包含胰岛素肽和egf(a)肽的双功能化合物
阅读说明：本技术 包含胰岛素肽和egf(a)肽的双功能化合物 (Bifunctional compounds comprising an insulin peptide and an EGF (A) peptide ) 是由 M·W·B·蒙策尔 S·霍斯特鲁普 G·K·波夫尔森 M·诺尔曼 T·B·克杰尔德森 C· 于 2019-10-04 设计创作，主要内容包括：本发明涉及包含胰岛素和EGF(A)类似物或其衍生物的新型共价连接的双功能融合蛋白,及其药学用途。此外,本发明涉及包含这类双功能化合物的药物组合物,并且涉及这类化合物在治疗或预防与糖尿病有关的医学状况和与糖尿病相关的血脂异常中的用途。(The present invention relates to a novel covalently linked bifunctional fusion protein comprising insulin and an egf (a) analogue or derivative thereof, and pharmaceutical uses thereof. Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising such bifunctional compounds and to the use of such compounds for the treatment or prevention of medical conditions associated with diabetes and dyslipidemia associated with diabetes.)
技术领域
本发明涉及包含胰岛素类似物或其衍生物和EGF(A)类似物的新型双功能融合肽，及其药学用途。此外，本发明涉及包含这类双功能融合肽的药物组合物，并且涉及这类融合肽在治疗或预防与糖尿病有关的医学状况和与糖尿病相关的血脂异常中的用途。
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背景技术
糖尿病是一种代谢失调，其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失。全球超过5％的人口患有糖尿病，还有数以百万计的人处于患该病的危险中。用于治疗糖尿病的胰岛素疗法已经使用了数十年，并且涉及每天施用数次胰岛素注射。这种疗法通常涉及每天一次或两次施用长效基础注射，以及在进餐时注射速效胰岛素(即餐时胰岛素)。2型糖尿病患者除了高血糖症外，还常常患有各种代谢功能障碍，例如血脂异常、肥胖症和心血管并发症，目前的胰岛素疗法对其仅具有有限的有益效果。以LDL-c(低密度脂蛋白胆固醇)升高、HDL降低和甘油三酯升高为特征的糖尿病性血脂异常是公认的心血管疾病(CVD)的驱动因素。
他汀类药物已用于血脂异常的治疗数十年，其给药显示出心血管事件的明显且持续的降低，具有可接受的安全性谱。尽管他汀类药物和其他降脂药物可以获得并广泛应用，但许多患者并未达到他们的目标LDL-C水平，并且仍处于患CVD的高风险中。
PCSK9(9型前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin)促进肝LDL-R(LDL受体)降解，由此降低肝LDL-R表面表达，并因此降低LDL颗粒的清除率。相反，阻断PCSK9增加了LDL-C以及其他致动脉粥样化脂蛋白如中密度脂蛋白和残留颗粒的清除。这种额外的清除可具有超出单独减少LDL所提供的效果的治疗益处。
LDL-R(LDL-R-(293-332))的EGF(A)(表皮生长因子样结构域A)序列(40个氨基酸)被公认为PCSK9结合的位点。已经显示分离的野生型EGF(A)肽以低μM范围内的IC50抑制PCSK9与LDL-R的结合(Biochemical and Biophysical Research Communications 375(2008)69–73)。这种较差的结合亲和力阻碍了EGF(A)肽的实际药学用途。
据称WO2012177741和J.Mol.Biol.(2012)422,685-696公开了EGF(A)的类似物及其Fc融合体。据称WO 2015/127273公开了抗PCSK9和GLP-1的融合。
据称WO2017121850公开了具有脂肪酸取代基的EGF(A)类似物。
两种抗PCSK9抗体——阿利库单抗(alirocumab)(Sanofi-Aventis)和依伏库单抗(evolocumab)(Amgen Europe BV)，最近已被批准用于治疗高LDL-C水平，每两周通过皮下注射给药。
众所周知，胰岛素疗法用于调节糖尿病患者的血糖水平。同样众所周知，患者有CVD的高风险并且处于发生微血管并发症(如肾病、视网膜病和神经病变)的风险下。通过目前的疗法，仍然约有50％的糖尿病患者死于心血管疾病。因此，当前强烈需要提供可以将降低血糖的效果与降低LDL胆固醇的效果结合在一起的治疗。