一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法
阅读说明：本技术 一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法 (Method for synthesizing chiral beta-hydroxy ketone by palladium-catalyzed asymmetric reduction ) 是由 吴波 周永贵 孙蕾 于 2019-09-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法：采用质子作为氢源,在手性钯催化剂和硼试剂的作用下可以得到含各种取代基的手性β-羟基酮,对映体过量可达到99％。本发明操作简便实用,产率高,非对映选择性好,对映选择性高,且环境友好绿色,反应条件温和,具有潜在的实际应用价值。(The invention provides a method for synthesizing chiral beta-hydroxy ketone by palladium-catalyzed asymmetric reduction, which comprises the following steps: proton is used as hydrogen source, chiral beta-hydroxy ketone containing various substituent groups can be obtained under the action of chiral palladium catalyst and boron reagent, and the enantiomeric excess can reach 99%. The method has the advantages of simple and practical operation, high yield, good diastereoselectivity, high enantioselectivity, environmental friendliness, mild reaction conditions and potential practical application value.)
技术领域
本发明涉及一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，属于不对称催化合成领域。
技术背景
手性β-羟基酮是一类重要的合成砌块，广泛应用于天然产物和药物活性分子的合成中。例如β-羟基酮化合物2-甲基-2-烯丙基-3-羟基环戊酮是合成天然产物Coriolin和Anguidine的关键起始原料。β-羟基酮化合物主要通过经典的羟醛缩合反应获得，但是此路线存在收率低，催化剂用量大，对映选择性难以控制等缺点。因此发展一种简便、有效、高收率、高对映选择性的方法合成手性β-羟基酮是一个极具吸引力的研究方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，因此，本申请以质子作为氢源，通过钯催化1,3-二酮的不对称还原来成功构建手性β-羟基酮，为手性β-羟基酮的合成提供一种有效的合成方法。
本发明操作简便实用，原料易得，产率高，非对映选择性好，对映选择性高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明以质子作为氢源，以钯的手性双磷配合物为催化剂，以1,3-二酮化合物为底物，通过钯催化的不对称还原反应合成手性β-羟基酮。
本发明的技术方案如下：
提供一种合成手性β-羟基酮的方法，所述方法以质子作为氢源，以钯的手性双磷配合物为催化剂，以1,3-二酮化合物为底物，通过钯催化的不对称还原反应合成手性β-羟基酮，所述方法的反应式如下：
式中：
所述Ar为苯基、萘基或含取代基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；
R1为苯基、萘基、或含取代苯基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；
R2为C1-C10的烷基。
基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、三氟乙醇、六氟异丙醇、三氟甲苯和乙酸乙酯中的一种或两种混合。
基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的氢源为水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中至少一种。
基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的硼试剂为四羟基二硼、联硼酸频那醇酯和双联邻苯二酚硼酸酯中至少一种。
基于以上技术方案，优选的，所述钯催化剂的制备方法为：将钯的金属前体和手性双磷配体溶于丙酮中，在20-50℃下搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮，得到所述钯催化剂；所述钯的金属前体与手性双磷配体的摩尔比为1:1～1:1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002～0.01mol/L。
基于以上技术方案，优选的，所述钯的金属前体为三氟醋酸钯、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、二氯化钯或三二亚苄基丙酮二钯。
基于以上技术方案，优选的，所述手性双磷配体为(R,Sp)-JosiPhos，(S,S)-f-Binaphane，(S)-SynPhos，(R,R)-Me-DuPhos，(S)-MeO-Biphep，(R)-BINAP或(S)-DifluorPhos。
基于以上技术方案，优选的，所述方法的反应温度为30-100℃，反应时间为24-72h。
基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：
向Schlenck瓶中加入金属前体三氟醋酸钯和手性双磷配体，在丙酮中20-50℃，优选室温搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮，制备得到钯的手性双磷配合物作为钯催化剂。三氟醋酸钯与手性双磷配体的摩尔比为1:1-1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。
(1)向封管中加入1,3-二酮化合物作为底物、钯催化剂、氢源和硼试剂，氮气置换后加入溶剂，于30-100℃搅拌反应24-72h；
(2)加入甲醇搅拌，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂，柱层析得到手性β-羟基酮；
所述1,3-二酮化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01～1:0.2；所述1,3-二酮与硼试剂的摩尔比为1:1～1:5；所述1,3-二酮化合物与氢源的摩尔比为1:1～1:20。
基于以上技术方案，优选的，所述的反应为钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮，R1为苯基，R2为甲基，Ar为苯基，所述的催化剂为三氟醋酸钯的手性双磷(S)-SynPhos配合物，硼试剂为四羟基二硼，氢源和有机溶剂都为六氟异丙醇，温度为80℃，反应时间48h，对映体过量99％，非对映异构体比例20:1。
有益效果
1.原料简单易得，操作简单。
2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。
3.反应的对映选择性好，能高对映选择性地得到单一的对映异构体。
4.反应的非对映选择性好，能高非对映选择性地得到反式非对映异构体。
5.反应条件温和，环境友好绿色。
具体实施方式
1、下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
1,3-二酮化合物的合成参考文献(Yu,C.-B.；Wang,H.-D.；Song,B.；Shen,H.-Q.；Fan,H.-J.；Zhou,Y.-G.Sci.China Chem.2019,62,doi/10.1007/s11426-019-9601-7)，其余原料均商业可得。
实施例1-14
条件的优化
改变钯催化剂、氢源、硼试剂、溶剂的种类和反应温度。
向Schlenck瓶中加入金属前体三氟醋酸钯(0.02毫摩尔)和手性双磷配体(0.026毫摩尔)，在3.0毫升丙酮中室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮，制备得到钯的手性双磷配合物。
向封管中加入1,3-二酮(0.2毫摩尔)、钯的手性双磷配合物、氢源(0.4毫摩尔)和硼试剂(0.6毫摩尔)，氮气置换后加入3.0毫升溶剂，于80℃搅拌反应48h。加入甲醇搅拌，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂，柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1)得到相应的手性β-羟基酮；所述1,3-二酮、催化剂、氢源与硼试剂的摩尔比为1:0.1:2:3。改变钯催化剂、氢源、硼试剂、溶剂的种类和反应温度，产物的产率为分离的两个非对映异构体的总产率，dr值为反式非对映异构体与顺式非对映异构体的比例，用核磁测定，ee值为反式非对映异构体的对映体过量百分率，用手性液相色谱测定，具体结果如表1。
表1.合成手性β-羟基酮条件的优化
实施例15-32
钯催化不对称还原合成一系列手性手性β-羟基酮化合物。
向Schlenck瓶中加入金属前体三氟醋酸钯(0.02毫摩尔)和手性双磷配体(0.026毫摩尔)，在丙酮中室温搅拌1小时，然后真空浓缩除去丙酮，制备得到钯的手性双磷配合物。
向封管中加入1,3-二酮(0.2毫摩尔)、钯的手性双磷配合物、氢源六氟异丙醇(0.4毫摩尔)和四羟基二硼(0.6毫摩尔)，氮气置换后加入3.0毫升溶剂六氟异丙醇，于80℃搅拌反应48h。加入甲醇搅拌，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂，柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1)得到相应的手性β-羟基酮；所述1,3-二酮、催化剂、氢源与硼试剂的摩尔比为1:0.1:2:3。产物的产率为分离的两个非对映异构体的总产率，dr值为反式非对映异构体与顺式非对映异构体的比例，用核磁测定，ee值为反式非对映异构体的对映体过量百分率，用手性液相色谱测定，改变反应中底物的种类得到18个不同的实施例，改变的种类具体见表2。
表2.钯催化不对称还原合成一系列手性β-羟基酮化合物
(2R,3S)-(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2a):44.5mg,93％yield,NMR(100MHz,CDCl3)δ206.8,152.9,143.0,135.7,134.9,129.8,128.8,127.1,126.8,125.9,124.2,79.8,59.0,18.8.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 7.0min and 8.7min(major).
cis-3-Hydroxy-2-methyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2a’):paleyellow oil,known
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-o-tolyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2b):49.7mg,98％yield,colorless oil,known compound,[2]Rf＝0.50(hexanes/ethylacetate 5/1),>20:1 dr,98％ee,[α]20 D＝-129.38(c 0.98,128.2,127.6,126.2,125.7,124.2,78.2,59.5,21.8,18.9.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 6.0min and 9.3min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-m-tolyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2c):50.0mg,99％yield,colorless oil,known compound,[2]Rf＝0.45(hexanes/ethylacetate 5/1),17:1 dr,98％ee,[α]20 D＝-116.10(c 0.54,135.0,129.7,128.7,127.9,127.6,125.9,124.2,123.9,79.9,58.9,21.7,18.8.HPLC:ChiracelAS-H column,230 nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time6.2min and 8.1min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-p-tolyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2d):49.0mg,97％yield,colorless oil,known compound,[2]Rf＝0.45(hexanes/ethylacetate 5/1),13:1 dr,96％ee,[α]20 D＝-102.74(c 0.80,126.7,125.9,124.2,79.9,58.7,21.1,18.8.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 6.9min and 8.6min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2e):50.7mg,95％yield,white solid,known compound,[2]Rf＝0.40(hexanes/ethylacetate 3/1),>20:1dr,98％ee,[α]20 D＝ 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.5,156.6,152.0,134.8,134.7,131.2,129.0,128.7,128.4,125.4,123.8,121.1,111.6,78.0,57.2,55.3,17.1.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 6.4min and 12.8min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2f):52.1mg,97％yield,pale yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.40(hexanes/ethylacetate 3/1),20:1 dr,98％ee,[α]20 D MHz,CDCl3)δ206.5,159.8,152.9,144.6,135.7,134.9,129.8,129.7,125.9,124.2,119.2,113.3,112.0,79.7,58.9,55.3,18.8.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 8.7min and 11.1min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2g):51.4mg,96％yield,pale yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.50(hexanes/ethylacetate 5/1),12:1 dr,96％ee,[α]20 D 152.8,135.7,135.0,134.9,129.7,127.9,125.8,124.2,114.2,79.8,58.4,55.4,19.1.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 10.0min and 12.6min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2h):50.6mg,99％yield,colorless oil,known compound,[2]Rf＝0.40(hexanes/ethylacetate 3/1),29:1 dr,96％ee,[α]20 D＝-126.71135.5,134.1(d,JC-F＝1.5Hz),129.8(d,JC-F＝13.1Hz),129.6,129.3(d,JC-F＝8.6Hz),129.1(d,JC-F＝4.6Hz),125.6,124.4(d,JC-F＝3.2Hz),124.3,115.9(d,JC-F＝22.1Hz),78.4(d,JC-F＝3.2Hz),56.9(d,JC-F＝1.7Hz),17.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.06.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time6.8min and 10.5min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2i):50.1mg,98％yield,yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.50(hexanes/ethylacetate 5/1),13:1 dr,96％ee,[α]20 D＝-111.21138.7(d,JC-F＝3.3Hz),135.9,134.7,129.9,128.5(d,JC-F＝7.9Hz),125.8,124.3,115.6(d,JC-F＝21.2Hz),79.7,58.4,19.3；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-115.79.HPLC:Chiracel AS-Hcolumn,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time7.0min and 8.1min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-(4-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2j):49.8mg,91％yield,(br s,1H),1.48(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.2,152.8,141.4,135.9,134.6,133.0,129.9,128.9,128.3,125.8,124.3,79.5,58.5,19.2.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 7.1min and 7.9min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-(naphthalen-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2k):51.6mg,89％yield,colorless oil,new compound,Rf＝0.45(hexanes/ethylacetate 3/1),>20:1 dr,99％ee,[α]20 D＝-108.06(c129.7,128.9,126.7,126.3,126.0,125.5,125.3,124.5,124.3,78.2,59.9,19.5.HPLC:ChiracelAS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time7.6min and 15.1min(major).HRMS Calculated for C20H17O2[M+H]+289.1223,found:289.1228.
(-)-3-Hydroxy-2-methyl-2-(naphthalen-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2l):56.3mg,98％yield,pale yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.45(hexanes/ethylacetate 3/1),50:1 dr,99％ee,[α]20 D＝-71.08(c 0.46,CHCl3),[lit.[2]:[α]20 D＝-76.35(c 1.40,CHCl3)for 94％ee].1H NMR(400MHz,CDCl3)125.2,124.3,79.6,59.2,18.9.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 8.9min and 11.4min(major).
3-Hydroxy-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2m):34.5mg,77％yield,pale yellow oil,the known compound,[2]Rf＝0.30(hexanes/ethyl acetate 3/1),20:1dr,98％ee.The two diastereo-isomers could not be separated by silica gelcolumn chromatography.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.65(m,3H,trans and cis),7.60-7.44(m,1H,trans and cis),7.42-7.27(m,3H,trans and cis),7.23-7.06(m,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 9.1min(trans),15.8(cis),19.7min(trans,maj)and 24.9(cis).
(-)-3-Hydroxy-2-o-tolyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2n):41.2mg,86％yield,pale yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.35(hexanes/ethyl acetate 3/1),28:1 dr,92％ee,[α]20 D＝-43.03(c 0.79,129.7,128.8,127.6,126.5,125.6,123.7,77.1,62.8,20.3.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 7.3min and 18.0min(major).
(-)-3-Hydroxy-2-m-tolyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2o):37.8mg,79％yield,known compound,[2]pale yellow oil,Rf＝0.35(hexanes/ethyl acetate 3/1),20:1 dr,99％ee,[α]20 D＝-23.97(c 0.73,CHCl3),135.9,135.6,129.8,129.5,129.0,128.4,125.7,125.6,123.8,77.4,65.2,21.5.HPLC:ChiracelAS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time8.4min and 19.1min(major).
3-Hydroxy-2-p-tolyl-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2p):35.3mg,74％yield,pale yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.35(hexanes/ethyl acetate 3/1),29:1 dr,95％ee.The two diastereo-isomers could notHz,1H,trans),3.14(br s,1H),2.39(s,3H,cis),2.28(s,3H,trans)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.5,153.3,137.3,135.8,135.6,134.2,129.7,129.7,128.5,125.6,123.8,77.2,64.8,21.2.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 8.9min(trans),14.7min(cis),17.4min(trans,maj)and 21.2min(cis).
(-)-3-Hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2q):36.1mg,71％yield,colorless oil,known compound,[2]Rf＝0.30(hexanes/ethylacetate 3/1),22:1 dr,93％ee,[α]20 D＝-99.582.45(brs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.2,157.3,152.9,136.2,135.2,131.4,129.3,129.1,126.3,125.5,123.5,121.2,111.3,76.3,62.4,55.6.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 9.4min and 30.5min(major).
3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one(2r):38.5 mg,76％yield,pale yellow oil,known compound,[2]Rf＝0.35(hexanes/ethyl acetate 3/1),96％ee,17:1 dr.The twoJ＝4.2Hz,1H,trans),4.08(d,J＝6.7Hz,1H,cis),3.78(s,3H,trans),3.77(s,3H,cis),3.68(d,J＝4.2Hz,1H,trans),2.36(br s,1H,trans)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.4,159.1,153.2,135.9,135.6,131.5,129.7,129.3,125.6,123.8,114.6,77.3,64.5,55.4.HPLC:Chiracel AS-H column,230nm,30℃,n-Hexane/i-PrOH＝80/20,flow＝0.9mL/min,retention time 16.9min(trans),23.6min(cis),26.0min(trans,major)and 32.6 min(cis).
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