铱催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法
阅读说明：本技术 铱催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法 (Method for preparing chiral amine by iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of imine ) 是由 胡向平 刘振婷 于 2019-11-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种铱催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法。方法采用的铱催化剂是由金属铱前驱体与手性双膦配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成的,催化剂用量(以摩尔计)为：原料亚胺/催化剂(S/C)等于300000～1000000。本发明配体制备简单,催化剂用量低,操作简便,且可实现连续操作,适于大规模制备手性胺,产物的对映体过量值(ee值)达80％以上。本发明对于精异丙甲草胺关键中间体的合成催化剂用量低,2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000,可达到95％收率,91％对映选择性,具有很好的工业化应用范围。(The invention discloses a method for preparing chiral amine by iridium-catalyzed asymmetric hydrogenation of imine. The iridium catalyst adopted by the method is generated in situ in various polar and nonpolar solvents by a metal iridium precursor and a chiral diphosphine ligand, and the dosage (by mol) of the catalyst is as follows: the raw material imine/catalyst (S/C) is equal to 300000-1000000. The ligand of the invention has simple preparation, low catalyst consumption and simple and convenient operation, can realize continuous operation, is suitable for preparing chiral amine on a large scale, and has an enantiomeric excess value (ee value) of the product of more than 80 percent. The invention has low consumption of the synthetic catalyst of the key intermediate of the metolachlor, the 2-ethyl-6-methylaniline/the catalyst (S/C) is 500000, the yield can reach 95 percent, the enantioselectivity is 91 percent, and the invention has good industrial application range.)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种铱/手性双膦配体催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法。
背景技术
手性胺化合物是具有重要应用价值的有机合成砌块，广泛应用在生物、农业以及药物制剂的合成中。高光学纯手性胺化合物的高效制备也成为有机化学家们的研究热点。在诸多合成策略中，亚胺的不对称氢化反应无疑是最简洁、高效的方法，催化体系主要包括过渡金属催化、有机催化以及金属-有机协同催化三种[(a)Li,W.；Zhang,X.Top.Curr.Chem.2013,343,103-144；(b)Verendel,J.J.；Pamies,O.；Diéguez,M.；Andersson,P.G.Chem.Rev.2014,114,2130-2169；(c)Etayo,P.；Vidal-Ferran,A.Chem.Soc.Rev.2013,42,728-754；(d)Xie,J.-H.；Zhu,S.-F.；Zhou,Q.-L.Chem.Rev.2011,111,1713-1760；(e)Faisca Phillips,A.M.；Pombeiro,A.J.L.Org.Biomol.Chem.2017,15,2307-2340；(f)Rueping,M.；Dufour,J.；Schoepke,F.R.Green Chem.2011,13,1084-1105；(g)Tang,W.；Xiao,J.Synthesis 2014,46,1297-1302；(h)Du,Z.；Shao,Z.Chem.Soc.Rev.2013,42,1337-1378；(i)Stegbauer,L.；Sladojevich,F.；Dixon,D.J.Chem.Sci.2012,3,942-958.]。但是，这些催化体系依然存在诸多缺点和局限性，例如催化剂用量大、S/C相对较低、底物范围窄、反应条件苛刻等问题。发明人所在课题组多年来一直致力于不对称氢化催化体系的设计开发以及在广谱除草剂(S)-异丙甲草胺合成中的应用研究。现有工业生产技术的关键步骤是通过不对称氢化还原(2-甲基-6-乙基苯胺)-亚胺实现(S)-异丙甲草胺中间体的定向合成，但只能取得76％ee的手性胺，且所用配体合成困难，反应条件对设备要求过高。因此，发展新型、高效、通用的手性催化剂成为解决手性胺合成及实际应用困境的关键。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种铱/手性双膦配体催化亚胺不对称氢化制备手性胺的方法，该方法具有催化剂廉价易制备、高活性、高立体选择、绿色简便等优点。
本发明的技术方案具体步骤如下：
(1)手性铱催化剂的制备：氮气保护下，将铱-环辛二烯络合物与手性双膦配体在反应介质中搅拌2小时原位配位制得手性铱催化剂；
(2)手性胺化合物的制备：将底物亚胺溶于反应介质中，加入到上述搅拌好的手性铱催化剂溶液中，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20～100bar，20～100℃下反应1～24小时；反应完毕，缓慢释放氢气，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到手性胺化合物；
本发明所涉及的亚胺(1)和手性胺化合物(2)具有以下结构：
式中：R1为C1～C10烷基如CH3、CH3CH2等，C3～C12环烷基如环戊基、环己基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C1～C10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有N、S、O、P中一种或二种以上官能团的C3～C10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等C6～C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；或酯基如COOCH3、COOCH2CH3等；R2为H，C1～C40内的烷基或芳基；Ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等C6～C30内的含或不含N、S、O、P等官能团的芳香基团如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、噻吩等。
所述铱-环辛二烯络合物为[Ir(COD)Cl]2、Ir(COD)2BARF或Ir(COD)2BF4。
所述手性双膦配体的结构通式为：
其中：R为C1～C40的烷基和C3～C12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或两个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团，取代苯基或取代萘基上的取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；
Ar为苯基或取代苯基中的一种，取代基为C1～C40烷基、C1～C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。
所述反应体系中铱浓度为0.0001～0.01mol/L，所述手性双膦配体与铱的摩尔比为1～5:1；
所述亚胺底物与铱催化剂的摩尔比为300000～～500000:1；
所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的至少一种；
所述氢气压力为20～100bar；
所述反应温度为20～100℃；
所述反应时间为1～24小时。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
上述反应式中，通式(1)代表反应底物亚胺，通式(2)代表手性胺化合物。
本发明有益效果：
本发明与其它合成手性胺方法相比，本发明配体制备简单，催化剂用量低，催化剂用量(以摩尔计)为：原料亚胺/催化剂(S/C)等于300000～1000000，操作简便，且可实现连续操作，适于大规模制备手性胺，产物的对映体过量值(ee值)达80％以上。本发明对于精异丙甲草胺关键中间体的合成催化剂用量低，2-乙基-6-甲基苯胺/催化剂(S/C)为500000，可达到95％收率，91％对映选择性，具有很好的工业化应用范围。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent1100系列高效液相色谱测定。GC分析条件如下色谱柱：SE-54，进样口温度：250℃，检测器温度：250℃，柱温:初始温度50℃保持2分钟、然后10度/分钟升至250℃，再保持5分钟。
本发明所涉及的配体合成方法如下述反应方程式所示：
实施例1
配体(Rc,Sp)-L1的制备
氮气保护下，将(Rc,Sp)-3a(3mmol)和苯并咪唑(24mmol)溶于15mL脱氢乙酸中，加热至80℃反应8小时。冷却后用过量饱和碳酸氢钠溶液中和，再用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯/三乙胺＝10/10/1)，减压浓缩，真空干燥得棕色晶体(Rc,Sp)-4a。
氮气保护下，将(Rc,Sp)-4a(0.5mmol)溶于15mL无水乙醚中，缓慢滴加0.47mL n-BuLi(1.6M正己烷溶液)，反应混合液逐渐变成深红色澄清溶液，继续反应一个小时。接着继续滴加0.13mL二苯基氯化膦，反应两个小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离(正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，正己烷重结晶得橘红色晶体(Rc,Sp)-L1，收率50％。
配体(Rc,Sp)-L1的结构式及核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CD2Cl2):δ7.64(m,2H),7.38(m,2H),7.08(m,2H),6.95(m,10H),6.83(m,1H),6.61(m,2H),6.36(m,2H),6.06(m,2H),5.46(m,2H),4.58(s,1H),4.19(s,1H),3.66(m,6H),2.50(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.01(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD2Cl2):δ136.3(d,J＝9Hz),135.9,135.5,134.3(dd,J＝15,21Hz),133.0(d,J＝21Hz),129.7(d,J＝11Hz),127.9,127.5(d,J＝13Hz),137.5(d,J＝10Hz),127.0(d,J＝8Hz),126.6(d,J＝8Hz),126.4(d,J＝8Hz),125.3(d,J＝6Hz),125.1,120.7,120.1,118.9,111.9,91.7(d,J＝27Hz),74.3(d,J＝15Hz),71.3(d,J＝4Hz),69.8,69.2,68.6,60.2(d,J＝20Hz),30.7,21.9,19.3；31P NMR(162MHz,CD2Cl2):δ-36.89(d,J＝62.0Hz),-27.94(d,J＝62.4Hz).
实施例2
配体(Rc,Sp)-L2的制备
用咪唑代替实施例1中的苯并咪唑，二(3,5-二甲基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦，其余同实施例1,得到橘红色固体(Rc,Sp)-L2，收率49％。
配体(Rc,Sp)-L2的结构式及核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(m,1H),7.56(s,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(s,3H),7.11(m,6H),6.91(d,J＝12.4Hz,4H),5.80(m,1H),4.57(s,1H),4.35(s,1H),4.00(s,1H),3.54(s,5H),2.41(m,1H),2.23(s,12H),0.67(d,J＝5.2Hz,3H),0.53(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ138.4,138.0(d,J＝9Hz),137.5,135.2(d,J＝22Hz),132.7(t,J＝17Hz),131(d,J＝20Hz),130.3,129.1,128.0(d,J＝8Hz),127.8,127.6(d,J＝7Hz),121.6(d,J＝20Hz),95.44,73.8,73.5,72.6,70.0,69.1,62.3(d,J＝11Hz),34.4,21.7,21.4,20.3；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-36.03,-25.34.
实施例3
配体(Rc,Sp)-L3的制备
用咪唑代替实施例1中的苯并咪唑，二(3,5-二三氟甲基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦，其余同实施例1,得到橘红色晶体(Rc,Sp)-L3，收率47％。
配体(Rc,Sp)-L3的结构式及核磁共振谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(m,1H),7.80(m,1H),7.75(m,2H),7.51(m,4H),7.41(m,1H),7.33(m,4H),7.22(m,1H),7.01(m,1H),6.93(m,3H),6.41(t,J＝7.4Hz,2H),6.15(m,1H),4.67(s,1H),4.34(s,1H),4.04(s,1H),3.79(s,5H),2.61(m,1H),0.98(d,J＝5.2Hz,3H),0.63(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.8,138.5(d,J＝8Hz),137.7(d,J＝8Hz),137.2,136.7(d,J＝16Hz),135.3(d,J＝23Hz),131.7(d,J＝18Hz),131.0,130.8(d,J＝9Hz),130.3(d,J＝12Hz),129.3,128.8(dd,J＝6,11Hz),128.1(d,J＝8Hz),127.4(d,J＝6Hz),126.0,125.5,122.7(d,J＝7Hz),121.8,75.3(d,J＝14Hz),72.6(d,J＝4Hz),71.1,70.1,69.8,61.7,33.4,22.5,20.1；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-39.31(d,J＝33.5Hz),-25.49(d,J＝35.0Hz).
实施例4
铱催化亚胺的不对称氢化反应：将金属前躯体[Ir(COD)Cl]2和手性双膦配体在2L二氯甲烷中室温搅拌2h原位配位制得手性铱催化剂(10-3mol/L)。将200mL高压釜用氮气置换三次，注入新制备的亚胺1a，接着加入原位制备的手性铱催化剂Ir-L1(S/C＝5×105)。用氢气置换三次，调节压力至60bar，室温反应24小时。反应结束，释放压力，GC分析反应转化率大于99％，柱层析分离以99％的收率得氢化产物2a，HPLC分析得93％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20–7.36(m,5H),7.05–7.09(m,2H),6.61–6.65(m,1H),6.48–6.50(m,2H),4.46(q,J＝8.0Hz,1H),4.02(br,1H),1.49(d,J＝8.0Hz,3H).HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝97/3,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝20.9min,tR(major)＝25.5min.
1a，2a的结构式如下：
实施例5
将实施例4中的手性催化剂Ir-L1替换为Ir-L2，其余同实例4，反应得到GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析得80％ee。
实施例6
将实施例4中的手性催化剂Ir-L1替换为Ir-L3，其余同实例4，反应得到GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析得75％ee。
实施例7
将实施例4中的反应溶剂二氯甲烷替换为四氢呋喃，其余同实例4，反应得到GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析得90％ee。
实施例8
将实施例4中的反应溶剂二氯甲烷替换为乙酸乙酯，其余同实例4，反应得到GC分析反应转化率大于99％，HPLC分析得86％ee。
实施例9
将实施例4中的亚胺1a替换为1b，其余同实例4，反应结束，柱层析分离得2b，收率99％，HPLC分析得92％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(q,J＝8.0Hz,1H),4.09(br,1H),3.82(s,3H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H).HPLC(OD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝7.4min,tR(major)＝8.1min.
1b，2b的结构式如下：
实施例10
将实施例4中的亚胺1a替换为1c，其余同实例4，反应结束，柱层析分离得2c，收率98％，HPLC分析得93％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.57(q,J＝8.0Hz,1H),4.30(br,1H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H).HPLC(OD-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝25.7min,tR(major)＝27.9min.
1c，2c的结构式如下：
实施例11
将实施例4中的亚胺1a替换为1d，其余同实例4，反应结束，柱层析分离得2d，收率98％，HPLC分析得96％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31–7.32(m,4H),7.25–7.27(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(t,J＝8.0Hz,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,1H),3.22(br,1H),2.19(s,6H),1.54(d,J＝8.0Hz,3H).HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝4.9min,tR(major)＝5.4min.
1d，2d的结构式如下：
实施例12
将实施例4中的亚胺1a替换为1e，其余同实例4，反应结束，柱层析分离得2e，收率95％，HPLC分析得95％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28–7.35(m,4H),7.19–7.24(m,1H),6.78(t,J＝8.0Hz,2H),6.40–6.43(m,2H),4.40(q,J＝8.0Hz,1H),3.97(br,1H),1.49(d,J＝8.0Hz,3H).HPLC(OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝12.3min,tR(major)＝15.5min.
1e，2e的结构式如下：
实施例13
将实施例4中的亚胺1a替换为精异丙甲草胺关键中间体1f(由2-甲基-6-乙基苯胺与甲氧基丙酮生成)，反应溶剂为二氯乙烷，氢气压力为50bar，反应温度为80℃，其余同实例4，反应结束，柱层析分离得2f，收率95％，HPLC分析得91％ee。产物核磁共振氢谱和高效液相色谱检测数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.02(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),6.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.36-3.40(m,6H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H),1.20(d,J＝5.6Hz,3H).HPLC(OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,1.0mL/min,254nm,40℃):tR(minor)＝3.9min,tR(major)＝4.3min.
1f，2f的结构式如下：
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