剂时，对最终反应效果无显著影响甚至收率更高，从而使后处理更为简便，仅需回收一种而非两种有机溶剂。同时，实验发现，若不加入甲醇，更利于步骤a)中控制反应的温度，有利于工业化生产。
并且，与US4933477公开的方法相比，本发明在使用较少还原剂的情况下也取得较好的效果。在一些具体的实施方式中，采用0.26∶1、0.28∶1、0.33∶1、0.40∶1、0.44∶1或0.58∶1的硼氢化钠与ω-氯-4-氟苯乙酮的摩尔比，均可以有效实现本发明，反应选择性大于90％。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的
具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
在100mL反应瓶中，向含60wt％氯代对氟苯乙酮(17.26g,0.100mol,1eq)的1,2-二氯乙烷溶液，在20℃水浴下分批加入NaBH4(1.06g,28mmol,0.28eq)，保持体系温度不超过30℃。加料完毕后，继续室温搅拌7h，再向反应液中加入30wt％的NaOH水溶液(含NaOH4.2g，0.105mol,1.05eq)。室温搅拌4h后，分液，有机相用10mL水洗涤、干燥、浓缩，得到4-氟苯基环氧乙烷粗品。粗品经减压蒸馏后得到4-氟苯基环氧乙烷12.84g，绝对含量98.1％，分离收率91.2％。
实施例2
在100mL反应瓶中，在30℃水浴下向3g 60wt％的氯代对氟苯乙酮(1.8g,10mmol,1eq)的1,2-二氯乙烷溶液中滴加30wt％NaBH4(0.15g,4mmol,0.40eq)水溶液，控制反应液温度<40℃。加料完毕后，继续搅拌4h。再向反应液中加入10wt％的NaOH水溶液(含NaOH0.44g，11mmol,1.1eq)。室温搅拌3h，HPLC检测，计算得到反应选择性为93.46％。反应选择性为反应液中4-氟苯基环氧乙烷与已转化的氯代对氟苯乙酮之比。
实施例3
在2L反应瓶中，在20℃水浴下向690.3g 60wt％的氯代对氟苯乙酮(414.2g,2.4mol,1eq)的1,2-二氯乙烷溶液中滴入25wt％的NaBH4(41.60g,1.06mmol,0.44eq)水溶液，控制滴加速度以保证反应液温度<30℃。滴加完毕后，继续搅拌20h。再在室温下向反应液中加入30wt％的NaOH水溶液(含NaOH 100.8g，2.52mol,1.05eq)。室温4h后，分液，有机相干燥浓缩，得到橙黄色油状液体粗品320.55g，减压蒸馏后得到4-氟苯基环氧乙烷292.05g，含量99.31％，分离收率87.5％。
对比例1
在250mL反应瓶中，在0℃下将NaBH4(3.89g,0.104mol，0.26eq)溶于59.56g NaOH水溶液(含NaOH 17.6g,0.44mol,1.1eq)，搅拌20min后，加入50g甲醇。将氯代对氟苯乙酮(68.34g,0.4mol,1eq)溶于60g 1,2-二氯乙烷。1h后，在室温水浴下向NaBH4碱溶液中开始滴加含氯代对氟苯乙酮的1,2-二氯乙烷溶液，控制滴加速度使体系温度不超过30℃。加料完毕后，继续搅拌2h。用50wt％H2SO4调节pH至中性，分液，有机相干燥浓缩，得到橙黄色油状液体粗品51.6g。减压蒸馏后得到4-氟苯基环氧乙烷产品31.8g，含量92.9％，分离收率53.6％。
对比例2
在100mL反应瓶中，在0℃下将NaBH4(0.10g,2.6mol，0.26eq)溶于1.44g NaOH水溶液(含NaOH 0.44g,11mmol,1.1eq)，搅拌20min后，加入1.33g四氢呋喃。将氯代对氟苯乙酮(1.73g,10mmol,1eq)溶于1.44g 1,2-二氯乙烷。1h后，在室温水浴下向NaBH4碱溶液中开始滴加含氯代对氟苯乙酮的1,2-二氯乙烷溶液，体系温度最高不超过30℃。滴加完毕后，继续搅拌1h。HPLC检测，计算得到反应选择性为35.37％。
对比例3
在100mL反应瓶中，将氯代对氟苯乙酮(1.80g,10mol,1eq)溶于1.5g 1,2-二氯乙烷和1.2g甲醇的混合溶液中，在0℃冷浴下加入20％wt的0.5g的NaBH4-NaOH水溶液(含NaBH40.10g,2.6mmol,0.26eq，NaOH 0.08g，2mmol,0.2eq)。加料完毕后，继续搅拌1h，再向反应液中加入20wt％的NaOH水溶液(含NaOH 0.36g，9mmol,0.9eq)。室温搅拌4h后，HPLC检测，计算得到反应选择性为80.66％。
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