改进的拉科酰胺中间体的制备方法
阅读说明：本技术 改进的拉科酰胺中间体的制备方法 (Improved lacosamide intermediate preparation method ) 是由 白思宸 李恩民 赵国磊 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：改进的拉科酰胺中间体的制备方法,本发明属于药物化学领域,主要涉及一种2-(1-丁酸-4-基)-氨基-取代丁酰胺的制备方法,该方法操作简单、易于工业化生产。(The invention discloses a preparation method of an improved lacosamide intermediate, belongs to the field of pharmaceutical chemistry, and mainly relates to a preparation method of 2- (1-butyric acid-4-yl) -amino-substituted butyramide.)
技术领域
本发明属于药物化学领域，主要涉及式Ⅰ所示的2-（1-丁酸-4-基）-氨基-取代丁酰胺的制备方法。
背景技术
(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺（拉克酰胺）是可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药。US6，048，899中公开了两种制备该化合物的方法。
US6，048，899的方法2包括形成苄酰胺然后O-甲基化。但是，这种方法会产生各种杂质，他们虽然可以通过色谱法去除，但在工业上是难以实现的。并且单步产率仅为80-85%
US6，048，899的方法1包括将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、N-去保护和N-乙酰化。虽然该制备方法对高标准而言是一个比较有前景的起点，然而这种方法却又比较大的缺点，使用氧化银和甲基碘将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化成本高昂，最重要的是会导致部分产物发生外消旋（约为15%），从而使得产率降低。此外，对于(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间产生的S-对映体，缺乏有效去除的方法。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示化合物的制备方法，Boc-（1-（苄胺）-3-甲氧基-1-氧丙烷-2-基）氨基甲酸酯的制备方法，其中Rx为保护基团。
。
本发明制备方法，包括以下步骤：
（1）在有机溶剂中，Boc-O-甲基-D-丝氨酸（式Ⅱ）和苄胺（式Ⅲ）反应得到式（Ⅰ）化合物。
（2）反应完毕后用盐酸，碳酸氢钠精制产物，之后用石油醚析晶。
其中，步骤一为羧酸和氨基的缩合反应，优选以下条件：
有机溶剂建议为二氯甲烷；
溶剂用量建议为8-15 ml/g；优选10-11 ml/g；
采用氯甲酸乙酯作为羧基活化剂；
反应过程中的缚酸剂可选用三乙胺、4-甲基吗啉、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱，优选2-6叔丁基吡啶；
在滴加氯甲酸乙酯和2，6-二叔丁基吡啶的时候，建议为冰水浴条件；
反应温度建议为0-10℃；
滴加苄胺后，反应时间为1-3个小时，优选2小时；
本发明具有操作简单的特点
本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小
本发明反应条件温和，温度易达到。
本发明可用于工业化生产
本发明可极大地消除拉科酰胺制备过程中产生的S-对映体
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
称取50.0 g N-（叔丁氧羰基）-O-甲基丝氨酸和500 ml二氯甲烷加入到三口瓶中，冰水浴降温，搅拌。依次滴加氯甲酸乙酯27.2 g，2，6-二叔丁基吡啶25 ml。用50 ml二氯甲烷稀释25.0 g的苄胺后，在冰水浴条件下缓慢滴加到体系中。在0-10℃条件下反应1小时40分钟。停止反应，加入500 ml水分液，收集有机相。向有机相中加入125 ml，3N盐酸，分液，收集有机相。向有机相中加入200 ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，收集有机相。加入500 ml水洗涤有机相，分液。收集有机相后旋除溶剂，加入350 ml石油醚，冰水浴降温析晶。过滤，得固体55.1 g。光学纯度为99.98%
实施例2：
称取100.0 g N-（叔丁氧羰基）-O-甲基丝氨酸和1000 ml二氯甲烷加入到三口瓶中，冰水浴降温，搅拌。依次滴加氯甲酸乙酯54.4 g，2，6-二叔丁基吡啶50 ml。用100 ml二氯甲烷稀释50.0 g的苄胺后，在冰水浴条件下缓慢滴加到体系中。在0-10℃条件下反应2小时10分钟。停止反应，加入1000 ml水分液，收集有机相。向有机相中加入250 ml，3N盐酸，分液，收集有机相。向有机相中加入400 ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，收集有机相。加入1000 ml水洗涤有机相，分液。收集有机相后旋除溶剂，加入700 ml石油醚，冰水浴降温析晶。过滤，得固体112.5 g。光学纯度为99.97%。
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