一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物及其制备方法 (Polysubstituted difuran cycloheptatrienamine derivative and preparation method thereof ) 是由 胡忠燕 李朝阳 董金环 李巧真 魏倩雯 周庆花 于 2021-01-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物及其制备方法,其结构通式如式I所示：其中,R选自芳基、稠芳基、烷基中的一种；R～1选自芳基、稠芳基中的一种；R～2选自烷基；R～3为R～4选自烷基、烷氧基中的一种。其制备方法为：以异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物为原料在氯化锌促进的条件下发生环加成串联反应直接生成呋喃并环庚三烯类衍生物,该制备方法具有反应条件简单温和,原料范围广且易得,原子利用率高及操作简便等优点。(The invention discloses a polysubstituted difuran cycloheptatrienamine derivative and a preparation method thereof, wherein the structural general formula is shown as formula I: wherein R is selected from one of aryl, fused aryl and alkyl; r 1 One selected from aryl and condensed aryl; r 2 Selected from alkyl groups; r 3 Is composed of R 4 Is selected from one of alkyl and alkoxy. The preparation method comprises the following steps: the preparation method has the advantages of simple and mild reaction conditions, wide and easily-obtained raw materials, high atom utilization rate, simple and convenient operation and the like.)
技术领域
本发明属于有机合成化学技术领域，涉及一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物及其制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
呋喃并环庚烷衍生物因其所具有的独特结构特点和良好的生物活性引起了化学、医药和生命科学等领域的科研工作者们的广泛关注。据发明人研究了解，部分呋喃并环庚烷衍生物具有保护心脏的活性，部分呋喃并环庚烷衍生物具有神经保护的作用等。但是发明人研究发现，目前绝大多数具有良好生物活性的呋喃并环庚烷衍生物是从生物体中通过提取分离获得的，有关呋喃并环庚烷骨架的化学合成方法却少有报道。已有的提取分离方法存在着操作步骤繁琐，工艺复杂，原材料浪费严重等问题，同时，其化学合成方法也存在着反应条件严苛、反应步骤多以及原子利用率低等问题，在操作上也存在一定的技术难度。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物及其制备方法，本发明的制备方法具有反应条件简单温和，原料范围广且易得，原子利用率高及操作简便等优点。
为了达到以上目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物，其结构通式如式I所示：
其中，R选自芳基、稠芳基、烷基中的一种；R1选自芳基、稠芳基中的一种；R2选自烷基；R3为R4选自烷基、烷氧基中的一种。
另一方面，一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物的制备方法，包括以异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物为原料按照如下反应路线获得式I化合物；
其中，所述催化剂为氯化锌，R选自芳基、稠芳基、烷基中的一种；R1选自芳基、稠芳基中的一种；R2选自烷基；R3为R4选自烷基、烷氧基中的一种。
本发明的有益效果为：
本发明提供的呋喃并环庚烷类化合物是重要的有机分子母核结构，可以应用于复杂的天然产物全合成、生物活性分子合成或者功能材料分子合成中，因而在有机合成和反应多样性领域上都占有非常重要的地位。
本发明提供的多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物的制备方法，利用芳基异腈或烷基异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物作为底物，通过加入氯化锌，在加热的条件下，通过呋喃锌卡宾中间体和烯酮亚胺中间体的[4+3]环加成反应构建呋喃并环庚烷骨架并经历进一步的分子异构化后得到最终产物。本发明制备方法条件简便，水氧耐受性好，操作简单、高效，原料和试剂稳定易得，实用性强，适用于合成多种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1得到的双呋喃并环庚三烯胺衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1得到的双呋喃并环庚三烯胺衍生物的核磁碳谱图；
图3为本发明实施例2得到的双呋喃并环庚三烯胺衍生物的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例2得到的双呋喃并环庚三烯胺衍生物的核磁碳谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有制备呋喃并环庚烷衍生物的方法存在的工艺复杂、条件苛刻及原子利用率低等问题，本发明提出了一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物及其制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物，其结构通式如式I所示：
其中，R选自芳基、稠芳基、烷基中的一种；R1选自芳基、稠芳基中的一种；R2选自烷基；R3为R4选自烷基、烷氧基中的一种。
波浪线为取代基团的取代位置。
该实施方式的一些实施例中，R选自对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对苯基苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对碘苯基、对乙氧羰基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲基-4-溴苯基、2,6-二甲基-4-溴苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、对硝基苄基、对三氟甲基苄基、叔丁基、环己基、乙氧羰基甲基中的一种。
该实施方式的一些实施例中，R1选自苯基、对甲基苯基、对苯基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟苯基、对甲氧羰基苯基、间甲基苯基、间氯苯基、2-萘基中的一种。
该实施方式的一些实施例中，R2选自甲基或乙基。
该实施方式的一些实施例中，R3选自乙酰基、丙酰基、乙氧羰基中的一种。
该实施方式的一些实施例中，包括以下结构：
本发明的另一种实施方式，提供了一种多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物的制备方法，包括以异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物为原料按照如下反应路线获得式I化合物；
其中，所述催化剂为氯化锌，R选自芳基、稠芳基、烷基中的一种；R1选自芳基、稠芳基中的一种；R2选自烷基；R3为R4选自烷基、烷氧基中的一种。
该实施方式的一些实施例中，所述异腈类化合物为对甲氧基苯基异腈、对苯基苯基异腈、对甲基苯基异腈、间甲氧基苯基异腈、对溴苯基异腈、对碘苯基异腈、对乙氧羰基苯基异腈、2,6-二甲基苯基异腈、2-甲基-4-溴苯基异腈、2,6-二甲基-4-溴苯基异腈、1-萘基异腈、2-萘基异腈、苄基异腈、对硝基苄基异腈、对三氟甲基苄基异腈、叔丁基异腈、环己基异腈或异氰基乙酸乙酯。
该实施方式的一些实施例中，所述的共轭烯炔酮类化合物为3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-苯基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-氟苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-溴苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-三氟甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(4-甲氧羰基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(3-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(3-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、3-(3-(2-萘基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮、4-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-3,5-庚二酮或2-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-3-氧代丁酸乙酯。
该实施方式的一些实施例中，在有机溶剂中，异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物在氯化锌促进的条件下进行反应，TLC检测产物完全生成时，反应结束，然后除去有机溶剂，最后经过硅胶柱层析，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物。
在一种或多种实施例中，有机溶剂为二氯甲烷。当采用二氯甲烷时，反应效果更好。
在一种或多种实施例中，异腈类化合物与有机溶剂的添加比为1：6.5～7.0，mol：L。
该实施方式的一些实施例中，异腈类化合物与共轭烯炔酮类化合物的摩尔比为1:1.9～2.1。
该实施方式的一些实施例中，异腈类化合物与催化剂的摩尔比为1:0.9～1.1。
该实施方式的一些实施例中，反应温度为85～95℃。
该实施方式的一些实施例中，反应时间为1.5～5h。其中，以1.5～1.6h为主，个别原料因活性差异而导致时间缩短或延长。
该实施方式的一些实施例中，反应在密闭条件下进行。经过实验表明，在密闭条件下反应，产物的收率更高。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3aa的制备：
向15mL耐压管中加入对甲氧基苯基异腈1a(0.3mmol)，3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a(0.6mmol)，并用二氯甲烷(2mL)溶解，加入搅拌子，加入氯化锌(0.3mmol)，拧紧耐压管旋塞后放入预热至90℃的金属模块中进行搅拌，反应时间1.5h，此时TLC监测3aa完全生成，停止反应并静置至室温，减压蒸去溶剂，并通过硅胶柱层析进行分离以得到最终产物，经核磁氢谱、碳谱以及质谱检测证实其为多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3aa，收率为74％。
图1为本发明实施例1得到的双呋喃并环庚三烯胺衍生物的核磁氢谱图，图2为其核磁碳谱图，谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.30(m,5H),7.25(t,J＝7.4Hz,3H),6.40(d,J＝8.8Hz,3H),5.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.53(s,1H),3.64(s,3H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.3,194.5,158.4,154.7,153.7,152.7,149.0,139.3,136.1,135.8,131.3,130.1,129.0,128.1,127.6,127.1,126.8,124.1,121.7,121.6,119.2,114.4,113.9,113.8,55.2,38.0,30.9,30.4,16.0,13.3.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C36H31NNaO5 +([M+Na]+)580.2094,found 580.2085.
实施例2
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ba的制备：
用对溴苯基异腈1b代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ba，收率为65％。
图3为本发明实施例2得到的双呋喃并环庚三烯胺衍生物的核磁氢谱图，图4为其核磁碳谱图，谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.28(m,3H),7.27–7.23(m,3H),7.22–7.17(m,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(s,1H),5.78(d,J＝8.8Hz,2H),5.71(s,1H),2.55(s,3H),2.46(s,3H),2.40(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.1,194.5,159.0,153.8,153.6,148.6,142.5,139.2,135.7,131.4,129.9,129.3,128.8,128.3,127.7,127.0,123.9,121.8,120.6,119.4,118.5,114.8,112.5,37.9,31.0,30.5,16.0,13.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C35H28BrNNaO4 +([M+Na]+)628.1094,found 628.1088.
实施例3
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ca的制备：
用对乙氧羰基苯基异腈1c代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ca，收率为60％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.35–7.28(m,4H),7.28–7.23(m,4H),7.22–7.17(m,2H),6.44(s,1H),6.25(s,1H),5.85(d,J＝8.8Hz,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),2.48(s,3H),2.46(s,3H),2.18(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ195.9,194.5,166.6,159.3,154.5,153.9,148.5,147.6,139.3,135.8,130.5,129.8,128.5,128.3,128.1,127.7,127.1,127.0,123.8,121.8,121.6,121.3,120.6,115.3,115.1,60.2,37.9,31.0,30.5,16.0,14.4,14.3.HRMS(ESI-TOF)m/zcalculated for C38H33NNaO6 +
([M+Na]+)622.2200,found 622.2196.
实施例4
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3da的制备：
用1-萘基异腈1d代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3da，收率为75％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝6.0Hz,2H),7.36–7.24(m,12H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),6.76(t,J＝7.9Hz,1H),6.46(s,1H),6.22(s,1H),5.57(d,J＝7.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.31(s,3H),1.94(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.9,194.5,158.7,153.7,152.6,148.9,139.5,138.3,135.8,133.8,130.4,129.9,128.9,128.3,128.2,127.7,127.1,126.9,125.8,125.7,125.6,125.3,124.0,121.8,120.9,120.7,120.1,116.8,114.9,114.1,38.1,31.0,30.4,16.0,13.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedfor C39H31NNaO4 +([M+Na]+)600.2145,found 600.2139.
实施例5
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ea的制备：
用苄基异腈1e代替实施例1中的对甲氧基苯基异腈1a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ea，收率为73％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.23(m,3H),7.20–7.13(m,5H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(t,J＝7.3Hz,4H),6.55(d,J＝7.3Hz,2H),6.38(s,1H),3.82(s,1H),3.70(dd,J＝55.5,13.7Hz,2H),2.53(s,3H),2.48(s,3H),2.45(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.3,194.5,158.0,154.2,153.1,149.3,140.4,139.0,136.4,135.7,130.4,128.8,128.3,128.1,127.4,127.4,126.9,126.8,126.6,124.3,121.7,119.6,113.8,110.5,51.5,38.1,30.9,30.9,15.9,13.0.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C36H31NNaO4 +([M+Na]+)564.2145,found 564.2150.
实施例6
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ab的制备：
用3-(3-(3-甲基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2b代替实施例1中的3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ab，收率为65％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.17–7.14(m,1H),7.14–7.04(m,5H),6.41(d,J＝8.9Hz,2H),6.35(s,1H),6.01(d,J＝8.9Hz,2H),5.54(s,1H),3.65(s,3H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.4,194.5,158.5,154.7,153.9,152.6,149.1,139.2,138.6,137.7,136.1,135.8,131.3,130.7,128.8,128.5,128.1,127.7,127.5,127.1,124.4,124.1,121.8,121.7,119.3,114.2,113.9,113.7,55.2,37.9,31.0,30.4,21.5,21.5,16.0,13.3.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C38H35NNaO5 +([M+Na]+)608.2407,found 608.2389.
实施例7
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ac的制备：
用3-(3-(4-氯苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2c代替实施例1中的3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ac，收率为71％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.44(d,J＝8.9Hz,2H),6.37(s,1H),5.98(d,J＝8.9Hz,2H),5.52(s,1H),3.66(s,3H),2.56(s,3H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.0,194.5,158.6,154.8,153.4,153.1,148.7,138.2,135.8,134.2,133.6,132.7,131.7,131.6,129.2,128.5,128.3,124.1,121.6,121.2,119.4,114.6,114.0,112.9,55.3,37.5,30.9,30.4,16.0,13.5.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedfor C36H29Cl2NNaO5 +([M+Na]+)648.1315,found 648.1312.
实施例8
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ad的制备：
用3-(3-(4-甲氧羰基苯基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2d代替实施例1中的3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ad，收率为65％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),6.49(s,1H),6.39(d,J＝8.9Hz,2H),5.94(d,J＝8.9Hz,2H),5.56(s,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),3.64(s,3H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.35(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.9,194.5,166.8,166.7,158.7,154.8,153.3,153.3,148.6,144.9,140.8,135.5,131.8,130.3,130.2,129.6,129.4,128.9,127.1,124.1,121.6,121.3,119.3,114.7,114.0,112.8,55.3,52.2,52.1,38.0,31.0,30.4,16.1,13.6.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C40H35NNaO9 +([M+Na]+)696.2204,found 696.2188.
实施例9
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ae的制备：
用3-(3-(2-萘基)丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2e代替实施例1中的3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3ae，收率为67％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.83(m,6H),7.79(d,J＝6.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.54–7.43(m,5H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(s,1H),6.20(d,J＝8.9Hz,2H),5.86(d,J＝8.9Hz,2H),5.54(s,1H),3.56(s,3H),2.57(s,3H),2.49(s,3H),2.37(s,3H),2.29(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.3,194.6,158.7,154.7,153.9,152.8,149.3,136.4,135.9,133.6,133.3,133.2,132.7,132.5,131.8,129.2,128.8,128.2,128.1,128.0,127.7,127.7,127.6,126.2,126.2,126.2,126.0,125.8,125.3,124.2,121.8,121.6,119.3,114.7,113.9,113.8,55.2,38.3,31.0,30.4,16.1,13.4.HRMS(ESI-TOF)m/z calculatedfor C44H35NNaO5 +([M+Na]+)
680.2407,found 680.2408.
实施例10
多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3af的制备：
用2-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-3-氧代丁酸乙酯2f代替实施例1中的3-(3-苯丙基-2-炔-1-亚基)-2,4-戊二酮2a，其他条件同实施例1，得到多取代双呋喃并环庚三烯胺衍生物3af，收率为46％。
谱图解析数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.31(m,3H),7.31–7.25(m,5H),7.23(t,J＝4.0Hz,2H),6.35(d,J＝8.9Hz,2H),6.31(s,1H),5.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.85(s,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.18–4.03(m,2H),3.62(s,3H),2.49(s,3H),2.41(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.4,164.1,159.9,155.5,153.6,153.6,149.2,139.9,136.9,136.5,130.5,130.3,128.5,128.1,127.2,127.1,126.7,119.7,115.6,115.0,114.7,113.7,112.5,60.4,60.1,55.4,38.2,14.9,14.3,14.1,13.8.HRMS(ESI-TOF)m/z calculated for C38H35NNaO7 +([M+Na]+)640.2306,found640.2285.
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