阅读说明：本技术 酰化的降钙素模拟物 (Acylated calcitonin mimetics ) 是由 金·V·安德烈亚森 金·亨里克森 尼娜·松内 莫滕·阿塞尔·卡斯达尔 于 2019-08-22 设计创作，主要内容包括：本文公开了在降钙素模拟物的位于第(11)位和第(19)位的赖氨酸残基处酰化的降钙素模拟物和其作为药物在治疗各种疾病和病症、调节血糖水平、调节对葡萄糖耐量测试的响应、调节食物摄入、治疗骨质疏松症和治疗骨关节炎中的用途,所述各种疾病和病症包括糖尿病、体重过重、过度进食与代谢综合征、NASH、酒精性和非酒精性脂肪肝病。(Disclosed herein are calcitonin mimetics acylated at lysine residues at positions (11) and (19) of the calcitonin mimetic and their use as medicaments in the treatment of various diseases and conditions, including diabetes, overweight, overfeeding and metabolic syndrome, NASH, alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease, modulation of blood glucose levels, modulation of response to glucose tolerance tests, modulation of food intake, treatment of osteoporosis and treatment of osteoarthritis.)

酰化的降钙素模拟物

本发明涉及酰化的降钙素模拟物，并扩展到其作为药物在治疗各种疾病和病症、调节血糖水平、调节对葡萄糖耐量测试的响应、调节食物摄入、治疗骨质疏松症和治疗骨关节炎中的用途，所述各种疾病和病症包括但不限于糖尿病(I型和II型)、体重过重、过度进食与代谢综合征、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性和非酒精性脂肪肝病。

在全球范围内，大约有2.5亿糖尿病患者，并且预计这一数字将在未来二十年翻一番。该人群中超过90％患有2型糖尿病(T2DM)。据估计，目前仅50至60％的人被诊断出受T2DM影响或处于出现明显T2DM之前的阶段。

T2DM是一种异质性疾病，其特征是碳水化合物和脂肪代谢异常。T2DM的病因是多方面的，并且包括影响组织如肌肉、肝脏、胰腺和脂肪组织中的β-细胞功能和胰岛素敏感性的遗传和环境因素两者。结果，观察到胰岛素分泌受损，并且胰岛素分泌受损与β-细胞功能和慢性胰岛素抵抗的进行性下降同步。内分泌胰腺不能补偿外周胰岛素抵抗，导致高血糖症和临床糖尿病的发作。现在，组织对于胰岛素介导的葡萄糖摄取的抵抗被认为是T2DM的主要病理生理决定因素。

最佳的T2DM干预的成功标准是血糖水平的降低，这可以是血糖水平的长期降低，以及在食物摄取后耐受高葡萄糖水平的能力增强两者，这可以通过峰值葡萄糖水平降低和清除更快来描述。这两种情况对β-细胞胰岛素输出和功能的压力都较小。

I型糖尿病的特征是响应于食物摄取而产生胰岛素的能力损失，因此不能将血糖调节至正常的生理水平。

骨骼的物理结构可能会受到多种因素的影响，包括疾病和受伤。最常见的骨病之一是骨质疏松症，其特征是骨量低和骨组织结构恶化，从而导致骨脆性，特别是臀部、脊柱和腕部骨折的易感性增加。在使得骨吸收率超过骨形成率的不平衡状态下，骨质疏松症会发展。已经显示，施用有效量的抗吸收剂如降钙素阻止骨吸收。

包括关节疾病(例如骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)或青少年类风湿性关节炎(JRA))以及包括由自身免疫应答引起的炎症(例如狼疮、强直性脊柱炎(AS)或多发性硬化症(MS))在内的炎症或退行性疾病可由于疼痛和关节破坏而导致活动能力的实质性损失。覆盖并缓冲关节内骨骼的软骨可以随着时间的流逝而退化，因此不希望地使两块骨骼直接接触，这可以在关节运动期间限制一块骨骼相对于另一块骨骼的运动和/或导致一块骨骼对另一块骨骼造成损害。软骨下方的软骨下骨骼也可能退化。施用有效量的抗吸收剂如降钙素可以阻止骨吸收。

降钙素在多种物种中高度保守。全长天然降钙素的长度为32个氨基酸。天然降钙素实例的序列如下所示：

在WO2013/067357和WO 2015/071229中公开了天然降钙素的合成变体，该天然降钙素的合成变体具有旨在提供改善的性质的修饰的氨基酸序列。

然而，诸如降钙素和降钙素模拟物的肽通常具有差的吸收、分布、代谢和排泄性质以及快速清除和短半衰期。因此，肽药物通常需要每天肠胃外施用。目前，每日通过皮下注射(s.c.)施用治疗不是最佳的施用方法，因为这给个体患者带来不便，并且可能导致不遵守治疗计划以避免与每日注射相关的不适。因此，每周使用皮下注射给药一次将提高有关患者的生活质量，并进一步帮助遵守治疗计划。

本领域已知有许多方法试图改善肽药物的体内半衰期。这样的方法包括改善蛋白水解稳定性(例如，通过保护N-末端和C-末端、用D-氨基酸或非天然氨基酸替换氨基酸、环化肽等)和降低肾脏清除率(例如，通过使肽与大分子如大聚合物、白蛋白、免疫球蛋白等缀合)。然而，本领域中还已知对药物肽进行这样的修饰在例如药物效力降低和不良副反应不可预测如药物敏化方面可能是有害的。因此，不可能预测这样的修饰是否必然会改善肽药物的治疗谱。

因此，开发仅需要每周一次施用的肽药物是具有挑战性的前景。

改善肽药物的药代动力学和药效学性质的一种方法是使肽酰化。Trier等人(博士论文,2016,"治疗性肽的酰化(Acylation of Therapeutic Peptides)",DTU；可下载自：http://orbit.dtu.dk/files/127682557/PhD_thesis_Sofie_Trier.pdf)研究了酰化两种治疗性肽(即胰高血糖素样肽2(GLP2)和鲑鱼降钙素(sCT))的效果，其中酰基具有不同长度(C₈-C₁₆)。尽管基于先前对类似肽的观察发现酰化GLP2的效果在很大程度上是可预测的，但是发现在酰化sCT时所观察到的效果是不可预测的。例如，Trier等人发现酰化sCT(在肽骨架上的不同位置)始终引起受体效力的实质性损失(损失60至80％)，而GLP-2在酰化后保留了受体效力。因此，尽管Trier等人确实发现了与酰化sCT相关的一些有用性质(尤其是在短链(C8)酰化方面)，但也清楚的是，酰化sCT有许多不可预测的和显著的不利影响，最明显的是受体效力的显著下降。另外的值得注意的一点是Trier等人的研究专注于酰化鲑鱼降钙素的第18位(Lys18)。这是因为先前旨在改善鲑鱼降钙素功效的研究将第18位鉴定为修饰的优势位点(在该情况下是通过PEG化而非酰化作用进行修饰的)。在那些研究中，发现了PEG化sCT的Lys18位导致比在Cys1或Lys11位置处修饰的类似肽更好的功效(Youn等人,J.Control.Release,2006,334-342)。