具体实施方式

本发明提供了一种间苯氧基苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

将间甲苯酚、卤代苯和第一催化剂，在碱性条件下进行缩合反应，得到间苯氧基甲苯；

将所述间苯氧基甲苯和氯气，在引发剂存在的条件下，进行取代反应，得到间苯氧基甲苯氯代产物；

将所述间苯氧基甲苯氯代产物、氧化剂和第二催化剂混合，进行Komblum氧化反应，得到Komblum氧化反应料液；

将所述Komblum氧化反应料液、乌洛托品和水混合，进行成盐反应；将所得成盐体系和乙酸混合，进行水解，得到所述间苯氧基苯甲醛。

本发明的制备方法的反应原理如式I所示：

本发明将间甲苯酚、卤代苯和第一催化剂，在碱性条件下进行缩合反应，得到间苯氧基甲苯。

在本发明中，所述卤代苯优选为氯苯、溴苯或氟苯；所述第一催化剂优选为氯化亚铜；所述氯化亚铜的质量优选为间甲苯酚质量的1～2％；所述间甲苯酚和卤代苯的摩尔比优选为1：(1～1.2)，进一步优选为1：1。

在本发明中，所述碱性条件的pH值优选为12～14；提供所述碱性条件的物质优选为氢氧化钾；本发明对所述氢氧化钾的用量不做具体限定，只要能够使反应体系的pH值为12～14即可；在本发明的具体实施例中，所述氢氧化钾和间甲苯酚的摩尔比优选为(1.2～1.5)：1。

在本发明中，所述缩合反应的温度优选为170～190℃；所述缩合反应优选在回流的条件下进行。在本发明中，所述缩合反应的时间优选通过监测缩合反应体系间甲苯酚的含量来控制，当缩合反应体系间甲苯酚的面积归一含量＜0.3％时停止反应；所述监测反应体系间甲苯酚的含量的方法优选为气相检测，所述气相检测优选包括以下参数：色谱仪：福立9790气相色谱仪，FID检测器；色谱柱：SE-54 3m×0.32mm×0.4μm；氢气：0.06MPa；氮气：0.10MPa；空气：0.1MPa；进样口：200℃；检测器：250℃；柱温：150℃。

所述缩合反应结束后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将所得缩合反应体系降温后过滤，得到滤渣和滤液；将所得滤渣洗涤至无色，收集洗液；合并洗液和滤液，用酸洗涤并分层；将得到的有机相减压蒸馏，得到间苯氧基甲苯。在本发明中，所述降温的温度优选≤110℃；所述滤渣洗涤用试剂优选为卤代苯，本发明对所述卤代苯的用量不做具体限定，只要能够将滤渣洗涤至无色即可；所述卤代苯优选与进行缩合反应的原料卤代苯种类一致。在本发明中，所述酸洗涤用试剂优选为质量浓度为10％的稀硫酸。

得到间苯氧基甲苯后，本发明将所述间苯氧基甲苯和氯气，在引发剂存在的条件下，进行取代反应，得到间苯氧基甲苯氯代产物。

在本发明中，所述引发剂优选包括偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈或过氧化异丁酸叔丁酯，进一步优选为偶氮二异丁腈；所述引发剂的质量优选为间苯氧基甲苯质量的0.8～1.2％。在本发明中，所述氯气优选以氯气气流的形式鼓入，本发明对所述氯气的鼓入速度和时间不做具体限定。在本发明中，所述取代反应的溶剂优选为四氯化碳，本发明对所述四氯化碳的用量不做具体限定，只要能够使间苯氧基甲苯和引发剂充分混合即可。

在本发明中，所述取代反应优选在回流的条件下进行；所述取代反应的时间优选通过监测取代反应体系间苯氧基甲苯的含量来控制，当取代反应体系间苯氧基甲苯的面积归一含量＜0.5％时，停止通入氯气，即终止取代反应。在本发明中，所述监测取代反应体系间苯氧基甲苯的含量的方法优选为气相检测，所述气相检测的参数优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。

在本发明中，所述取代反应过程中逸出的尾气用碱吸收。

所述取代反应后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将所得取代反应体系降至室温，减压蒸馏，得到间苯氧基甲苯氯代产物。本发明对所述减压蒸馏的参数不做具体限定，只要能够将取代反应的溶剂去除干净即可。

得到间苯氧基甲苯氯代产物后，本发明将所述间苯氧基甲苯氯代产物、氧化剂和第二催化剂混合，进行Komblum氧化反应，得到Komblum氧化反应料液。

在本发明中，所述氧化剂优选为二甲基亚砜；在本发明中，所述二甲基亚砜既作为氧化剂也作为有机溶剂，所以，本发明对所述二甲基亚砜的用量不做具体限定，以能够实现间苯氧基甲苯氯代产物和第二催化剂的充分混合即可。在本发明中，所述第二催化剂优选为碘化钠和碳酸钠；所述碘化钠的质量优选为间苯氧基甲苯氯代产物的质量40～60％；所述碳酸钠的质量优选为间苯氧基甲苯氯代产物质量的15～25％。

在本发明中，所述Komblum氧化反应的温度优选为100～150℃，进一步优选为120℃；所述Komblum氧化反应优选在氮气保护和搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的参数不做具体限定。在本发明中，所述Komblum氧化反应的时间优选通过监测Komblum氧化反应体系间苯氧基甲苯氯代产物的含量来控制；当Komblum氧化反应体系间苯氧基甲苯氯代产物的面积归一含量为10～20％时，终止反应；所述监测Komblum氧化反应体系间苯氧基甲苯氯代产物的含量的方法优选为气相检测，所述气相检测的参数优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。

所述Komblum氧化反应结束后，本发明优选还包括将所得Komblum氧化反应体系降至室温。

得到述Komblum氧化反应料液后，本发明将所述Komblum氧化反应料液、乌洛托品和水混合，进行成盐反应；将所得成盐体系和冰醋酸混合，进行水解，得到所述间苯氧基苯甲醛。

在本发明中，所述间苯氧基甲苯和乌洛托品的摩尔比优选为1：(0.2～0.4)，进一步优选为1：0.3。在本发明中，所述间苯氧基甲苯和水的用量比优选为1g：(4～6)mL。在本发明中，所述成盐反应优选在回流的条件下进行。

在本发明中，所述乙酸和水的体积比优选为1：1。

在本发明中，所述水解优选在回流的条件下进行。在本发明中，所述水解的时间优选通过监测水解体系中苯氧基甲苯氯代产物的含量来控制，当水解体系中苯氧基甲苯氯代产物面积归一含量＜0.1％时，停止水解；所述测定水解体系中苯氧基甲苯氯代产物的含量的方式优选气相检测，所述气相检测的参数优选与上述技术方案一致，在此不再赘述。

所述水解完成后，本发明优选还包括后处理，所述后处理优选包括以下步骤：

将所得水解反应体系和甲苯混合进行萃取，将所得有机相洗涤至中性；将洗涤后的有机相进行减压蒸馏，得到所述间苯氧基苯甲醛。

在本发明中，所述有机相洗涤用试剂优选为碳酸氢钠水溶液，本发明对所述碳酸氢钠水溶液的浓度和用量不做具体限定，只要能够将有机相洗涤至中性即可。本发明对所述减压蒸馏的参数不做具体限定，只要能够将溶剂去除即可。

下面结合实施例对本发明提供的间苯氧基苯甲醛的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

以下实施例所用的气相检测条件包括以下参数：

色谱仪：福立9790气相色谱仪，FID检测器；色谱柱：SE-54 3m×0.32mm×0.4μm；氢气：0.06MPa；氮气：0.10MPa；空气：0.1MPa；进样口：200℃；检测器：250℃；柱温：150℃。

实施例1

(1)间苯氧基甲苯的制备：100mL四口瓶安装搅拌、温度计、分水器，加入间甲苯酚22.3g(0.206mol)，23.2g氯苯(0.206mol)，氢氧化钾16.6g(0.296mol)调节pH值为13，氯化亚铜0.3g，180℃回流5h，气相检测间甲苯酚的面积归一含量＜0.3％时停止反应，降温至110℃以下，过滤，氯苯洗涤滤渣至无色，将滤液和洗液合并用质量浓度为10％稀硫酸(20mL)洗涤，分层，有机层减压蒸馏，收集间苯氧基甲苯32.3g，收率85％，气相检测含量GC＝99％。

(2)间苯氧基甲苯氯代产物的制备：250mL四口瓶加入上步产品间苯氧基甲苯32.3g(0.175mol)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN0.3g)，四氯化碳100mL，加热升温至回流，通氯气，逸出的尾气用碱吸收，气相检测待反应体系中间苯氧基甲苯的面积归一含量＜0.5％时，取代反应结束，将反应料液降温，减压蒸馏除去溶剂四氯化碳，得到粗品间苯氧基甲苯氯代产物的混合物44g，气相检测：其中一氯取代物44％、二氯取代物53％、三氯取代物2％。

(3)Komblum氧化反应料液的制备：向上述间苯氧基甲苯氯代产物加入二甲基亚砜100mL(1.282mol)，碘化钠22g(0.147mol)，碳酸钠8.4g(0.079mol)，氮气保护下搅拌加热至120℃反应3h，气相检测反应体系中间苯氧基甲苯氯代产物的面积归一含量为10～20％时，终止反应；减压蒸馏除去过量的DMSO，剩余反应体系直接下一步。

(4)间苯氧基苯甲醛的制备：反应瓶中加入上述Komblum氧化反应料液，氮气保护下加入水150mL，乌洛托品7.8g(0.056)，升温回流4h；补加150mL冰醋酸，继续回流4h；气相检测间苯氧基甲苯氯代产物＜0.1％停止反应，反应料液冷却后用甲苯100mL*2萃取两次，合并有机层，有机相用碳酸氢钠溶液洗至中性后，减压蒸馏收集170～190℃馏分30.7g，即为产品间苯氧基苯甲醛，以间甲苯酚计总收率75.1％，气相检测含量GC＝99.2％。

所得间苯氧基苯甲醛的质谱和核磁信息如下：

质谱MS(ESI)，m/z：199.3[M+H]⁺.

核磁¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ＝7.22(2H，ArH)，6.98(H，ArH)，6.92(2H，ArH)，7.20(H，ArH)，7.41(H，ArH)，7.53(H，ArH)，7.47(H，ArH)，9.87(H，CHO).

实施例2

(1)间苯氧基甲苯的制备：100mL四口瓶安装搅拌、温度计、分水器，加入间甲苯酚22.3g(0.206mol)，32.3g溴苯(0.206mol)，氢氧化钾16.6g(0.296mol)调节pH值为13，氯化亚铜0.3g，180℃回流反应5h，气相检测间甲苯酚的面积归一含量＜0.3％时停止反应降温至110℃以下，过滤，溴苯洗涤滤渣至无色，合并滤液和洗液后用质量浓度为10％的稀硫酸(20mL)洗涤，分层，有机层减压蒸馏，收集间苯氧基甲苯32.1g，收率84.7％；气相检测含量GC＝99.1％。

(2)间苯氧基甲苯氯代产物的制备：250mL四口瓶加入上步产品间苯氧基甲苯32.1g(0.174mol)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN 0.3g)，四氯化碳100mL，加热升温至回流，通氯气，逸出的尾气用碱吸收，待反应体系中间苯氧基甲苯的面积归一含量＜0.5％，取代反应结束，将反应料液降温，减压蒸馏除去溶剂四氯化碳，得到粗品间苯氧基甲苯氯代产物的混合物49.2g，气相检测：其中一氯取代物43％、二氯取代物54％、三氯取代物2％。

(3)Komblum氧化反应料液的制备：向上述间苯氧基甲苯氯代产物加入二甲基亚砜100mL(1.282mol)，碘化钠22g(0.147mol)，碳酸钠8.4g(0.079mol)，氮气保护下搅拌加热至120℃反应3h，气相检测反应体系中间苯氧基甲苯氯代产物的面积归一含量为10～20％时，终止反应；减压蒸馏除去过量的DMSO，剩余反应体系直接下一步。

(4)间苯氧基苯甲醛的制备：反应瓶中加入上述Komblum氧化反应料液，氮气保护下加入水150mL，乌洛托品7.5g再升温回流4h，补加150mL冰醋酸，继续回流4h，气相检测间苯氧基甲苯氯代产物＜0.1％停止反应，反应料液冷却后用甲苯100mL*2萃取两次，合并有机层，有机相用碳酸氢钠溶液洗至中性后，减压蒸馏收集170～190℃馏分30.3g，即为产品间苯氧基苯甲醛，以间甲苯酚计总收率74.1％，气相检测含量GC＝99.3％。

所得间苯氧基苯甲醛的质谱和核磁信息如下：

MS(ESI)，m/z：199.3[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ＝7.22(2H，ArH)，6.98(H，ArH)，6.92(2H，ArH),7.20(H，ArH)，7.41(H，ArH)，7.53(H，ArH)，7.47(H，ArH)，9.87(H，CHO).

实施例3

(1)间苯氧基甲苯的制备：100mL四口瓶安装搅拌、温度计、分水器，加入间甲苯酚22.3g(0.206mol)，19.8g氟苯(0.206mol)，氢氧化钠12.4g(0.296mol)调节pH值为13，氯化亚铜0.3g，180℃回流5h，液相检测间甲苯酚的面积归一含量＜0.3％时停止反应降温至110℃以下，过滤，氟苯洗涤滤渣至无色，滤液用质量浓度为10％的稀硫酸(20mL)洗涤，分层，有机层减压蒸馏，收集间苯氧基甲苯32.6g，收率85.9％；气相检测含量GC＝99％。

(2)间苯氧基甲苯氯代产物的制备：250mL四口瓶加入上步产品间苯氧基甲苯32.6g(0.177mol)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN 0.3g)，四氯化碳100mL，加热升温至回流，通氯气，逸出的尾气用碱吸收，待反应体系中间苯氧基甲苯的面积归一含量＜0.5％，取代反应结束，将反应料液降温，减压蒸馏除去溶剂四氯化碳，得到粗品间苯氧基甲苯氯代产物的混合物50g，气相检测：其中一氯取代物45％、二氯取代物52％、三氯取代物2％。

(3)Komblum氧化反应料液的制备：向上述间苯氧基甲苯氯代产物中加入二甲基亚砜100mL(1.282mol)，碘化钠22g(0.147mol)，碳酸钠8.4g(0.079mol)，氮气保护下搅拌加热至120℃反应3h，气相检测反应体系中间苯氧基甲苯氯代产物的面积归一含量为10～20％时，终止反应；减压蒸馏除去过量的DMSO，剩余反应体系直接下一步。

(4)间苯氧基苯甲醛的制备：反应瓶中加入上述Komblum氧化反应料液，氮气保护下加入水150mL，乌洛托品7.8g，再升温回流4h；补加150mL冰醋酸，继续回流4h，气相检测间苯氧基甲苯氯代产物＜0.1％停止反应，反应料液冷却后用甲苯100mL*2萃取两次，合并有机层，有机相用碳酸氢钠溶液洗至中性，减压蒸馏收集170～190℃馏分31.1g，即为产品间苯氧基苯甲醛，以间甲苯酚计总收率76.1％，气相检测含量GC＝99.2％。

实施例4

(1)间苯氧基甲苯的制备：100mL四口瓶安装搅拌、温度计、分水器，加入间甲苯酚22.3g(0.206mol)，23.2g氯苯(0.206mol)，氢氧化钾16.6g(0.296mol)调节pH值为13，氯化亚铜0.3g，170℃回流5h，液相检测间甲苯酚的面积归一含量＜0.3％时停止反应降温至110℃以下，过滤，氯苯洗涤滤渣至无色，将滤液和洗液合并用质量浓度为10％稀硫酸(20mL)洗涤，分层，有机层减压蒸馏，收集间苯氧基甲苯32.3g，收率85％，气相含量GC＝99％。

(2)间苯氧基甲苯氯代产物的制备：250mL四口瓶加入上步产品间苯氧基甲苯32.3g(0.175mol)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN 0.3g)，四氯化碳100mL，加热升温至回流，通氯气，逸出的尾气用碱吸收，待反应体系中间苯氧基甲苯的面积归一含量为小于0.5％，取代反应结束，将反应料液降温，减压蒸馏除去溶剂四氯化碳，得到粗品间苯氧基甲苯氯代产物的混合物44g，气相检测：其中一氯取代物44％、二氯取代物53％、三氯取代物2％。

(3)Komblum氧化反应料液的制备：向上述间苯氧基甲苯氯代产物中加入二甲基亚砜100mL(1.282mol)，碘化钠22g(0.147mol)，碳酸钠8.4g(0.079mol)，氮气保护下搅拌加热至120℃反应3小时，气相检测反应体系中间苯氧基甲苯氯代产物的面积归一含量为10～20％时，终止反应；减压蒸馏除去过量的DMSO，剩余反应体系直接下一步。

(4)间苯氧基苯甲醛的制备：反应瓶中加入上述Komblum氧化反应料液，氮气保护下加入水150mL，乌洛托品7.8g，再升温回流4h；补加150mL冰醋酸，继续回流4h，气相检测间苯氧基甲苯氯代产物＜0.1％停止反应，反应料液冷却后用甲苯100mL*2萃取两次，合并有机层有机相用碳酸氢钠溶液洗至中性，减压蒸馏收集170～190℃馏分30.2g，即为产品间苯氧基苯甲醛，以间甲苯酚计总收率73.8％，气相含量GC＝99.1％。

实施例5

(1)间苯氧基甲苯的制备：100mL四口瓶安装搅拌、温度计、分水器，加入间甲苯酚22.3g(0.206mol)，23.2g氯苯(0.206mol)，氢氧化钾16.6g(0.296mol)调节pH值为13，氯化亚铜0.3g，190℃回流5小时，液相检测间甲苯酚的面积归一含量＜0.3％时停止反应降温至110℃以下，过滤，氯苯洗涤滤渣至无色，将滤液和洗液合并用质量浓度为10％稀硫酸(20mL)洗涤，分层，有机层减压蒸馏，收集间苯氧基甲苯32.3g，收率85％，气相检测含量GC＝99％。

(2)间苯氧基甲苯氯代产物的制备：250mL四口瓶加入上步产品间苯氧基甲苯32.3g(0.175mol)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN 0.3g)，四氯化碳100mL，加热升温至回流，通氯气，逸出的尾气用碱吸收，待反应体系中间苯氧基甲苯的面积归一含量为小于0.5％，取代反应结束，将反应料液降温，减压蒸馏除去溶剂四氯化碳，得到粗品间苯氧基甲苯氯代产物的混合物44g，气相检测：其中一氯取代物44％、二氯取代物53％、三氯取代物2％。

(3)Komblum氧化反应料液的制备：向上述间苯氧基甲苯氯代产物中加入二甲基亚砜100mL(1.282mol)，碘化钠22g(0.147mol)，碳酸钠8.4g(0.079mol)，氮气保护下搅拌加热至120℃反应3小时，气相检测反应体系中间苯氧基甲苯氯代产物的面积归一含量为10～20％时，终止反应；减压蒸馏除去过量的DMSO，剩余反应体系直接下一步。

(4)间苯氧基苯甲醛的制备：反应瓶中加入上述Komblum氧化反应料液，氮气保护下加入水150mL，乌洛托品7.8g，再升温回流4h；补加150mL冰醋酸，继续回流4h，气相检测间苯氧基甲苯氯代产物＜0.1％停止反应，反应料液冷却后用甲苯100mL*2萃取两次，合并有机层，有机相用碳酸氢钠溶液洗至中性后，减压蒸馏收集170～190℃馏分31.7g，即为产品间苯氧基苯甲醛，以间甲苯酚计总收率77.5％，气相含量GC＝98.8％。

比较例1

(1)500mL四口瓶中加入18.7g三氯化铝，200mL 1.2-二氯乙烷，充分搅拌，升温至45℃，搅拌下1h内滴加完苯甲醛10.6g，升温至60℃，缓慢滴加预先用浓硫酸干燥过的溴素16.8g，5h滴完，滴加完毕继续保温反应1h，反应产生的溴化氢用碱液吸收，将反应混合物缓慢倾入2mol/L盐酸(300mL)中，搅拌后静置分层，有机层以质量浓度为10％的碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤后减压浓缩蒸除溶剂得黄色液体即为间溴苯甲醛，无需纯化直接下一步。

(2)500mL四口瓶加入280mL DMF，苯酚13.2g，甲醇钠7.6g，70℃搅拌反应1h，加入氯化亚铜2.0g，升温至100℃，滴加上步所得间溴苯甲醛，1h滴加完毕，加毕蒸除低沸点馏分，反应温度升到145～150℃后保温反应5小时，反应毕减压蒸馏除去DMF，剩余物用氯仿(70mL*3)萃取，有机相用10％碳酸氢钠溶液(100mL*2)洗涤，减压蒸馏除去溶剂，继续减压蒸馏收集170～190℃馏分10.3g即为产品间苯氧基苯甲醛，两步总收率52％，气相含量GC＝97.8％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。