一种替格瑞洛重要中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种替格瑞洛重要中间体的制备方法 (Preparation method of ticagrelor important intermediate ) 是由 稂琪伟 高爽 丁小兵 于 2020-09-11 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药合成技术领域,涉及一种替格瑞洛重要中间体的制备方法,具体涉及一种替格瑞洛重要中间体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的合成制备方法,由2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(II),在特定催化剂下转移氢化制备得到(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)。本发明通过发展高效、绿色、高立体选择性的方法和工艺,提高替格瑞洛中间体的合成效率。(The invention belongs to the technical field of medicine synthesis, and relates to a preparation method of an important intermediate of ticagrelor, in particular to a synthesis preparation method of (S) -2-chloro-1- (3, 4-difluorophenyl) ethanol which is an important intermediate of ticagrelor. The synthesis efficiency of the ticagrelor intermediate is improved by developing a method and a process which are efficient, green and high in stereoselectivity.)
技术领域
本发明属于医药合成
技术领域
，涉及一种替格瑞洛重要中间体的制备方法，具体涉及一种替格瑞洛重要中间体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的合成制备方法。背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)是当前具有选择性的小分子抗凝血药，该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状，降低血栓性心血管事件的发生率。
替格瑞洛的化学结构如下：
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)是合成替格瑞洛过程中的重要中间体，现主要的合成路线如下：
该路线中(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)的制备方法最早由专利WO2008018822公开。以邻二氟苯为起始原料(I)，与氯乙酰氯发生傅-克酰化反应得化合物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(II)，经CBS还原得到手性化合物(S)-2-氯 -1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)，再经环丙烷化反应得化合物(IV)，化合物(IV)经氨解、霍夫曼降解制得替卡格雷关键中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)。
(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)的合成是制备(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(VI)的关键。由于该方法中CBS还原反应的催化剂性质不稳定，未商品化，需要原位制备，从而增加了操作工序，不利于工业化生产；并且该反应在后处理时放出恶臭的二甲硫醚气体，对环境不友好，也不利于生产的劳动保护。此外，该方法在CBS还原中的化合物III的ee值为76％，最后得到的关键中间体 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺ee值为81％，光学纯度较差。
此后，在专利CN104974017A中，对该工艺CBS还原反应进行了优化，将ee 值由76％提高至98-99％。由于该反应对反应条件的控制较为严苛，反应放大时淬灭反应放热剧烈，存在明显的安全隐患。后续也有一些专利(CN 107814692 A， CN 107892693A，CN108083997A)对CBS还原反应及其它步骤进行了优化，但未能从根本上解决问题。
上述的方法得到手性化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)为化学法，通过生物催化法也可以对氯代酮衍生物(II)进行不对称还原得到手性氯代醇(III)。在CN201610051136.4中，吴中柳等人报道ChKRED20羰基还原酶，可立体选择性还原本发明所述底物。专利CN 106701840 A、WO 2018/090929Al、CN 107686447 A等报道了手性氯乙醇的生物酶催化还原技术。酶催化方法虽然有比较好的立体控制性，但有时需要在两相介质中反应，大多数情况下不能够转化完全，原料损耗较大，此外，酶的用量也很大，产生的废水量较大。
由此可见，化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺是合成是药物替格瑞洛的关键中间体，高效合成其手性前体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)是该路线中关键步骤。现有技术方案中存在立体选择性差、反应活性低、原料损耗大以及合成工艺复杂的问题。本发明中通过发展高效、绿色、高立体选择性的方法和工艺，提高替格瑞洛中间体的合成效率。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种替格瑞洛重要中间体(S)-2-氯 -1-(3,4-二氟苯基)乙醇的合成制备方法。具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
一种替格瑞洛重要中间体的制备方法，合成路线包括：
具体地，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
催化剂cat.X中，R1选自氢(H)、甲基(Me)、三氟甲基(CF3)、氟(F)等基团。 R2选自对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)、樟脑-10-磺酰基(Cs) 等基团。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程中的结构如下所示：
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的溶剂优选为EtOAc、CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、MeOH、EtOH、iPrOH、(HOCH2)2、THF、PhMe 等。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的氢源优选为HCOOH/Et3N、HCOOH/DIPEA、HCOOH/iPr2NH、HCOOH/Et2NH、 HCOOH/HCOOK、HCOOH/HCOONa。
作为本发明的一种优选技术方案，溶剂为优选醇类溶剂，更优选溶剂为 EtOH、EtOH/H2O(1:1，体积比)、或MeOH。前述氢源中两物质的比例(摩尔比) 优选为5:2。
作为本发明的一种优选技术方案，所述氢源的使用量优选为相对于式(II) 1.0-5.0当量，更优选3.0当量的[H]。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的S/C优选为1000-10000。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的反应温度优选为20-50℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所用催化剂在转移氢化过程的反应时间优选为3h-30h。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
本发明利用不对称转移催化技术，所合成的中间体(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(III)和现有的类似中间体制备方法相比，操作简便，收率大幅提高，产物的非对映选择性比例达到98％ee。
另外，催化剂用量少且催化效率高，改善了反应活性，原料损耗少，使替格瑞洛的整体合成工艺操作简便、降低废弃物排放、成本大幅下降，易于产业化应用。
从实验结果发现，不同配体应用于本发明中间体的合成时，在收率和转化率表现出一定的特异性。
附图发明
图1，替格瑞洛重要中间体合成路线示意图。
图2，手性化合物III的HPLC谱图。
图3，消旋化合物III的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
在温度为30℃下，在氩气或氮气保护下，将化合物II(0.2mmol)在乙醇(1mL) 中，加入催化剂cat.1(S/C＝1000)和50uL甲酸-三乙胺(HCOOH/Et3N，5:2)(3.0当量的[H]，以甲酸计)混合物(催化剂是0.002M的乙醇溶液，取用100uL)，进行不对称转移氢化反应3h，TLC跟踪反应，得到中间体III。合成路线如下所示：
本发明为考察不对称转移氢化反应所用催化剂的种类对转化率(conv.)以及对映体选择性(ee)的影响。
其中，所述中间体进一步应用替格瑞洛重要中间体合成路线如图1所示；手性化合物III的HPLC谱图如图2所示；消旋化合物III的HPLC谱图如图3 所示。
实施例2-10
在实施例1的基础上，将催化剂cat.1依次替换为cat.2、cat.3、cat.4、cat.5、cat.6、 cat.7、cat.8、cat.9。
实施例1-10中不同催化剂对氯代酮还原的转化率以及ee值的影响结果见下表1所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(e.e.)由HPLC测得。
表1
实施例10-17
为考察反应体系所加碱对反应的影响，以乙醇作为溶剂，在实施例8的基础上，将三乙胺依次替换为二异丙基乙基胺(DIPEA)、二异丙胺(iPr2NH)、二乙胺 (Et2NH)以及不加碱，反应时间3h，S/C＝1000，进行以下实施例10-13，其合成路线如下所示，其结果见下表2所示。
表2
氢源
反应溶剂
conv.(％)
e.e.(％)
实施例8
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
EtOH
>99.9
98
实施例10
HCOOH/DIPEA(5:2)
EtOH
>99.9
98
实施例11
HCOOH/<sup>i</sup>Pr<sub>2</sub>NH(5:2)
EtOH
>99.9
98
实施例12
HCOOH/Et<sub>2</sub>NH(5:2)
EtOH
>99.9
98
实施例13
HCOOH/nobase
EtOH
>99.9
98
在实施例8的基础上，进一步将氢源甲酸-三乙胺(5:2)替换为甲酸-甲酸钠 (3:1)、甲酸-甲酸钾(3:1)、甲酸钠、甲酸钾(3.0当量的[H])，反应时间由TLC跟踪决定，S/C＝1000，反应溶剂为甲醇、乙醇或体积比1:1甲醇和水、乙醇和水混合液进行以下实施例14-17，对氯代酮还原的转化率以及ee值的影响结果见下表3所示。结果表明，该反应甚至可以在有水的溶剂进行，其转化率和对映体选择性都能达到很好的效果(>99.9％conv.，98％ee)。
表3
氢源
反应溶剂
conv.(％)
e.e.(％)
实施例14
HCOOH/HCOONa(3:1)
EtOH
>99.9
98
实施例15
HCOOH/HCOOK(3:1)
EtOH
>99.9
98
实施例16
HCOONa
EtOH/H<sub>2</sub>O
>99.9
98
实施例17
HCOOK
EtOH/H<sub>2</sub>O
>99.9
98
进一步地，以催化剂cat.8作为催化剂、绿色的溶剂乙醇(EtOH)作为反应溶剂，以甲酸三乙胺(5:2)作为氢源，氢源的用量为3.0当量(以甲酸计算)，反应浓度为0.5M，分别改变催化剂用量、反应时间、反应温度等，结果如下表4所示。
表4
S/C
反应温度(℃)
反应时间
conv.(％)
e.e.(％)
1000
30
3h
>99.9
98
5000
30
30h
>99.9
98
10000
30
30h
77
98
10000
50
30h
>99.9
98
实施例19-23
在实施例6的基础上，将溶剂依次替换为MeOH、THF、EtOAc、DCM、和 MeCN等。
实施例18-22中不同溶剂对氯代酮还原的转化率以及ee值的影响结果见下表5所示；其中，转化率(conv.)和对映体选择性(e.e.)由HPLC测得。
表5
氢源
反应溶剂
conv.(％)
e.e.(％)
实施例8
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
EtOH
>99.9
98
实施例18
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
MeOH
>99.9
98
实施例19
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
THF
>99.9
98
实施例20
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
EtOAc
>99.9
97
实施例21
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
DCM
>99.9
97
实施例22
HCOOH/Et<sub>3</sub>N(5:2)
MeCN
95
89
前述实验例中的催化剂cat.1-9的化学结构构分别如下：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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