一种fso2n3在制备重氮试剂中的应用

文档序号：548119 发布日期：2021-06-04 浏览：16次 >En<

阅读说明：本技术 一种fso2n3在制备重氮试剂中的应用 (FSO (free space optical output)2N3Application in preparing diazo reagent ) 是由梁玉飞董佳家于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种FSO-2N-3在制备重氮试剂中的应用。本发明的应用包括如下步骤：在碱的存在下,将FSO-2N-3与如式2所示的丙酮基磷酸二甲酯进行如下所示的反应,得到Bestmann-Ohira和/或Seyferth-Gilbert试剂即可。本发明的应用,半小时内可以高产率地得到Seyferth-Gilbert试剂和/或者Bestmann-Ohira试剂,而且反应生成的两种混合试剂无需分离,一锅法直接应用于末端炔类化合物的合成。和/或(The invention discloses an FSO 2 N 3 Application in preparing diazo reagent. The application of the invention comprises the following steps: in the presence of a base, adding FSO 2 N 3 And acetone-based dimethyl phosphate shown as a formula 2 to obtain Bestmann-Ohira and/or Seyforth-Gilbert reagent. The Seyferth-Gilbert reagent and/or the Bestmann-Ohira reagent can be obtained with high yield within half an hour by applying the method, and two mixed reagents generated by the reaction are not required to be separated, and the method is directly applied to synthesis of terminal alkyne compounds by a one-pot method. And/or)

一种FSO2N3在制备重氮试剂中的应用

技术领域

本发明涉及一种FSO₂N₃在制备重氮试剂中的应用。

背景技术

Bestmann-Ohira试剂，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯^[1]，是一种实用、耐贮存的商品化的试剂。该试剂可以在温和的碱性条件下，促进醛类与相应的末端炔烃的同系化，并且它还可以与偶极性物质进行1,3-偶极环加成反应，生成膦酰基含氮杂环化合物。

该试剂的发展始于20世纪70年代早期，在1969，Regitz和Anschütz^[2]报道了一种P-(重氮甲基)磷酸二乙酯的制备，该方法以(甲酰基甲基)磷酸二乙酯为原料，通过乙醇钾生成烯醇式，再与对甲苯磺酰叠氮反应得到，然而该制备方法缺乏实用性。1970年，Seyferth和Marmor以N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺为原料，经过溴化、Michaelis-Arbuzov膦酸酯化、脱邻苯二甲酰化、以及重氮化四个步骤得到P-(重氮甲基)磷酸二甲酯，产率为46％。1977年，Colvin等人报道了P-(重氮甲基)磷酸二甲酯可以将芳香族羰基化合物转化成相应的同系炔类化合物。后来，Gilbert和Weerasooriya受Colvin等人的启发下，详细地研究了P-(重氮甲基)磷酸二甲酯将羰基化合物转化成相应的同系炔类化合物的反应机制和反应性，并将底物适用性拓展到芳香族、脂肪类羰基化合物的转化。因为该方法在合成末端炔类化合物的普适性，该方法被统一命名为Seyferth-Gilbert同质化增碳反应。此后，P-(重氮甲基)磷酸二甲酯被称为Seyferth-Gilbert试剂。但该试剂的主要缺点是：1)不易制备，合成需要四步反应；2)稳定性差；3)反应需要强碱，因此也限制了其应用。

1984年，Vandewalle及其同事报道了一种高效简便制备(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯的方法。他们以丙酮基磷酸二甲酯为原料，钠氢作碱，在THF/苯溶液中，对甲苯磺酰叠氮为重氮转移试剂，反应以80％的产率得到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯。1989年，Ohira发现Seyferth-Gilbert试剂的阴离子可以由(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯在轻度碱性条件下原位产生。几年后，Bestmann及其同事对(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯作为取代Seyferth-Gilbert试剂在同质化增碳反应上进行研究。并提出进一步改进方案，在丙酮基磷酸二甲酯上原位生成该试剂，一锅法直接用于炔类化合物的合成，同样得到可观的应用。因为(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯的实用性和储备稳定性，于是被称为Bestmann-Ohira试剂，也广泛销售于市场。2006年，Pietruszka和Witt报道以4-乙酰氨基苯磺酰叠氮作为重氮转移试剂，用于制备Bestmann-Ohira试剂，产率77％(40-50克规模)。2014年，Jepsen和Kristensen也报道一种以咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(ImSO₂N₃·HCl)为重氮转移试剂，原位制备Bestmann-Ohira试剂，一锅法直接应用到末端炔类化合物的制备。

因此，现有的合成Bestmann-Ohira试剂的方案大多是以丙酮基磷酸二甲酯为原料，以类似对甲基苯磺酰基叠氮化物(TsN₃)、4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(p-ABSA)、咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐(ImSO₂N₃·HCl)等为重氮转移试剂反应制备。这些重氮转移试剂稳定性较差，在制备、贮存、运输等过程中容易引起爆炸等危险。而且这些磺酰叠氮化合物都是有机分子，反应碱条件大多较强，反应时长，产率不高，后处理复杂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术合成Seyferth-Gilbert试剂和Bestmann-Ohira试剂存在所用重氮转移试剂稳定性较差、反应碱性条件大多较强，反应时长，产率不高和后处理复杂等缺陷，而提供了一种FSO₂N₃在制备重氮试剂中的应用。通过该应用，反应时使用不同的碱，半小时内可以高产率地得到Seyferth-Gilbert试剂或者Bestmann-Ohira试剂，而且后处理简单，仅需要通过过滤和萃取步骤即可得到纯的产物。而反应生成的两种混合试剂无需分离，一锅法直接应用于末端炔类化合物的合成。

本发明提供了一种FSO₂N₃在制备Bestmann-Ohira和/或Seyferth-Gilbert试剂中的应用，其包括如下步骤：在溶剂中，在碱的存在下，将FSO₂N₃与如式2所示的丙酮基磷酸二甲酯进行如下所示的反应，得到Bestmann-Ohira(如式3所示)和/或Seyferth-Gilbert试剂(如式4所示)即可；

所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，例如，醚类溶剂(例如，MTBE(甲基叔丁基醚)和/或THF(四氢呋喃))、醇类溶剂(例如，甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种)、腈类溶剂(例如，乙腈)、芳烃类溶剂(例如，甲苯)、酰胺类溶剂(例如，DMF(N,N-二甲基甲酰胺))、砜类溶剂(例如，DMSO(二甲基亚砜))和吡咯烷酮类溶剂(例如，NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮))中的一种或多种，优选为醚类溶剂。

所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式2所示的丙酮基磷酸二甲酯的体积摩尔比为2.0L/mol～8.0L/mol，例如，5.0L/mol。

所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，可为有机碱或无机碱。

所述的有机碱优选为叔胺类碱，例如，DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)和Et₃N中的一种或多种；更优选为DBU。

所述的无机碱优选为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱土金属的碳酸盐和碱土金属的氧化物中的一种或多种。所述的碱金属的碳酸盐优选为NaCO₃、K₂CO₃和CsCO₃中的一种或多种。所述的碱金属的碳酸氢盐优选为NaHCO₃和/或KHCO₃。所述的碱土金属的碳酸盐优选为MgCO₃。所述的碱土金属的氧化物优选为MgO。所述的无机碱更优选K₂CO₃和/或MgO。

所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式2所示的丙酮基磷酸二甲酯的摩尔比值为1.5～4.5，例如，2.0～3.75。

所述的FSO₂N₃可为本领域常规的形式，例如FSO₂N₃与有机溶剂形成的溶液形式，所述的有机溶剂为醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选为MTBE和/或THF。所述的溶液中，所述的FSO₂N₃的摩尔浓度优选为350mM～500mM，例如，435mM、480mM、479mM、484mM、470mM或400mM。

所述的FSO₂N₃的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与如式2所示的丙酮基磷酸二甲酯的摩尔比值为1.0～2.0，例如，1.2或1.25。

在所述的应用的某一方案中，优选包括如下步骤：向丙酮基磷酸二甲酯、所述的溶剂和所述的碱形成的混合溶液中加入FSO₂N₃，进行所述的反应即可。

所述的反应的温度为此类反应的常规温度，优选为室温。

所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式2所示的丙酮基磷酸二甲酯消失或其含量不再变化时为反应结束。所述的反应的时间优选0.5～2.0小时，例如，0.5小时。

在本发明一优选实施方案中，当所述的碱为DBU时，得到Bestmann-Ohira试剂。较佳地，所述的溶剂为所述的醚类溶剂。

在本发明一优选实施方案中，当所述的碱为MgO、KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、DIPEA和MgCO₃中的一种或多种时，得到Seyferth-Gilbert试剂。较佳地，所述的碱为MgO。较佳地，所述的溶剂为所述的醚类溶剂。

在本发明一优选实施方案中，当所述的碱为Et₃N和/或K₂CO₃时，得到Bestmann-Ohira试剂和Seyferth-Gilbert试剂的混合物。较佳地，所述的碱为K₂CO₃。较佳地，所述的混合物中，所述的Bestmann-Ohira试剂和Seyferth-Gilbert试剂的摩尔比为1:3。较佳地，所述的溶剂为所述的醚类溶剂。

所述的反应还可包括后处理。所述的后处理优选包括如下步骤：浓缩，加入有机溶剂(例如卤代烃类溶剂(又例如二氯甲烷))和水稀释反应液，分液，萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩。当所述的反应液含有沉淀时，所述的分液前优选包括过滤的操作。

本发明还提供了一种如式B所示的末端炔类化合物的制备方法，其包括如下步骤：(1)在溶剂中，在碱的存在下，将FSO₂N₃与丙酮基磷酸二甲酯进行如下所示的反应得到Bestmann-Ohira试剂和/或Seyferth-Gilbert试剂即可；(2)在甲醇中，在K₂CO₃和/或DBU的存在下，将步骤(1)中得到的Bestmann-Ohira试剂和/或Seyferth-Gilbert试剂与含如式A所示的结构片段的醛类化合物进行如下所示的增碳反应，得到含如式B所示的结构片段末端炔类化合物即可；

所述的步骤(1)的方法和条件如前所述。

所述的步骤(1)制备得到的Bestmann-Ohira试剂和/或Seyferth-Gilbert试剂可不经过处理，直接用于步骤(2)。

步骤(2)中，所述的甲醇的用量可为本领域常规的用量，优选其与含如式A所示的结构片段的醛类化合物的体积摩尔比为1.0L/mol～10.0L/mol，例如，5.0L/mol。

步骤(2)中，所述的K₂CO₃和/或DBU的用量可为本领域常规的用量，优选其与含如式A所示的结构片段的醛类化合物的摩尔比值为1.2～3.0，例如，2.0。

步骤(2)中，所述的含如式A所示的结构片段的醛类化合物的用量可为本领域常规的用量，优选其与如式2所示化合物的摩尔比值为0.5～1.0，例如，0.83。

步骤(2)中，所述的增碳反应的温度为此类反应的常规温度，优选为室温。

步骤(2)中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物如式A所示的醛类化合物消失时为反应终点。所述的反应时间优选3～15小时，例如，15小时。

步骤(2)还可包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：所述的增碳反应结束后，用酸调节反应体系的pH为6～7。所述的酸可为本领域该类后处理中常规的酸，例如，磷酸，优选为4M的磷酸。

所述的含如式A所示的结构片段的醛类化合物可为本领域该类反应中常规的醛类化合物，例如，芳香族醛类化合物或者脂肪族醛类化合物。

在某一方案中，所述的含如式A所示的结构片段的醛类化合物如式A-1所示，相应地得到含所述的如式B所示结构片段的末端炔类化合物如式B-1所示：

其中，R为C₆-C₃₀芳基、被一个或多个R¹取代的C₆-C₃₀芳基、5-14元杂芳基、被一个或多个R²取代的5-14元杂芳基、C₁～C₂₀烷基、或被一个或多个R³取代的C₁～C₂₀烷基；所述的5-14元杂芳基、或被一个或多个R²取代的5-14元杂芳基里的5-14元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；当存在多个取代基取代时，所述的取代基相同或不同；

所述的R¹、R²和R³独立地选自下列取代基：卤素、卤素取代的C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素取代的C₁～C₄烷氧基、苯基和C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基。

所述的C₆-C₃₀芳基和被一个或多个R¹取代的C₆-C₃₀芳基里的C₆-C₃₀芳基优选为C₆-C₁₀芳基，更优选为苯基。

所述的5-14元杂芳基、或被一个或多个R²取代的5-14元杂芳基里的5-14元杂芳基优选为5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个；更优选为噻唑基(例如，)或呋喃基(例如，)。

所述的C₁～C₂₀烷基和被一个或多个R³取代的C₁～C₂₀烷基里的C₁～C₂₀烷基独立地优选为C₁～C₄烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。

所述的C₁～C₄烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。

所述的C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基中的C₁～C₄烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。

所述的C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基中的C₁～C₄烯基优选为乙烯基、丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基或异丁烯基。

所述的C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基优选为

所述的卤素、卤素取代的C₁～C₄烷基和卤素取代的C₁～C₄烷氧基里的卤素优选为氟、氯、溴或碘；例如氟、氯或溴。

所述的卤素取代的C₁～C₄烷基和卤素取代的C₁～C₄烷氧基里的卤素取代的个数可为1个、2个或3个，例如3个。

所述的卤素取代的C₁～C₄烷基优选为三氟甲基。

所述的卤素取代的C₁～C₄烷氧基优选为三氟甲氧基。

在一些优选技术方案中，所述的含如式A所示的结构片段的醛类化合物及相应的含所述的如式B所示结构片段的末端炔类化合物为以下任一组结构：

本发明还提供了一种含如式I所示的结构片段的化合物的制备方法，其包括如下步骤：(i)在溶剂中，在碱的存在下，将FSO₂N₃与丙酮基磷酸二甲酯进行如下所示的反应得到Bestmann-Ohira试剂和/或Seyferth-Gilbert试剂即可；(ii)在甲醇中，在K₂CO₃和/或DBU的存在下，将步骤(i)中得到的Bestmann-Ohira试剂和/或Seyferth-Gilbert试剂与含如式A所示的结构片段的醛类化合物进行如下所示的增碳反应，得到含如式B所示的结构片段末端炔类化合物即可；(iii)在溶剂中，在一价铜催化剂的存在下，将含有如式B所示结构片段的末端炔类化合物的反应液与含如式C所示的叠氮化合物进行如下所示的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition)反应，得到含如式I所示的结构片段的化合物即可；

所述的步骤(i)和步骤(ii)的方法和条件均如前所述。

步骤(iii)中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

步骤(iii)中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与含如式C所示的叠氮化合物的体积摩尔比为1.0L/mol～10.0L/mol，例如，5.0L/mol。

步骤(iii)中，所述的含如式C所示的叠氮化合物与含如式A所示的结构片段的醛类化合物的摩尔比值可为本领域进行此类反应的常规摩尔比值，优选为1.0～1.5，例如，1.0。

步骤(iii)中，所述的一价铜催化剂可为本领域进行此类反应的常规一价铜催化剂，优选为卤代亚酮或者二价铜盐经过还原剂进行还原所得。所述的卤代亚铜可为碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜中的一种或多种。所述的二价铜盐优选为硫酸铜。所述的还原剂可为抗坏血酸钠。所述的抗坏血酸钠优选以抗坏血酸钠水溶液的形式加入。所述的抗坏血酸钠水溶液的摩尔浓度为0.1～1.0mol/L，例如，0.5mol/L。

步骤(iii)中，所述的一价铜催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与含如式A所示的结构片段的醛类化合物的摩尔比值为0.1～1.0，例如，0.2。

当所述的一价铜催化剂为二价铜盐经过还原剂进行还原所得时，所述的二价铜盐与含如式A所示的结构片段的醛类化合物的摩尔比值优选为0.1～1.0，例如，0.2。所述的还原剂与二价铜盐的摩尔比值优选为1.0～10.0，例如，5.0。

步骤(iii)中，所述的反应的温度优选为30℃～80℃，例如，50℃。

步骤(iii)中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以含有如式B所示结构片段的末端炔类化合物消失时为反应终点。所述的反应时间优选3.0～11.0小时，例如，3.0小时、5.0小时、8.0小时或11.0小时。

步骤(iii)中，所述的反应的后处理优选包括如下步骤：用水稀释，有机溶液萃取水相，合并有机相，干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化得到如式I所示的化合物。

某一方案中，所述的含如式A所示的结构片段的醛类化合物如式A-1所示，相应地得到的含所述的如式B所示结构片段的末端炔类化合物如式B-1所示，所述的含如式I所示结构片段的化合物如式I-1所示：

所述的C₆-C₃₀芳基和被一个或多个R¹取代的C₆-C₃₀芳基里的C₆-C₃₀芳基优选为C₆-C₁₀芳基，更优选为苯基。

所述的C₁～C₄烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。

所述的C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基中的C₁～C₄烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或异丁基。

所述的C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基中的C₁～C₄烯基优选为乙烯基、丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基或异丁烯基。

所述的C₁～C₄烷基取代的C₁～C₄烯基优选为

所述的卤素、卤素取代的C₁～C₄烷基和卤素取代的C₁～C₄烷氧基里的卤素优选为氟、氯、溴或碘；例如氟、氯或溴。

所述的卤素取代的C₁～C₄烷基和卤素取代的C₁～C₄烷氧基里的卤素取代的个数可为1个、2个或3个，例如3个。

所述的卤素取代的C₁～C₄烷基优选为三氟甲基。

所述的卤素取代的C₁～C₄烷氧基优选为三氟甲氧基。

步骤(iii)中，所述的含如式C所示的叠氮化合物可为

在一些优选技术方案中，当所述的含如式C所示的叠氮化合物为时，所述的含如式A所示的结构片段的醛类化合物、相应的含所述的如式B所示结构片段的末端炔类化合物以及所述的含如式I所示结构片段的化合物为以下任一组结构：

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中，所用的化合物5的制备可参考文献：Nature 574,86–89(2019)doi:10.1038/s41586-019-1589-1，其它所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的室温为10～35℃。

本发明的积极进步效果在于：

通过氟磺酰叠氮(FSO₂N₃)，反应时使用不同的碱，半小时内可以高产率地得到Seyferth-Gilbert试剂或者Bestmann-Ohira试剂，而且后处理简单，仅需要通过过滤和萃取步骤即可得到纯的产物。而反应生成的两种混合试剂无需分离，一锅法直接应用于末端炔类化合物的合成。

附图说明

图1为实施例4的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图2为实施例4-1的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图3为实施例4-2的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图4为实施例4-3的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图5为实施例4-4的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图6为实施例4-5的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图7为实施例4-6的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图8为实施例4-7的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图9为实施例4-8的重氮转移反应结束后测得的³¹P谱图。

图1～图9中，³¹P位移在22.44～22.52的峰为 ³¹P位移在14.28～14.58的峰为 ³¹P位移在23.32～23.38的峰为

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1氟磺酰叠氮溶剂(FSO₂N₃/MTBE)的制备

向250mL圆柱形塑料瓶中加入NaN₃[化合物7](1.96g,30mmol)、蒸馏水(70mL)和甲基叔丁基醚(60mL)。将1-(氟磺酰基)-2-3-二甲基-1H-咪唑三氟甲磺酸盐[化合物6](11.10g，36mmol)完全溶解在乙腈(4mL)中，并将得到的粘稠溶液在冰水浴条件下快速加入到剧烈搅拌的NaN₃/H₂O/MTBE混合物中。将反应混合物在冰水浴条件下剧烈搅拌10分钟，然后将混合物倒入玻璃分液漏斗中。在室温下，将混合物在漏斗中充分的静置，然后进行相分离。留取含有FSO₂N₃的有机相于密封的塑料瓶，置于阴凉的试剂柜中至少12小时。用塑料移液管除去放置期间期间静置产生的橙红色残留水相，无色有机相,即FSO₂N₃/MTBE溶液(因为每次制备浓度略微差异，放置久了也会有变化，浓度范围在350mM～500mM)，通过¹⁹F NMR测量FSO₂N₃/MTBE溶液的浓度和产率后，就可以直接使用。

实施例2 Bestmann-Ohira试剂的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](335.6mg,2.0mmol)、四氢呋喃(10mL)和DBU(603.4mg,4.0mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(5.5mL,435mM,2.4mmol)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。停止反应，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和水(30mL)稀释后分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，即可得黄色透亮液体(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯[化合物3](375.3mg,收率98％)。

黄色透亮液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.84(d,J＝11.9Hz,6H),2.26(s,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ189.84,189.71,53.56,53.51,27.06；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ14.25；LC-MS(t_R):0.699min,ESI-MS(m/z):151。

实施例3 Seyferth-Gilbert试剂的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](335.6mg,2.0mmol)、四氢呋喃(10mL)和MgO(164.3mg,4.0mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(5.5mL，435mM,2.4mmol)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。停止反应，过滤沉淀，旋蒸浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和水(30mL)稀释后分离有机相，水相用二氯甲烷(20mL×5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，即可得黄色透亮液体P-(重氮甲基)磷酸二甲酯[化合物4](290.8mg，收率97％)。

黄色透亮液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.76(d,J＝11.9Hz,7H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ53.00,52.95,29.22,23.88；³¹P NMR(162MHz,CDCl₃)δ22.58；LC-MS(t_R):0.902min,ESI-MS(m/z):193。

实施例4 Bestmann-Ohira和Seyferth-Gilbert混合试剂的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](166.1mg,1.0mmol)、四氢呋喃(5mL)和K₂CO₃(276.4mg，2.0mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(2.5mL，480mM,1.2mmol)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。³¹P NMR定性可以得知得到[化合物3]和[化合物4]两种试剂，通过核磁积分得知，二者摩尔比为1:3。³¹P NMR(162MHz,THF)δ22.44,14.28.外标：磷酸。

采用实施例4的反应条件，将其中的K₂CO₃分别替换为如下所示的表1中的碱

KHCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、Et₃N、DIPEA、DBU、MgO或MgCO₃，其它条件及参数不变，采用³¹PNMR定性，结果如附图。其中，测试条件：³¹P NMR(32MHz,THF)，外标：磷酸

表1

实施例5筛选反应条件：

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](332μL,2.4mmol)、溶剂(10.0mL)和Base A(5.0mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(6.0mL,485mM,2.88mmol)。常温搅拌60分钟，TLC监测反应完成。取间氰基苯甲醛(264.6mg,2.0mmol)溶于甲醇(10mL)中，将溶液加入反应中，再加入Base B(4.0mmol)，室温反应15小时。通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系过滤，使用二氯甲烷洗涤滤饼，有机相浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：石油醚＝1:4，产物R_f＝0.35)得到淡黄色固体间氰基苯乙炔。收率根据所用的溶剂、Base A和Base B不同，具体见表2。从表2可以看出，当溶剂为THF，Base A和Base B都为K₂CO₃时，收率最高，为88％。

淡黄色固体,m.p.43.6-45.6℃,223.7mg,产率88％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.56(m,3H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),3.19(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ136.16,135.38,132.02,129.31,123.70,117.85,112.86,81.16,79.92.

表2

其中，表2中，“ND”表示未检测到产物。

实施例6 3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.5mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.50mL,479mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取对溴基苯甲醛[化合物8](93.0mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取[化合物5](217.2mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.3mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为鹅黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应8小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝50:1，产物R_f＝0.50)得到黄色固体3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯[化合物9](269.1mg,87％)。

黄色固体,m.p.160.0-163.6℃,269.1mg,产率87％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.32(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.21(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.10(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.05-6.97(m,2H),5.37(s,1H),4.84-4.72(m,2H),4.66(q,J＝3.9,3.3Hz,2H),4.09-3.96(m,4H),3.59(d,J＝0.8Hz,3H),2.27(s,3H),1.17(td,J＝7.1,0.8Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.96,167.21,147.05,145.62,144.47,144.23,132.40,132.14,131.53,129.33,129.32,127.48,127.27,126.93,122.32,120.51,103.90,102.03,69.16,68.14,59.96,50.85,50.17,37.33,19.34,14.30；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₈H₂₉BrClN₄O₅:615.1004[M+H]⁺,实际值:615.1004.

实施例7 3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(310.5mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.50mL,479mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取间三氟甲氧基苯甲醛[化合物10](95.3mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.5mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(98.4mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应3小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝50:1，产物R_f＝0.42)得到米白色固体3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物11](263.8mg,85％)。

米白色固体,m.p.132.0-135.8℃,263.8mg,产率85％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.10(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),5.37(s,1H),4.85–4.73(m,2H),4.67(d,J＝5.3Hz,2H),4.03(qd,J＝7.1,5.3,2.6Hz,4H),3.59(s,3H),2.28(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.98,167.23,149.84,146.72,145.63,144.46,144.24,132.44,132.40,131.53,130.48,129.32,127.49,126.93,124.39,124.04,121.83,120.93,120.67,119.27,118.28,116.71,103.92,102.05,69.16,68.15,59.97,50.85,50.22,37.33,19.31,14.29；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₉H₂₉ClF₃N₄O₆:621.1722[M+H]⁺,实际值:621.1723.

实施例8 3-乙基-5-甲基2-((2-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.3mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.49mL,484mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取苄基甲醛[化合物12](61.0mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.4mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.2mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应8小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝50:1，产物R_f＝0.48)得到棕黄色粘稠液体3-乙基-5-甲基2-((2-(4-苄基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物13](230.2mg,84％)。

棕黄色粘稠液体,230.2mg,产率84％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.27(m,4H),7.25-7.20(m,3H),7.15-7.07(m,2H),7.03(tt,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.38(s,1H),4.80-4.68(m,2H),4.54(t,J＝5.0Hz,2H),4.11(s,2H),4.03(dtdt,J＝10.9,6.4,3.7,2.3Hz,2H),3.94(dq,J＝10.2,5.3Hz,2H),3.61(d,J＝1.5Hz,3H),2.30(d,J＝1.5Hz,3H),1.17(td,J＝7.1,1.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.94,167.13,145.67,144.63,144.40,138.81,132.26,131.43,129.19,128.66,127.36,126.86,126.59,122.24,103.71,101.75,69.08,68.05,59.83,50.75,49.86,37.16,32.21,19.28,14.23；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₉H₃₂ClN₄O₅:551.2056[M+H]⁺,实际值:551.2053.

实施例9 3-乙基-5-甲基-4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(2,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.5mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.49mL,484mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取2,5-二氟苯甲醛[化合物14](71.0mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.7mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.1mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应3小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝100:1，产物R_f＝0.37)得到米白色固体3-乙基-5-甲基-4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(2,5-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物15](274.0mg,96％)。

米白色固体,m.p.165.7-166.4℃,274.0mg,产率96％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08-7.97(m,2H),7.32(ddd,J＝7.7,1.8,0.9Hz,1H),7.21(dt,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.05-6.95(m,3H),5.37(s,1H),4.84-4.72(m,2H),4.70(dt,J＝6.4,2.6Hz,2H),4.10–3.96(m,4H),3.59(d,J＝0.9Hz,3H),2.27(s,3H),1.17(td,J＝7.1,0.9Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.95,167.16,160.31,160.29,157.90,157.88,156.40,153.98,153.95,145.66,144.44,144.20,140.61,132.33,131.48,129.25,127.43,126.92,123.83,123.70,119.92,119.83,119.76,119.67,117.09,117.01,116.84,116.76,116.08,115.99,115.83,115.74,114.09,114.05,113.83,113.79,103.90,101.93,69.15,68.13,59.92,50.82,50.16,37.20,19.21,14.28；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₈H₂₈ClF₂N₄O₅:573.1711[M+H]⁺,实际值:573.1706.

实施例10 3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.0mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.50mL,480mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取邻溴苯甲醛[化合物16](93.2mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.3mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.6mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应11.0小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝100:1，产物R_f＝0.28)得到黄色固体3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物17](283.9mg,92％)。

黄色固体,m.p.55.4-60.0℃,283.9mg,产率92％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H),8.15(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.66(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.33(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.11(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),5.37(s,1H),4.85-4.74(m,2H),4.70(dd,J＝6.0,3.9Hz,2H),4.10-3.99(m,4H),3.59(d,J＝0.8Hz,3H),2.28(s,3H),1.17(td,J＝7.1,0.8Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.95,167.17,145.69,144.53,144.31,133.63,132.30,131.47,130.98,130.56,129.58,129.23,127.86,127.41,126.94,121.13,103.88,101.91,69.19,68.15,59.90,50.80,50.12,37.18,19.35,14.28；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₈H₂₉BrClN₄O₅:615.1004[M+H]⁺,实际值:615.1005.

实施例11 3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(2-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.7mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.50mL,480mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取3,7-二甲基辛-6-烯醛[化合物18](77.2mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.8mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.8mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应5小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝100:1，产物R_f＝0.30)得到米白色固体4-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(2,6-二甲基庚-5-烯-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物19](189.4mg,65％)。

米白色固体,m.p.84.8-86.3℃,189.4mg,产率65％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(dd,J＝8.0,2.1Hz,2H),7.21(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.11(td,J＝7.4,1.4Hz,2H),7.03(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),5.38(s,1H),5.11-5.04(m,1H),4.83-4.70(m,2H),4.58(dd,J＝6.2,3.9Hz,2H),4.02(qdd,J＝15.5,8.4,4.4Hz,4H),3.60(s,3H),2.75(dd,J＝14.4,5.7Hz,1H),2.55(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),2.34(s,3H),2.00(ddt,J＝22.1,14.6,7.3Hz,3H),1.90-1.77(m,2H),1.40(ddd,J＝19.3,10.8,5.9Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.99,167.23,145.75,144.73,144.43,132.37,131.53,131.44,129.27,127.42,126.92,124.56,122.04,103.87,101.80,69.27,68.20,59.90,50.82,49.85,37.24,36.76,33.07,25.77,25.59,19.41,17.73,14.31；HRMS(ESI,m/z):计算值C₃₁H₄₂ClN₄O₅:585.2838[M+H]⁺,实际值:585.2837.

实施例12 3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.5mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.535mL,470mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取3,5-二(三氟甲基)苯甲醛[化合物20](121.2mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应13小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.4mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.5mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应3小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：石油醚：丙酮＝4:6:0.4，产物R_f＝0.23)得到米白色固体3-乙基-5-甲基2-((2-(4-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物21](266.1mg,79％)。

米白色固体,m.p.159.7-161.3℃,266.1mg,产率79％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33-8.27(m,2H),8.03(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.22(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.03(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.97(s,1H),5.38(s,1H),4.86-4.74(m,2H),4.74-4.67(m,2H),4.13-3.97(m,4H),3.60(s,3H),2.30(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.97,167.20,145.51,145.36,144.31,144.08,132.89,132.63,132.55,132.43,132.22,131.89,131.54,129.34,127.51,127.31,126.88,125.65,124.60,121.88,121.80,121.76,121.72,121.57,119.17,103.92,102.07,69.07,68.17,59.98,50.85,50.38,37.39,19.34,14.25；HRMS(ESI,m/z):计算值C₃₀H₂₈ClF₆N₄O₅:673.1647[M+H]⁺,实际值:673.1647.

实施例13 3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.2mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.54mL,470mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取对三氟甲基苯甲醛[化合物22](88.0mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应13小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.7mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.9mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应3小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝100:1，产物R_f＝0.33)得到米白色固体3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物23](258.0mg,85％)。

米白色固体,m.p.178.7-179.3℃,258.0mg,产率85％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99-7.91(m,3H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.10(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.03(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),6.99(s,1H),5.37(s,1H),4.85-4.73(m,2H),4.69(td,J＝4.6,2.0Hz,2H),4.10-3.96(m,4H),3.59(d,J＝0.6Hz,3H),2.28(s,3H),1.21-1.13(m,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.96,167.18,146.65,145.59,144.43,144.21,133.84,132.39,131.51,130.31,129.99,129.31,127.48,126.90,126.01,125.97,125.93,125.87,125.46,122.76,121.24,103.87,102.03,69.11,68.14,59.95,50.83,50.21,37.33,19.31,14.26；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₉H₂₉ClF₃N₄O₅:605.1773[M+H]⁺,实际值:605.1773.

实施例14 3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.5mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.80mL,400mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取间氯苯甲醛[化合物24](70.9mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应13小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.9mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(100.1mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应6小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝200:1，产物R_f＝0.52)得到米白色固体3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物25](253.0mg,89％)。

米白色固体,m.p.132.8-135.0℃,253.0mg,产率89％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),7.83(t,J＝1.8Hz,1H),7.73(dt,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.21(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.37(s,1H),4.84-4.73(m,2H),4.67(td,J＝4.4,1.8Hz,2H),4.10-3.97(m,4H),3.59(s,3H),2.28(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.95,167.17,146.74,145.62,144.45,144.24,134.89,132.35,132.14,131.50,130.29,129.27,128.35,127.45,126.92,125.74,123.79,120.85,103.86,102.00,69.13,68.11,59.93,50.81,50.16,37.29,19.31,14.28；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₈H₂₉Cl₂N₄O₅:571.1510[M+H]⁺,实际值:571.1510.

实施例15 3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.3mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.80mL,400mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取间氯苯甲醛[化合物26](71.0mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应13小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.6mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.6mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应11.0小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝200:1，产物R_f＝0.46)得到米白色固体3-乙基-5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(2-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物27](246.2mg,86％)。

米白色固体,m.p.128.9-130.1℃,246.2mg,产率86％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33–8.25(m,2H),7.46(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.21(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.02(td,J＝7.6,1.8Hz,2H),5.37(s,1H),4.85–4.74(m,2H),4.70(dd,J＝6.2,3.8Hz,2H),4.10–3.97(m,4H),3.59(s,3H),2.27(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.93,167.15,145.69,144.52,144.29,144.19,132.30,131.46,131.12,130.28,129.76,129.25,129.22,128.97,127.40,127.32,126.92,124.01,103.87,101.91,69.18,68.13,59.88,50.78,50.08,37.18,19.27,14.27；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₈H₂₉Cl₂N₄O₅:571.1510[M+H]⁺,实际值:571.1510.

实施例16 3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.3mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.80mL,400mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取噻唑-2-甲醛[化合物28](57.1mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应14小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.3mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.3mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应3小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝100:1，产物R_f＝0.20)得到黄色固体3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物29](202.0mg,74％)。

黄色固体,m.p.104.6-106.4℃,202.0mg,产率74％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(s,1H),7.90(s,1H),7.42(s,1H),7.31(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.11(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.02(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),6.93(s,1H),5.36(s,1H),4.84-4.72(m,2H),4.72-4.67(m,2H),4.09-3.96(m,4H),3.59(d,J＝1.7Hz,3H),2.27(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.90,167.12,145.62,144.26,144.22,132.24,131.42,129.19,127.40,126.93,121.74,103.83,102.08,68.99,68.02,59.90,50.79,50.33,37.12,19.25,14.24；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₅H₂₇ClN₅O₅S:544.1416[M+H]⁺,实际值:544.1416.

实施例17 3-乙基-5-甲基2-(2-(4-(5-溴呋喃-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-4-(2-氯苯基)基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](83μL,0.6mmol)、四氢呋喃(2.5mL)和K₂CO₃(311.2mg,2.25mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(1.80mL,400mM,0.75mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取5-溴呋喃-2-甲醛[化合物30](87.5mg,0.5mmol)溶于甲醇(2.5mL)中，将溶液加入反应中，室温反应14小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(217.4mg,0.5mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(99.4mg,0.5mmol)溶解在蒸馏水(2.5mL)中，并加入硫酸铜溶液(500μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应5小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(20mL)稀释，使用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，二氯甲烷：甲醇＝100:1，产物R_f＝0.42)得到黄色固体3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(噻唑-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物31](202.0mg,73％)。

黄色固体,m.p.91.4-93.6℃,220.1mg,产率73％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.32(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.12(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.03(td,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(d,J＝3.4Hz,1H),6.42(dd,J＝3.4,0.7Hz,1H),5.37(s,1H),4.84-4.71(m,2H),4.66(dt,J＝6.2,2.5Hz,2H),4.03(dddt,J＝14.4,10.7,6.7,4.0Hz,4H),3.60(s,3H),2.29(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.95,167.17,147.89,145.62,144.36,144.22,139.84,132.31,131.47,129.25,127.45,126.94,121.80,120.19,113.36,109.29,103.88,102.03,69.08,68.07,59.94,50.84,50.17,37.19,19.30,14.28；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₆H₂₇BrClN₄O₆:605.0797[M+H]⁺,实际值:605.0799.

实施例18 3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](166μL,1.2mmol)、四氢呋喃(5.0mL)和K₂CO₃(622.1mg,4.5mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(3.2mL,450mM,1.44mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取3,4,5-三甲氧基苯甲醛[化合物32](196.5mg,1.0mmol)溶于甲醇(5.0mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(434.9mg,1.0mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(198.0mg,1.0mmol)溶解在蒸馏水(5.0mL)中，并加入硫酸铜溶液(1000μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应5小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(50mL)稀释，使用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，丙酮：石油醚＝3:7，产物R_f＝0.33)得到黄色固体3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-6-甲基-2-((2-(4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物33](348.4mg,56％)。

黄色固体,m.p.63.4-68.0℃,348.4mg,产率56％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.21(dt,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.11(dt,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.07(d,J＝0.9Hz,2H),7.02(tdd,J＝7.3,1.8,0.9Hz,1H),6.98(s,1H),5.37(s,1H),4.84-4.73(m,2H),4.67(dd,J＝6.2,3.8Hz,2H),4.06-3.98(m,4H),3.92(d,J＝0.9Hz,6H),3.88(d,J＝0.9Hz,3H),3.59(d,J＝0.9Hz,3H),2.29(s,3H),1.17(td,J＝7.1,0.9Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.89,167.12,153.66,147.85,145.54,144.47,144.21,138.21,132.26,131.43,129.20,127.40,126.85,125.92,120.24,103.75,102.92,101.86,69.13,68.01,60.92,59.86,56.21,50.75,50.04,37.19,19.25,14.21；HRMS(ESI,m/z):计算值C₃₁H₃₆ClN₄O₈:627.2216[M+H]⁺,实际值:627.2217.

实施例19 3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备

向50mL单口蛋型瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯[化合物2](166μL,1.2mmol)、四氢呋喃(5.0mL)和K₂CO₃(622.2mg,4.5mmol)，最后加入FSO₂N₃/MTBE溶液(3.2mL,450mM,1.44mmol)。常温搅拌30分钟，TLC监测反应完成。取4-甲氧基苯甲醛[化合物34](136.8mg,1.0mmol)溶于甲醇(5.0mL)中，将溶液加入反应中，室温反应15小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，使用磷酸(4M)将反应体系pH调节至6-7。取化合物5(403.2mg,1.0mmol)加入反应体系中，取抗坏血酸钠(198.4mg,1.0mmol)溶解在蒸馏水(5.0mL)中，并加入硫酸铜溶液(1000μL,100mM,10％mmol)，溶液由无色变为棕褐色再变为蛋黄色，混合均匀加入反应体系中。加热到50℃，反应5小时，通过LC-MS监测反应完成。停止反应，反应体系加入水(50mL)稀释，使用二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。柱层析纯化(硅胶300-400目，丙酮：石油醚＝3:7，产物R_f＝0.40)得到黄色固体3-乙基5-甲基4-(2-氯苯基)-2-((2-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)甲基)-6-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯[化合物35](191.6mg,34％)。

黄色固体,m.p.154.0-156.9℃,191.6mg,产率34％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.72(m,3H),7.32(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.10(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.02(td,J＝7.6,1.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),5.37(s,1H),4.84-4.72(m,2H),4.65(q,J＝3.8Hz,2H),4.08-3.96(m,4H),3.87-3.81(m,3H),3.62-3.53(m,3H),2.27(s,3H),1.21-1.12(m,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.96,167.18,159.77,147.89,145.69,144.59,144.38,132.29,131.48,129.23,127.42,127.03,126.93,122.97,119.62,114.36,103.81,101.91,69.21,68.07,59.90,55.34,50.80,50.02,37.20,19.29,14.27；HRMS(ESI,m/z):计算值C₂₉H₃₂ClN₄O₆:567.2005[M+H]⁺,实际值:567.2005.

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一种fso2n3在制备重氮试剂中的应用

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