一种5f-emb-pica的合成方法
阅读说明：本技术 一种5f-emb-pica的合成方法 (Synthetic method of 5F-EMB-PICA ) 是由 赵阳 高利生 郑珲 张春水 常颖 李彭 赵彦彪 郑晓雨 杨虹贤 闻武 于 2021-01-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了式I所示5F-EMB-PICA的合成方法。该方法,包括下述步骤：1)以吲哚为前体,加入1-溴-5-氟戊烷和三氟乙酸酐进行反应,得到式Ⅱ所示的中间体1；2)在碱的作用下,使式Ⅱ所示的中间体进行反应,得到式Ⅲ所示的中间体2；3)在碱、缩合剂存在下,使式Ⅲ所示的中间体2与缬氨酸乙酯进行酰胺缩合反应,得到5F-EMB-PICA。本发明方法制备的5F-EMB-PICA经柱层析和重结晶处理,纯度大于97％,总收率38.7％。(The invention discloses a synthetic method of 5F-EMB-PICA shown in formula I. The method comprises the following steps: 1) indole is taken as a precursor, 1-bromo-5-fluoropentane and trifluoroacetic anhydride are added for reaction to obtain an intermediate 1 shown in a formula II; 2) under the action of alkali, reacting an intermediate shown in a formula II to obtain an intermediate 2 shown in a formula III; 3) in the presence of alkali and a condensing agent, the intermediate 2 shown in the formula III and valine ethyl ester are subjected to amide condensation reaction to obtain 5F-EMB-PICA. The 5F-EMB-PICA prepared by the method has purity of more than 97 percent and total yield of 38.7 percent after column chromatography and recrystallization treatment.)
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种5F-EMB-PICA的合成方法。
背景技术
5F-EMB-PICA是一种新精神活性物质，目前并没有该化合物合成方法的相关报道。出于检测的需要，可以从美国Cayman公司购买到相应的标准品，以用于5F-EMB-PICA相关检测。
发明内容
本发明的目的是提供一种5F-EMB-PICA的合成方法。
所述5F-EMB-PICA，结构式如式I所示：
本发明所提供的5F-EMB-PICA的合成方法，包括下述步骤：
1)以吲哚为前体，加入1-溴-5-氟戊烷和三氟乙酸酐进行反应，得到式Ⅱ所示的中间体1；
2)在碱的作用下，使式Ⅱ所示的中间体1进行反应，得到式Ⅲ所示的中间体2；
3)在碱、缩合剂存在下，使式Ⅲ所示的中间体2与缬氨酸乙酯进行酰胺缩合反应，得到式I所示5F-EMB-PICA。
上述方法步骤1)中，所述反应在碱性条件下进行，所述碱具体可为NaH。所述NaH与吲哚的摩尔比为1.8-2.2。
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为具体可DMF。
所述反应的反应温度为0-4℃，反应时间为1-1.5小时。
所述步骤1)中，所述吲哚为前体、1-溴-5-氟戊烷和三氟乙酸酐的摩尔比依次为1：(1.05-1.1)：(1.1-1.2)。
上述方法步骤1)还包括反应结束后的后处理步骤，具体如下：将反应结束后的反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取有机相，得到的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析得到纯化后的式Ⅱ所示的中间体1。
上述方法步骤2)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为甲醇。
所述反应在回流状态下进行，所述反应的反应温度为80-85℃，反应时间为22-24小时。
所述碱具体可为NaOH。所述NaOH与式Ⅱ所示的中间体1的摩尔比为12-15。所述NaOH可分两步加入，一部分在反应开始前以NaOH的甲醇溶液(如1mol/L)的形式加入；另一部分是在回流反应进行10-12小时(如12小时)后，在再反应体系中加入NaOH固体。
上述方法步骤2)还包括反应结束后的后处理步骤，具体如下：将反应结束后的反应液降温至室温用乙醚洗涤，将水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH为2，用乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，异丙醇重结晶得到纯化后的中间体2。
上述方法步骤3)中，所述反应的反应条件为：在室温搅拌反应10-12小时。
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为具体可DMSO。
所述步骤3)中，所述式Ⅲ所示的中间体2与缬氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1：(1.05-1.1)。
所述碱可为DIPEA。
所述缩合剂可为EDC·HCl、HOBt中的至少一种。
所述碱具体为DIPEA，所述缩合剂为EDC·HCl和HOBt，所述式Ⅲ所示的中间体2、DIPEA、EDC·HCl、HOBt的摩尔比依次为1：(4.5-5.5)：(2-2.2)：(2-2.2)。
上述方法步骤3)还包括反应结束后的后处理步骤，具体如下：将反应结束后的反应体系用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，再将有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析和异丙醇重结晶，到纯化后的5F-EMB-PICA。
本发明方法制备的产物5F-EMB-PICA经柱层析和重结晶处理，纯度大于97％，总收率38.7％。可用于开发成检测5F-EMB-PICA用的标准品。
附图说明
图1为本发明合成方法的流程图。
图2为5F-EMB-PICA的COSY图谱。
图3为5F-EMB-PICA的HMBC图谱。
图4为5F-EMB-PICA的HSQC图谱。
图5为5F-EMB-PICA的核磁氢谱。
图6为5F-EMB-PICA的核磁碳谱。
图7为5F-EMB-PICA的DEPT-135图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1、5F-EMB-PICA的合成
本实施例提供的5F-EMB-PICA的合成方法，包括以下步骤：
(1)在NaH(0.96g)的干燥DMF(40mL)悬浮液中，0℃下缓慢加入吲哚(1.41g)，搅拌10分钟。滴入1-溴-5-氟戊烷(1.57mL)，搅拌1小时。滴入三氟乙酸酐(2.65g)，搅拌1小时。反应液倒入200mL冰水中，用二氯甲烷萃取有机相，有机相用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析得到式Ⅱ所示的中间体1(3.45g，收率95％)。
(2)在中间体1(3.45g)的甲醇溶液中加入NaOH的甲醇溶液(1mol/L,17.2mL)，80℃回流12小时，添加NaOH固体(4.6g)，回流10小时。降温至室温用乙醚洗涤，将水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH为2。用乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，异丙醇重结晶得到中间体2(1.95g，收率68％)。
(3)在反应瓶中依次加入中间体2(0.75g)、缬氨酸乙酯盐酸盐(0.58g)、EDC·HCl(1.16g)、HOBt(0.81g)和DMSO(5mL)，滴入DIPET(25mL)，搅拌10小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，粗产物经硅胶柱层析和异丙醇重结晶得到最终产物(0.675g，收率60％)。
最终产物5F-EMB-PICA的经液相色谱归一化含量测定，纯度大于97％，总体收率38.7％。
经结构确证(相关图谱见图2-7)，所制备的化合物确为目标化合物5F-EMB-PICA。
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